English

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  21世纪以来,细菌耐药性问题在全球范围内都出现,并且日益严重^[1]. 根据英国首相经济学顾问的调查报告,如果细菌耐药不加遏制,到2050年全球每年将有1000万人死于耐药菌感染,每年经济损失将高达100万亿美元^[2]. 在中国,细菌耐药问题同样严重. 在2009年的中国部分医院调查中发现: 超过60%患者的金黄色葡萄球菌菌株为甲氧西林耐药(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA); 超过60%的铜绿假单胞菌菌株多药耐药,包括头孢他啶、环丙沙星、阿米卡星和亚胺培南; 有70%的大肠杆菌耐氟喹诺酮类药物,为世界之最^{[3, 4]}. 遗憾的是,新型抗生素的研发并没有伴随着耐药性细菌的增加而增加. 近50年来,只有两个新型抗生素(利奈唑胺与达托霉素)被批准用于治疗革兰氏阳性菌感染,而用于治疗革兰氏阴性菌(G-菌)感染的新药一个也没有^[5]. 多药耐药的感染加上缺乏新的抗菌药物,导致临床医生重新考虑使用多黏菌素作为最后的治疗手段,而这些药物由于存在神经毒性和肾毒性,已经多年未在临床使用^{[6, 7]}. 因此,寻找具有新结构和新靶点的新型抗菌药物尤其是抗耐药菌和抗G-药物已迫在眉睫.

  喹啉又称苯并吡啶,是一个重要的萘状含氮杂环物. 许多喹啉化合物都是重要医药中间体,而且许多含喹啉环的药物被不断开发出来,如抗疟药物氯喹、解热镇痛药物辛可芬、局部麻醉药物盐酸地布卡因; 抗阿米巴病药喹碘仿、抗菌素药物克菌定等. 喹啉类衍生物的其他生物活性也相继被报道,如抗菌^[8～10]、抗痨^[11]、抗癌^[12]、抗HIV^[13]、抗炎等^[14]. 氨基胍(Aminoguanidine,AG)又称为胍基肼,1892年由Thiele首次合成. 氨基胍由于富含电子对,是一个优良的金属配位基,因此在金属配合物抗癌抗病毒药物研究中表现突出^{[15, 16]}. 近年来,有研究报道氨基胍衍生物具有抗菌活性,其抗菌活性与氨基胍的配位作用和氢键结合能力相关^[17]. 为了寻找新结构和新靶点的抗菌活性化合物,本文将氨基脲和喹啉片段进行拼合,设计合成了一系列喹啉缩氨基胍化合物,期望可以得到具有广谱抗菌活性的新化学实体. 对这些新化合物进行了多种菌株包括革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、耐药菌和真菌的体外抑菌活性评价.

  1    结果与讨论

  以6-羟基-喹啉酮为起始原料,与氯苄进行亲核取代反应,然后在POCl₃与DMF作用下发生威尔斯迈克-哈克反应,得到2-氯-6-苄氧基-喹啉-3-醛(3a～3h).如Scheme 1所示. 最后,3a～3h与氨基胍碳酸氢盐缩合得到一系列最终产物6-取代苄氧基-2-氯喹啉-3-甲醛缩氨基胍盐酸盐4a～4h, 如Scheme 1所示.. 所有化合物结构经过核磁共振和质谱等谱学方法得到确证.

  

  图图式 1 2-氯喹啉-3-甲醛缩氨基胍衍生物的合成路线

  Figure 图式 1. Synthetic route of (2-chloroquinolin-3-yl)-methyl- eneamino guanidine derivatives

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  1.1    波谱解析

  产物的波谱特征以化合物 4a为例,在¹H NMR 中,苄基中亚甲基两个氢受到苯基和氧原子的影响,其吸收峰出现在较高化学位移δ 5.26处,但与苯环的吸收峰可以较好的地区分; 芳香氢区域在δ 7.35～7.91范围内出现多个吸收峰,是苄基苯环上和喹啉苯环上8个氢的吸收,这两个苯环的吸收峰相互重叠不能很好地区分解析; δ 7.99处有一个钝峰,是胍基氮原子上四个氢的吸收峰,胍基在这里之所以是一个单峰是因为其结构发生了互变使共轭链延长,末端形成了两个相同的NH₂; 吡啶环上4位的氢受吡啶环和双键的影响出现在化学位移9.16处. ¹³C NMR谱也准确地给出了该化合物结构的各种信息,恰好是16种不同化学环境的碳. 盐酸盐在质谱测定中不稳定,通常获得的是脱去盐酸之后的离子峰. 在本实验中,化合物4a离去氯离子之后的理论分子量为354.1116,高分辨质谱仪实际测定值为354.1112,结合氢谱可以确证其分子结构.

