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• 文献报道的L-异核苷全合成有两条路线, 分别采用D-木糖^[7]和L-核糖^[8]为起始原料, D-木糖路线首先进行构型翻转得到L-构型糖中间体, 然后经过环氧开环的方法构建C—N核苷键, 条件苛刻, 总产率低.上述路线的难点是引入碱基的产率非常低, 导致不是理想的克级合成的选择.近年来, 随着L-核苷药物的广泛研究, L-核糖的价格直线下降, 是理想的L-异核苷全合成起始原料.

  核苷是遗传物质DNA和RNA的基本结构单元, 具有丰富的化学结构修饰位点.过去的半个世纪, 在寻找新的抗癌、抗病毒药物的过程中, 药物化学家对核苷类化合物进行了系统的构效关系研究, 开发出了一系列重要的核苷类药物^[1]. 20世纪70年代末, Montgomery等^[2]首次提出了异核苷(Isomeric nucleoside或者Isonucleoside)的概念, 其结构特征主要表现为核苷碱基从核糖1'位移动到2'或者3'位, 其它结构维持不变.由于碱基的移位, 异核苷在核苷水解酶的作用下非常稳定, 可以克服核苷药物可能在核苷水解酶作用下水解为核糖和碱基的潜在副反应^[3], 从而可以增加核苷药物的体内代谢稳定性.异核苷作为一类新的抗肿瘤和抗病毒药物先导化合物得到了广泛的研究, 并且取得了可喜的进展^[4].近年来, 杨振军小组的研究表明, D-或者L-胸腺嘧啶异核苷嵌杂的寡聚核苷酸在适配体(Aptamer)^[5]、干扰核糖核酸(siRNA)^[6]等领域表现出优良的生物学效应, 为异核苷的生物学应用研究开辟了新的领域.为进一步研究相关异核苷在上述领域的生物学作用, 本文将报道L-胞嘧啶异核苷1的合成工艺研究, 采用该工艺可以方便地合成克级目标化合物, 合成路线见Scheme 1.

  

  图图式1 L-胞嘧啶异核苷的合成路线

  图式1. Synthetic route for iso-L-cytidine

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  1    结果与讨论

  反应中间体文献报道数据表征不够详细, 本文所有合成中间体都经严格的光谱数据确证, 目标产物同时经元素分析确证, 可以作为相关化合物合成的标准参考数据.

  在合成L-尿嘧啶异核苷8时, 我们首次发现碳酸铯能够有效促进C—N核苷健的形成, 这可能与铯原子效应有关^[11], 同时微波加热能够显著提高反应的速率和产率.使用文献报道的以碳酸钾为碱, 利用冠醚(18-冠-6)作为相转移催化剂进行糖苷键的合成^[12], 产率低, 而且产物复杂, 导致纯化困难.在开始路线设计的时候, 我们也曾尝试用胞嘧啶直接和环硫酸酯7进行偶联, 几乎全部得到O-2偶联产物, 水解去除保护基团时会直接分解得到1-脱氧-L-阿拉伯糖(Unpublished result, Scheme 2), 因此不能直接通过采用胞嘧啶碱基与环硫酸酯偶联的方法合成目标产物.

  

  图图式2 胞嘧啶直接与环硫酸酯7进行偶联反应

  图式2. Coupling reaction of cytosine with cyclic sulfate 7

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  接着用三苯甲基醚高产率的选择性保护5位羟基得到化合物5, 其结构得到单晶衍射(X-Ray)确证(图 1)^[10], 从而进一步证明了1-脱氧-L-核糖4的结构及脱甲苷反应的选择性.化合物5与新蒸的二氯亚砜在吡啶中反应得到环亚硫酸酯6.由于硫原子的手性, 化合物6为一对差向异构体, 比例约为3:1, 这对差向异构体可以通过柱层析容易地分离, 通过核磁共振氢谱可以确定极性较小产物为硫原子R构型, 极性较大的为硫原子S构型.在实际合成中可以不分离直接用三氯化铑催化氧化得到硫原子去手性的环硫酸酯7, 该化合物在室温下不稳定, 不能长时间保存.然后, 以新蒸的二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂, 由于5位三苯甲基的立体位阻, 尿嘧啶在以碳酸铯为碱的作用下, 可以顺利与环硫酸酯7的3位碳原子发生区域选择性的偶联, 然后不经分离直接一步酸水解去除5'-O-三苯甲基醚保护基团和2'-O-硫酸酯高产率得到L-尿嘧啶异核苷8, 同时首次分离得到了副产物N-1, N-3双核糖尿嘧啶异核苷9, 其结构用二维核磁共振进行了确证.