  1.2    抑菌活性

  本试验采用系列稀释法测定目标化合物对所选菌株的抑制活性,抑菌活性用最低抑菌浓度MIC值进行表示,测试结果见表 1.

  表1 化合物4a～4h对所选临床菌株的抑制活性(MIC,μg/mL)^a Table1. Inhibitory activity (MIC^#,μg/mL) of compounds 4a～4h against clinical isolates selected

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  Compd.	R	Gram-positive strains						Gram-negative strains			Fungj
  		4220b	503c	3167d	3505e	3289f		1924g	2421h	2742i	7535j
  4a	H	4.0	8.0	4.0	8.0	2.0		4.0	＞64	＞64	4.0
  4b	2-F	2.0	8.0	2.0	4.0	4.0		4.0	＞64	＞64	4.0
  4c	3-F	4.0	8.0	2.0	8.0	8.0		4.0	＞64	＞64	4.0
  4d	4-F	16	32	4.0	32	16		16	＞64	＞64	16
  4e	2-Cl	4.0	8.0	2.0	4.0	4.0		4.0	＞64	＞64	8.0
  4f	3-Cl	4.0	8.0	2.0	8.0	16		4.0	＞64	＞64	4.0
  4g	4-Cl	8.0	16	4.0	16	64		8.0	＞64	＞64	8.0
  4h	4-CH3	2.0	2.0	2.0	2.0	4.0		2.0	＞64	＞64	2.0
  Gatifloxacin		0.25	4.0	2.0	8.0	0.50		2.0	0.50	1.0	N.D*
  Moxifloxacin		0.25	2.0	1.0	4.0	0.25		2.0	0.50	1.0	N.D*
  Norfloxacin		2.0	2.0	8.0	＞64	N.D*		N.D*	N.D*	N.D*	N.D*
  Oxacillin		1.0	1.0	＞64	1.0	N.D*		N.D*	N.D*	N.D*	N.D*
  Fluconazole		N.D*	N.D*	N.D*	N.D*	N.D*		N.D*	N.D*	N.D*	1.0
  Itraconazole		N.D*	N.D*	N.D*	N.D*	N.D*		N.D*	N.D*	N.D*	0.060
  a 所有实验平行进行3次,MIC值取其平均值,N.D为未检测. bStaphylococcus aureus RN 4220,c Staphylococcus aureus KCTC 503,d Methicillin-resistant Staphylococcus aureus CCARM 3167,e Quinolone-resistant Staphylococcus aureus CCARM 3505,f Streptococcus mutans 3289,g Escherichia coli KCTC 1924,h Salmonella typhimurium 2421,I i Pseudomonas aeruginosa 2742,j Candida albicans 7535.

  表1 化合物4a～4h对所选临床菌株的抑制活性(MIC,μg/mL)^a
  Table1. Inhibitory activity (MIC^#,μg/mL) of compounds 4a～4h against clinical isolates selected

  化合物4a～4h对所选的5种革兰氏阳性菌均显示出一定程度的抑制活性. 其中化合物4b和4h对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus RN 4220)活性最好,抗菌活性是诺氟沙星的2倍,与苯唑西林抗菌活性相当. 对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus KCTC 503),化合物抗菌活性稍弱一些,MIC值大都在8.0～32 μg/mL范围内,只有化合物4h的活性达到了2.0 μg/mL,其抗菌活性是加替沙星的2倍,与诺氟沙星和苯唑西林抗菌活性相当. 对变形链球菌(Streptococcus mutans 3289),化合物4a活性最好,但要弱于阳性对照药加替沙星和莫西沙星. 对所选的两种耐药金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus CCARM 3167和Quinolone-resistant Staphylococcus aureus CCARM 3505),化合物4a～4h均表现出较好的活性,其中对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA CCARM 3167)活性最好,化合物4b、4c、4e、4f和4h的MIC值均为2.0 μg/mL,是苯唑西林的32倍,诺氟沙星的4倍,与加替沙星活性相当,但稍弱于莫西沙星. 对抗耐喹诺酮金黄色葡萄球菌(QRSA CCARM 3505),只有化合物4h的MIC值达到了2.0 μg/mL,优于阳性对照药加替沙星(8.0 μg/mL)、莫西沙星(4.0 μg/mL)和诺氟沙星(＞64 μg/mL),稍弱于苯唑西林(1.0 μg/mL). 其他化合物的最低抑菌浓度大都为8.0 μg/mL.