  

  图1 化合物5的X射线晶体结构

  1. X-ray crystal structure of 5

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  采用L-核糖为起始原料, 首先在1%的氯化氢甲醇溶液中反应, 高产率地得到L-呋喃核糖甲苷3(α:β=3:7), 减压除去溶剂后产物不需要进一步分离纯化, 室温下以乙腈为溶剂, 直接用N, O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺(BSA)作为硅烷化试剂保护所有羟基, 然后原位用三乙基硅氢还原在路易斯酸三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)作用下产生1位核糖碳正离子^[9], 反应结束后加水水解即可得到1-脱氧-L-核糖4, 三步总产率80%.文献中多采用六甲基二硅烷氨(HMDS)为硅烷化试剂, 在催化量三甲基氯硅烷(TMSCl)或者氯化铵的存在下回流进行L-核糖甲苷的硅烷化, 反应结束后需要减压除去过量的六甲基二硅胺(HMDS).由于HMDS的沸点较高, 在大量进行L-核糖甲苷的硅烷化时反应极为复杂.采用本文所示方法, 所有反应中间体不需要分离, 一锅法反应即可高产率在100克级规模上合成得到高纯度1-脱氧-L-核糖4.

  接着用苯甲酰基保护L-尿嘧啶异核苷8的3'和5'羟基得到化合物10, 化合物10在DMAP催化下与2, 4, 6-三异丙基苯磺酰氯(TPSCl)反应得到6-O-TPS酯, 该中间体不经分离直接在氨水作用下氨解高产率得到L-胞嘧啶异核苷(11).异核苷11在三甲基氯硅烷(TMSCl)原位保护羟基和氨基, 加入苯甲酰氯得到氨基单保护的核苷, 最后不经分离直接水解去除三甲基硅基保护基团得到目标分子1.

  2    结论

  总之, 本文以L-核糖为原料, 以碳酸铯作用下尿嘧啶碱基对L-核糖环硫酸酯7的区域选择性亲核取代反应为关键步骤, 经过9步反应, 以28.5%的总产率合成得到了L-胞嘧啶异核苷1.同时研究表明以碳酸铯为碱可以显著提高核苷键生成的产率和减少副反应的发生.此外, 还首次分离得到了N-1, N-3双核糖尿嘧啶异核苷.该工艺路线反应条件温和, 反应中间体容易纯化, 总产率高, 可以作为结构类似异核苷的通用合成路线. L-胞嘧啶异核苷1经过标准的两步反应就可以得到DNA合成单体亚磷酰胺12^[13] (Scheme 1), 然后通过DNA合成仪嵌入寡聚核苷酸中进行相关的生物学性质研究正在进行中.

  3    实验部分

  3.1    仪器与试剂

  合成中所用精制溶剂均通过标准方法进行无水处理后使用.其他溶剂均直接购自北京东方龙顺试剂公司, 实验所用柱层析硅胶(200~300目)购自青岛海洋化工厂, 薄层硅胶板(GF254)购自烟台江友硅胶开发有限公司.所用常规试剂均购自北京百灵威试剂公司.

  Bruker AV400型核磁共振仪(德国Bruker公司); Amazon SL型离子阱电喷雾质谱仪(德国Bruker公司); Vario MICRO select型元素分析仪(德国Elementar公司); Autopol IV-T A21200-T型高精度全自动数字式旋光仪(美国Rudolph公司); Smart Apex Ⅱ型X射线单晶衍射仪(德国Bruker公司).

  3.2    化合物的合成方法

  3.2.5    5-O-三苯甲基-1-脱氧-L-核糖环状亚硫酸酯(6)的合成

  将10 g化合物5溶于200 mL新蒸的无水吡啶中, 充Ar气保护, 冰浴下缓慢滴加16 mL SOCl₂的吡啶混合液[V(SOCl₂):V(吡啶)=1:1)].室温下反应4 h.加20 mL冰水淬灭反应.减压蒸馏除去大部分溶剂, 用CH₂Cl₂萃取(200 mL×3), 合并有机相, 饱和食盐水(200 mL)洗, 无水硫酸钠干燥, 减压蒸馏旋干, 将粗产品通过柱层析纯化得到14.07 g (R:S=3:1)的白色固体6. R构型:R_f=0.38, V(石油醚):V(乙酸乙酯)=10:1; m.p. 99~101 ℃; [α]_D²⁵-16.4 (c 0.1, CH₂Cl₂); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.37 (dt, J=14.9, 7.6 Hz, 12H), 7.27 (t, J=6.8 Hz, 3H), 5.74 (s, 1H), 5.46 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.18~4.12 (m, 1H), 4.04 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.23~3.18 (m, 1H), 3.16 (dd, J=10.6, 4.0 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 143.4, 128.2, 128.0, 127.2, 86.6, 86.1, 85.5, 82.5, 71.6, 63.1; MS (ESI)m/z: 445.1[M+ Na]⁺. Anal. calcd for C₂₄H₂₂O₅S: C 68.23, H 5.25, S 7.59; found C 68.51, H 5.38, S 7.78.