  对所选的3种革兰氏阴性菌,目标化合物对鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium 2421)和绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa 2742)在64 μg/mL下无抑制活性,但其对大肠杆菌(Escherichia coli KCTC 1924)的活性较好,MIC值大都为4.0 μg/mL. 其中化合物4h的活性最好,MIC值为2.0 μg/mL,活性与加替沙星和莫西沙星相当.

  化合物4a～4h对所选的真菌白色念球菌(Candida albicans 7535)亦表现出一定的活性,MIC值大都为4.0或8.0 μg/mL,其中化合物4h的活性最好,MIC值为2.0 μg/mL,但其活性仍弱于阳性对照药氟康唑和依曲康唑.

  分析其构效关系,对于氟取代和氯取代的化合物,对抗革兰氏阳性菌和阴性菌的活性顺序大致为2-氯 (氟)≥3-氯(氟)＞4-氯(氟); 对于真菌Candida albicans 7535,氯取代化合物活性顺序稍有不同,活性顺序为3-氯＞2-氯,4-氯. 这表明取代基的位置对活性的影响呈现出一定的规律性. 2-氯(氟)和 3-氯(氟)取代的化合物整体抗菌活性要优于无取代的化合物(除了S. mutans 3289). 4-甲基取代的化合物抗菌活性最好,其对抗所选的6种菌株的MIC值均为2.0 μg/mL,要优于氯或氟取代化合物. 对于S. mutans 3289,无取代化合物活性最好,MIC值为2.0 μg/mL,推测可能苯环上引入基团不利于化合物与细菌内靶标的结合而导致活性降低.

  2    结论

  本文设计合成了8个未见文献报道的新化合物,并对其进行了体外抗菌活性评价. 药理结果显示,除了鼠伤寒沙门氏菌(S. typhimurium 2421)和绿脓杆菌(P. aeruginosa 2742),8个化合物对所选的革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、耐药菌和真菌都显示出明显的抑制作用,部分化合物的抑菌MIC值达到2.0 μg/mL. 该系列化合物的抗菌活性的发现为新的广谱抗菌剂的研发提供了新的结构骨架.

  3    实验部分

  3.1    仪器与试剂

  红外光谱用FTIR1730型光谱仪测定,采用溴化钾压片法(PerkineElmer,Waltham,MA,USA); 核磁共振用BURKER AV-300型核磁共振仪测定,四甲基硅(TMS)为内标,溶剂用 CDCl₃或DMSO-d₆, 化学位移值以δ表示(Bruker,Switzerland); 高分辨质谱采用MALDI- TOF/TOF型质谱仪(Bruker Daltonik,Germany); 熔点采用毛细管法测定(温度计未经校正).

  3.2    6-取代苄氧基-2-氯喹啉-3-甲醛缩氨基胍盐酸盐(4a～4h)的合成

  6-取代苄氧基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物2a～2h)和6-取代苄氧基-2-氯喹啉-3-甲醛(3a～3h)按照文献^[18]方法进行制备, . 将6-羟基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(4.9 mmol)、相应的氯苄(5.9 mmol), 、无水碳酸钾(9.8 mmol)加入含有20 mL乙腈的50 mL圆底烧瓶中,90 ℃下回流反应4.0～14 h. 通过TLC检测，反应结束后将反应液倒入120 mL水中,搅拌,静置析出沉淀,过滤,并用水洗涤3次,干燥得到白色固体2a～2h. 无需纯化用于下一步实验.

  取N,N-二甲基甲酰胺(30 mmol)于圆底烧瓶中,冰浴下搅拌,逐滴加入POCl₃ (4.0 mmol),搅拌5.0 min后缓慢加入化合物2a～2h (1.0 mmol),室温反应30 min后升温至110 ℃,反应2.0~4.0 h. 通过TLC检测,反应结束后将反应液倒入100 mL冰水中,搅拌,析出沉淀,过滤,冰水洗涤3次,干燥得到黄色固体化合物3a～3h,该固体无需纯化用于下一步实验.

  取化合物3a～3h (1.0 mmol)和氨基胍碳酸氢盐(1.2 mmol)于圆底烧瓶中,加入10 mL无水乙醇溶解，, 滴加10滴 d 浓HCl,70 ℃下搅拌反应4.0 h. 减压旋干溶剂,柱层析分离([洗脱剂: V(CH₂Cl₂): V(CH₃OH)＝30:1.0～10:1.0)]得到黄色粉末状固体4a～4h.

  6-(苄氧基)-2-氯喹啉-3-甲醛缩氨基胍盐酸盐(4a): 产率48%. m.p. 205～207 ℃; ¹H NMR (CDCl₃,300 MHz) δ: 5.26 (s,2H,CH₂),7.35～7.91 (m,8H,Ar-H),7.99 (br s,4H,guanidyl-H),8.57 (s,1H,CH＝C),9.16 (s,1H,CH＝N),12.45 (s,1H,HCl); ¹³C NMR (CDCl₃,75 MHz) δ: 157.6,156.1,146.3,143.8,142.0,136.8,135.8,129.9,129.0,128.5,128.4,128.3,126.0,125.2,107.6,70.2; IR (KBr) ν:3308,3169,1682,1620 cm^-1; ESI-HRMS calcd for C₁₈H₁₇Cl₂N₅O ([M-Cl]^＋) 354.1116,found 354.1112.

  6-(2-氟苄氧基)-2-氯喹啉-3-甲醛缩氨基胍盐酸盐(4b): 产率49%. m.p. 214～215 ℃; ¹H NMR (CDCl₃,300 MHz) δ: 5.26 (s,2H,CH₂),7.39～7.90 (m,7H,Ar-H),8.05 (br s,4H,guanidyl-H),8.57 (s,1H,CH＝C),9.16 (s,1H,CH＝N),12.54 (s,1H,HCl); ¹³C NMR (CDCl₃,75 MHz) δ: 162.1 (d,¹J_c-f＝241 Hz),157.4,155.9,146.3,143.9,142.1,136.2,135.9 (d,³J_c-f＝6.8 Hz),133.1,130.1 (d,³J_c-f＝7.4 Hz) ,129.9,129.0 (d,²J_c-f＝21.5 Hz),128.4,125.9,125.1,115.6 (d,²J_c-f＝20.8 Hz),107.7,69.3; IR (KBr) ν:3300,3127,1686,1622 cm^-1; ESI-HRMS calcd for C₁₈H₁₆FCl₂N₅O ([M-Cl]^＋) 372.1022,found 372.1011.

  6-(3-氟苄氧基)-2-氯喹啉-3-甲醛缩氨基胍盐酸盐(4c): 产率52%. m.p. 213～214 ℃; ¹H NMR (CDCl₃,300 MHz) δ: 5.30 (s,2H,CH₂),7.17～7.92 (m,7H,ArH),7.96 (br s,4H,guanidyl-H),8.57 (s,1H,CH＝C),9.16 (s,1H,CH＝N),12.44 (s,1H,HCl); ¹³C NMR (CDCl₃,75 MHz) δ: 162.7 (d,¹J_c-f＝247 Hz),157.4,156.1,146.4,143.8,141.9,139.7 (d,³J_c-f＝7.6 Hz),135.8,131.1 (d,³J_c-f＝8.1 Hz),129.9,128.4,126.1,125.1,124.1 (d,⁴J_c-f＝2.6 Hz),115.3 (d,²J_c-f＝20.8 Hz),114.8 (d,²J_c-f＝21.7 Hz),107.7,69.3; IR (KBr) ν: 3302,3134,1684,1620 cm^-1. ESI-HRMS calcd for C₁₈H₁₆FCl₂N₅O([M-Cl] ^＋) 372.1022,found 372. 1022.

  6-(4-氟苄氧基)-2-氯喹啉-3-甲醛缩氨基胍盐酸盐(4d): 产率55%. m.p. 225～226 ℃; ¹H NMR (CDCl₃,300 MHz) δ: 5.24 (s,2H,CH₂),7.22～7.91 (m,7H,ArH),8.01 (br s,4H,guanidyl-H),8.58 (s,1H,CH＝C),9.17 (s,1H,CH＝N),12.47 (s,1H,HCl); ¹³C NMR (CDCl₃,75 MHz) δ: 162.4 (d,¹J_c-f＝245 Hz),157.5,156.0,146.3,143.8,142.0,135.9,133.0 (d,⁴J_c-f＝3.0 Hz),130.6 (d,³J_c-f＝8.3 Hz),129.9,128.4,126.0,125.2,115.8 (d,²J_c-f＝21.3 Hz),107.7,69.5; IR (KBr) ν: 3306,3130,1680,1620 cm^-1. ESI-HRMS calcd for C₁₈H₁₆FCl₂N₅O([M-Cl]^＋) 372.1022,found 372. 1022.