  S构型: R_f=0.37, V(石油醚):V(乙酸乙酯)=10:1; m.p. 119~120 ℃; [α]_D²⁵-62.2 (c 0.1, CH₂Cl₂); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.40~7.32 (m, 12H), 7.32~7.25 (m, 3H), 5.66~5.47 (m, 1H), 5.31 (dd, J=6.8, 2.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=11.2, 4.5 Hz, 1H), 4.14 (dd, J=11.2, 1.7 Hz, 1H), 3.16 (d, J=4.8 Hz, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆)δ: 143.3, 128.2, 128.0, 127.1, 88.8, 88.6, 86.5, 83.1, 72.7, 63.4; MS (ESI) m/z: 445.1 [M+Na]⁺. Anal. calcd for C₂₄H₂₂O₅S: C 68.23, H 5.25, S 7.59; found C 68.01, H 5.64, S 7.85.

  3.2.8    N¹, N³-双-2'-脱氧-2'-L-异尿苷(9)的合成

  上步反应得到0.32 g无色油状副产物9. R_f=0.21, V(CH₂Cl₂):V(CH₃OH)=5:1; [α]_D²⁵-9.0 (c 0.1, CH₃OH); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.75 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.38~5.21 (m, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.81 (dt, J=7.1, 3.7 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.54 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.12 (d, J=4.1 Hz, 1H), 4.01 (dd, J=10.1, 7.0 Hz, 1H), 3.93 (t, J=8.1 Hz, 1H), 3.89~3.77 (m, 2H), 3.68~3.53 (m, 6H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 162.7, 151.1, 141.1, 101.1, 86.0, 85.0, 75.6, 71.1, 69.4, 65.0, 64.1, 61.9, 60.5, 59.5; MS (ESI) m/z: 367.1 [M+Na]⁺.

  3.2.1    1-O-甲基-L-核糖(3)的合成

  将10.00 gL-核糖2溶于150 mL甲醇中, 在冰浴条件下滴加1.50 mL浓盐酸, 移至室温反应11 h. TLC检测反应完全后, 加入0.1 g/mL的NaOH/CH₃OH溶液将反应液中和至中性, 减压浓缩, 将粗产品通过柱层析纯化得到10.40 g无色油状物3(α:β=3:7).

  3.2.9    3', 5'-二-O-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-L-异尿苷(10)的合成

  将4.0 g化合物8溶于100 mL新蒸的无水吡啶中, 充Ar气保护, 在冰浴条件下滴加9.86 g苯甲酰氯, 搅拌5 min后移至室温反应5 h. TLC检测反应完全后加10 mL冰水淬灭, 减压浓缩除去大部分溶剂, 用CH₂Cl₂(100mL×3)萃取, 用饱和食盐水(100 mL)洗.减压浓缩后, 将粗产品通过柱层析纯化[R_f=0.4, V(CH₂Cl₂):V(CH₃OH)=50:1]得到6.90 g白色固体10, 产率为90.2%. m.p. 120~121 ℃; [α]_D²⁵+30.0 (c 0.1, CH₃OH); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ: 11.38 (s, 1H), 8.03~7.97 (m, 2H), 7.95~7.90 (m, 2H), 7.69 (t, J=6.9 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.48 (dd, J=13.2, 5.3 Hz, 2H), 5.59 (dd, J=3.9, 1.7 Hz, 1H), 5.58 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.13 (dd, J=10.4, 6.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J=12.0, 6.1 Hz, 1H), 4.61 (dd, J=11.8, 3.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J=9.7, 5.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J=6.1 Hz, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 165.4, 165.3, 163.2, 150.8, 142.9, 133.7, 133.4, 129.4, 129.1, 128.7, 128.6, 101.9, 80.4, 78.2, 68.5, 63.5, 62.3; MS (ESI) m/z: 459.1 [M+Na]⁺. Anal. calcd for C₂₃H₂₀N₂O₇: C 63.30, H 4.62, N 6.42; found C 63.32, H 4.63, N 6.61.

  3.2.2    1-脱氧-L-核糖(4)的合成

  将8.5 g化合物3溶于100 mL新蒸的无水乙腈中, 充Ar气保护, 在冰浴条件下加入23.70 g BSA, 移至40 ℃的油浴中恒温反应4 h, 反应完全后冷却至室温, 加入30.10 g三乙基硅烷, 室温搅拌5 min后, 在冰浴条件下滴57.54 g TMSOTf, 室温反应5 h. TLC检测至反应完全后, 加入30 mL冰水淬灭, 用二氯甲烷(200 mL×3)洗, 取水相, 加入0.10 g/mL的NaOH溶液将反应液中和至中性.减压浓缩后, 将粗产品通过柱层析纯化[R_f=0.35, V(CH₂Cl₂):V(CH₃OH)=5:1]得到6.5 g白色固体4, 两步总收率为84%. m.p. 100~101 ℃; [α]_D²⁵-60.8 (c 0.1, CH₂Cl₂); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 4.71 (d, J=4.6 Hz, 2H), 4.61 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.06~3.90 (m, 1H), 3.83 (dd, J=9.0, 5.0 Hz, 1H), 3.74 (dd, J=11.1, 5.6 Hz, 1H), 3.57 (dd, J=9.0, 5.4 Hz, 1H), 3.53~3.42 (m, 2H), 3.34 (dd, J=11.6, 5.8 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 83.2, 72.0, 71.6, 70.4, 61.8; MS (ESI) m/z: 157.4[M+Na]⁺.

  3.2.6    5-O-三苯甲基-1-脱氧-L-核糖环状硫酸酯(7)的合成

  将上步所得14.07 g化合物6溶于20 mL乙腈, 100 mL四氯化碳, 100 mL水的混合溶剂中, 加入28.17 g NaIO₄和205 mg RuCl₃, 室温反应8 h. TLC检测反应完全后, 用CH₂Cl₂萃取(200 mL×3), 合并有机相, 用饱和食盐水(200 mL)洗涤, 加入20 g无水硫酸钠干燥0.5 h后, 过滤, 溶液减压浓缩, 将粗产品通过柱层析纯化[R_f=0.35, V(石油醚):V(乙酸乙酯)=10:1]得到13.32 g白色固体7, 两步总产率为92.3%. m.p. 167~169 ℃; [α]_D²⁵-36.9 (c 0.1, CH₂Cl₂); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.42~7.32 (m, 12H), 7.32~7.24 (m, 3H), 5.91~5.79 (m, 1H), 5.63 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.21 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.14 (dd, J=12.2, 3.7 Hz, 1H), 3.25 (dd, J=10.4, 5.7 Hz, 1H), 3.17 (dd, J=10.5, 3.6 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆)δ: 143.2, 128.2, 128.0, 127.2, 86.7, 86.0, 85.6, 81.8, 71.3, 62.9; MS (ESI) m/z: 461.1 [M+Na]⁺.

  3.2.11    N⁴-苯甲酰基-2'-脱氧-L-核糖-2'-异胞苷(1)的合成

  将2.0 g化合物11溶于30 mL新蒸的无水吡啶中, 充Ar气保护, 冰浴条件下加入4.78 g三甲基氯硅烷, 移至室温反应2.5 h, 反应完全后, 重新移入冰浴中滴加4.95 g苯甲酰氯, 搅拌5 min后, 移至室温继续反应4小时.加入5 mL冰水淬灭, 加入15 mL浓氨水室温反应6 h, 减压蒸馏旋干, 将粗产品通过柱层析纯化[R_f=0.4, V(CH₂Cl₂):V(CH₃OH)=15:1]得到2.40 g白色固体1, 产率82.3%. m.p. 127~128 ℃; [α]_D²⁵+3.4 (c 0.1, CH₃OH); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.40 (s, 1H), 8.16 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.61 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J=6.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.92 (dt, J=6.7, 3.5 Hz, 2H), 4.25~4.15 (m, 1H), 4.09 (dd, J=10.3, 6.6 Hz, 1H), 3.98 (dd, J=10.2, 3.4 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=15.6, 4.5 Hz, 2H), 3.56 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.57~3.55 (m, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 167.5, 162.4, 155.0, 147.1, 132.6, 129.2, 128.5, 128.4, 96.3, 86.3, 76.0, 69.6, 64.9, 60.5; MS (ESI) m/z: 332.1 [M+H]⁺, 354.1 [M+Na]⁺. HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₇N₃O₅[M+H]⁺ 331.1168, found 331.1170.