  6-(2-氯苄氧基)-2-氯喹啉-3-甲醛缩氨基胍盐酸盐(4e): 产率41%. m.p. 221~222 ℃; ¹H NMR (CDCl₃,300 MHz) δ: 5.30 (s,2H,CH₂),7.42～7.91 (m,7H,Ar-H),8.06 (br s,4H,guanidyl-H),8.57 (s,1H,CH＝C),9.19 (s,1H,CH＝N),12.56 (s,1H,HCl); ¹³C NMR (CDCl₃,75 MHz) δ: 157.3,155.9,146.4,143.9,142.0,136.0,134.1,132.9,130.4,130.3,130.0,129.9,128.4,127.9,126.0,125.1,107.5,67.7; IR (KBr) ν: 3345,3148,1682,1618 cm^-1; ESI-HRMS calcd for C₁₈H₁₆Cl₃N₅O([M-Cl]^＋): 388.0726,found 388.0726.

  6-(3-氯苄氧基)-2-氯喹啉-3-甲醛缩氨基胍盐酸盐(4f): 产率40%. m.p. 270～271 ℃; ¹H NMR (CDCl₃,300 MHz) δ: 5.28 (s,2H,CH₂),7.39～7.92 (m,7H,ArH),8.06 (br.s,4H,guanidyl-H),8.57 (s,1H,CH＝C),9.17 (s,1H,CH＝N),12.57 (s,1H,HCl); ¹³C NMR (CDCl₃,75 MHz) δ: 157.4,155.9,146.4,143.9,142.1,139.4,135.9,133.7,130.9,129.9,128.5,128.4,127.8,126.7,126.0,125.1,107.7,69.3; IR (KBr) ν: 3362,3184,1678,1624 cm^-1; ESI-HRMS calcd for C₁₈H₁₆Cl₃N₅O ([M-Cl]^＋): 388.0726,found 388.0723.

  6-(4-氯苄氧基)-2-氯喹啉-3-甲醛缩氨基胍盐酸盐(4g): 产率53%. m.p. 252～253 ℃; ¹H NMR (CDCl₃,300 MHz) δ: 5.31 (s,2H,CH₂),7.27～7.92 (m,7H,ArH),8.00 (br s,4H,guanidyl-H),8.59 (s,1H,CH＝C),9.19 (s,1H,CH＝N),12.55 (s,1H,HCl); ¹³C NMR (CDCl₃,75 MHz) δ: 157.4,156.0,146.4,143.9,142.0,135.9,131.0,130.0,128.4 126.0,125.1,123.7,116.0,115.8,107.6,64.5; IR (KBr) ν:3308,3148,1680,1620 cm^-1; ESI-HRMS calcd for C₁₈H₁₆Cl₃N₅O ([M-Cl]^＋) 388.0726,found 388.0728.

  6-(4-甲基苄氧基)-2-氯喹啉-3-甲醛缩氨基胍盐酸盐(4h): 产率57%. m.p. 213～214 ℃; ¹H NMR (CDCl₃,300 MHz) δ: 5.20 (s,2H,CH₂),7.19～7.88 (m,7H,ArH),8.06 (br s,4H,guanidyl-H),8.57 (s,1H,CH＝C),9.16 (s,1H,CH＝N),12.59 (s,1H,HCl); ¹³C NMR (CDCl₃,75 MHz) δ: 157.6,155.9,147.2,146.2,143.8,142.1,137.8,135.9,133.7,129.8,129.5,128.3,125.9,125.2,107.6,70.1,21.2; IR (KBr) ν: 3302,3190,1678,1622 cm^-1; ESI-HRMS calcd for C₁₉H₁₉Cl₂N₅O ([M-Cl]^＋) 368.1273,found 368.1274.