  辅助材料(Supporting Information) 化合物1和4~10的核磁共振谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

  3.2.4    5-O-三苯甲基-1-脱氧-L-核糖(5)的合成

  将8.00 g化合物4溶于90 mL新蒸的无水吡啶中, 加入80 mg 4-二甲氨基吡啶(DMAP), 充Ar气保护, 在冰浴条件下加入24.94 g三苯基甲基氯, 室温反应10 h.待TLC检测反应完全后, 减压浓缩后, 将粗产品通过柱层析纯化[R_f=0.25, V(石油醚):V(乙酸乙酯)=4:1]得到18.20 g白色固体5, 收率81.06%. m.p. 135~137 ℃; [α]_D²⁵-42.9 (c 0.1, CH₃OH); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.41 (d, J=7.8 Hz, 6H), 7.33 (t, J=7.6 Hz, 6H), 7.25 (t, J=7.0 Hz, 3H), 4.84 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.80 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.01 (d, J=3.2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J=9.1, 4.7 Hz, 1H), 3.77 (d, J=9.7 Hz, 2H), 3.61 (dd, J=9.1, 2.9 Hz, 1H), 3.17~3.06 (m, 1H), 2.96 (dd, J=9.8, 5.1 Hz, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 143.8, 128.3, 127.9, 127.0, 85.8, 80.9, 72.5, 72.2, 70.3, 64.6; MS (ESI) m/z: 399.2 [M+Na]⁺. Anal. calcd for C₂₄H₂₄O₄: C 76.57, H 6.43; found C 76.49, H 6.35.

  3.2.10    2'-脱氧-2'-L-异胞苷(11)的合成

  将8.95 g化合物10, 7.52 g DMAP与18.63 g 2, 4, 6-三异丙基苯磺酰氯溶于150 mL新蒸的无水乙腈中, 充Ar气保护, 冰浴条件下滴加6.23 mL精制三乙胺, 移至室温反应8 h, 待反应完全后, 加入60 mL浓氨水, 移入60℃油浴中继续恒温反应4 h, 减压浓缩反应液, 将粗产品通过柱层析纯化[R_f=0.1, V(CH₂Cl₂):V(CH₃OH)=10:1]得到3.83 g白色固体11, 产率82.1%. m.p. 231~233 ℃(文献值^[14] 235~238 ℃); [α]_D²⁵-10 (c 0.1, CH₃OH); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.61 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 5.70 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.05 (d, J=23.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J=6.7 Hz, 1H), 3.77 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.54 (d, J=18.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 165.4, 155.8, 142.8, 93.9, 86.0, 75.6, 69.8, 63.6, 60.7; MS (ESI) m/z: 250.1 [M+Na]⁺. Anal. calcd for C₉H₁₃N₃O₄: C 47.57, H 5.77, N 18.49; found C 47.51, H 5.93, N 18.46.

  3.2.7    2'-脱氧-2'-L-异尿苷(8)的合成

  将8.0 g化合物7和5.11 g尿嘧啶溶于150 mL新蒸的无水二甲基甲酰胺(DMF)中, 加入14.86 g Cs₂CO₃, 充Ar气保护后, 移入50 ℃油浴中恒温反应6 h.减压浓缩后, 将残余物溶解于3.3% (100 mL)盐酸甲醇溶液中, 重新放入50 ℃油浴中继续反应3 h, 冷却至室温, 滴加1 g/mL的NaOH溶液将反应液中和至中性, 抽滤, 取滤液, 减压浓缩, 将粗产品通过柱层析纯化[R_f=0.22, V(CH₂Cl₂):V(CH₃OH)=10:1]得到3.10 g白色固体8, 产率为74.5%. m.p. 167~168 ℃(文献值^[14] 197~199 ℃); [α]_D²⁵-8.3 (c 0.1, CH₃OH); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.23 (s, 1H), 7.59 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.59 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.55 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.05 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.00~3.90 (m, 1H), 3.88~3.75 (m, 1H), 3.58 (d, J=9.7 Hz, 1H), 3.49 (dd, J=12.7, 6.2 Hz, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 163.3, 151.1, 142.4, 101.6, 85.8, 75.5, 69.3, 63.1, 60.6; MS (ESI) m/z: 251.1 [M+Na]⁺.

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  图式1  L-胞嘧啶异核苷的合成路线

  Scheme 1  Synthetic route for iso-L-cytidine

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  图 1  化合物5的X射线晶体结构

  Figure 1  X-ray crystal structure of 5

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  图式2  胞嘧啶直接与环硫酸酯7进行偶联反应

  Scheme 2  Coupling reaction of cytosine with cyclic sulfate 7

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