  3.3    抗菌活性实验

  本试验所测菌株包括: 金黄色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus RN 4220和Staphylococcus aureus KCTC 503)、耐药金黄色葡萄球菌(Quinolone-resistant Staphylococcus aureus CCARM 3505和Methicillin-resistant Staphylococcus aureus CCARM 3167)、变形链球菌(Streptococcus mutans 3289)、大肠杆菌(Escherichia coli KCTC 1924)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium 2421)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa 2742)和白色念球菌(Candida albicans 7535). 采用连续稀释法测定化合物对所选细菌生长的抑制作用,获得化合物对抗不同菌株的最低抑菌浓度. 最低抑菌浓度(Minimal inhibitory concentration ,MIC)是抑制细菌生长所需药物的最低浓度. 本实验选取加替沙星、莫西沙星、苯唑西林、诺氟沙星、氟康唑和依曲康唑作为阳性对照药.

  测试用细菌先于Mueller-Hinton Broth (MHB)培养基培养至对数期,将培养好的细菌用培养基稀释成10⁵CFU/mL浓度接种于96孔细胞培养板中(最终体积为200 μL). 样品和对照药溶解于二甲基亚砜(DMSO)中,DMSO的最终浓度不得高于0.05%. 采用连续稀释法获得一系列样品浓度为64～1μg/mL,37 ℃下培养24 h. 用酶标仪在650 nm测培养前后吸光度,根据吸光度的变化计算得到最低抑菌浓度即MIC值. 所有实验平行进行3次. 化合物4a～4h与阳性对照药的体外抗菌活性见表 1.

  辅助材料(Supporting Information) 化合物的核磁共振图谱、高分辨质谱和红外光谱. 这些材料可以免费从本刊(http://sioc-journal.cn/)上下载.

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  图式 1  2-氯喹啉-3-甲醛缩氨基胍衍生物的合成路线

  Scheme 1  Synthetic route of (2-chloroquinolin-3-yl)-methyl- eneamino guanidine derivatives

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  表 1  化合物4a～4h对所选临床菌株的抑制活性(MIC,μg/mL)^a

  Table 1.  Inhibitory activity (MIC^#,μg/mL) of compounds 4a～4h against clinical isolates selected

  Compd.	R	Gram-positive strains						Gram-negative strains			Fungj
  		4220b	503c	3167d	3505e	3289f		1924g	2421h	2742i	7535j
  4a	H	4.0	8.0	4.0	8.0	2.0		4.0	＞64	＞64	4.0
  4b	2-F	2.0	8.0	2.0	4.0	4.0		4.0	＞64	＞64	4.0
  4c	3-F	4.0	8.0	2.0	8.0	8.0		4.0	＞64	＞64	4.0
  4d	4-F	16	32	4.0	32	16		16	＞64	＞64	16
  4e	2-Cl	4.0	8.0	2.0	4.0	4.0		4.0	＞64	＞64	8.0
  4f	3-Cl	4.0	8.0	2.0	8.0	16		4.0	＞64	＞64	4.0
  4g	4-Cl	8.0	16	4.0	16	64		8.0	＞64	＞64	8.0
  4h	4-CH3	2.0	2.0	2.0	2.0	4.0		2.0	＞64	＞64	2.0
  Gatifloxacin		0.25	4.0	2.0	8.0	0.50		2.0	0.50	1.0	N.D*
  Moxifloxacin		0.25	2.0	1.0	4.0	0.25		2.0	0.50	1.0	N.D*
  Norfloxacin		2.0	2.0	8.0	＞64	N.D*		N.D*	N.D*	N.D*	N.D*
  Oxacillin		1.0	1.0	＞64	1.0	N.D*		N.D*	N.D*	N.D*	N.D*
  Fluconazole		N.D*	N.D*	N.D*	N.D*	N.D*		N.D*	N.D*	N.D*	1.0
  Itraconazole		N.D*	N.D*	N.D*	N.D*	N.D*		N.D*	N.D*	N.D*	0.060
  a 所有实验平行进行3次,MIC值取其平均值,N.D为未检测. bStaphylococcus aureus RN 4220,c Staphylococcus aureus KCTC 503,d Methicillin-resistant Staphylococcus aureus CCARM 3167,e Quinolone-resistant Staphylococcus aureus CCARM 3505,f Streptococcus mutans 3289,g Escherichia coli KCTC 1924,h Salmonella typhimurium 2421,I i Pseudomonas aeruginosa 2742,j Candida albicans 7535.

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