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  图1 具有生物活性的吡咯衍生物

  Figure 1. Pyrrole derivatives with biological activities

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  鉴于此,本文报道以杂环烯酮缩胺 1与乙二醛(2)在1,4-二氧六环为溶剂,三乙胺为碱,50 ℃条件下,一步法反应简便合成双环吡咯酮类化合物3a～3i的方法. 该方法具有原料易得、合成路线简捷、产率高、后处理简单等优点. 合成路线见Eq. 1.

  吡咯类化合物在化学各个领域中起着越来越重要的作用,许多天然产物及药物的核心骨架均为吡咯化合物,比如Magedov课题组^[1]合成的化合物A,Wallace课题组^[2]合成的黑色素瘤抑制剂化合物B; 从珙桐科落叶植物喜树的种子或根皮中提出的喜树碱(CPT)(图 1)^[3a]. 而喜树碱衍生物羟基喜树碱(10-hydroxycamp tothecin,HCPT)、拓扑替康(topotecan,TPT)、伊立替康(irinotecan,CPT211)^[3b]均已在国内外上市,在临床上分别用于结肠癌、卵巢癌和小细胞肺癌等的治疗. 与之相类似的化合物还有片螺素D (LMD)、高喜树碱等^[4]. 取代双环吡咯骨架结构的衍生物具有多种生物活性,如抗肿瘤^[5]、抗艾滋病病毒1型^[6]、抗病毒^[7]、抗真菌^[8]、抗丙型肝炎病毒^[9]和抗菌活性^[10]. 同时还是多种酶如PI3K^[11]、Janus激酶^[12]、糖苷酶^[13]、萤火虫荧光素酶^[14]、胃酸泵^[15]、氢叶酸还原酶(DHFR)^[16]等的抑制剂^[17]. 该类分子的重要性已促使许多合成化学家及药物化学家们开发多种合成双环吡咯衍生物化合物库的新方法. 但双环吡咯酮类杂环化合物的合成则报道较少,仅有Chuche^[18]和黄志镗课题组^[19]有过报道. 因而探寻简单、高效合成双环吡咯酮类化合物的新途径和新方法具有重要的意义.

  杂环烯酮缩胺 (Heterocyclic ketene aminals) 是一种多功能合成砌块,其常被用于合成各种常规方法难于合成的杂环或稠杂环化合物^[20]. 以杂环烯酮缩胺为原料,合成双环吡咯衍生物已有文献报道^[21]. 如黄志镗课题组用DMF作溶剂,氢化钠作碱,室温条件下,杂环烯酮缩胺与溴乙酸乙酯反应合成双环吡咯酮. 该反应中原料仅限于六元环的杂环烯酮缩胺,且该反应选择性较 差^[19]. 到目前为止,以五元杂环烯酮缩胺与乙二醛为原料合成双环吡咯酮的方法尚未见文献报道.

  1    结果与讨论

  1.1    关于杂环烯酮缩胺的反应

  杂环烯酮缩胺结构中含有氮杂烯(HNC＝C)结构,能与一系列的α,β-不饱和化合物,偶氮酸酯、溴代乙酸乙酯等双亲电试剂经过氮杂烯加成、环化反应来构筑双环化合物. 而我们用反应活性较高的双亲电试剂即乙二醛与杂环烯酮缩胺反应,三乙胺为碱,便可一步法快速合成双环吡咯酮类化合物. 实现温和条件下简便合成双环吡咯化合物.

  1.2    反应机理

  杂环烯酮缩胺1与乙二醛2发生氮杂稀加成反应得中间体4. 化合物4经过亚胺-烯胺互变异构得到中间体5. 中间体5经过分子内环化反应得中间体6,中间体6脱去一分子水得化合物7. 化合物7发生酮-烯醇互变异构^[22]最终得目标产物3 (Scheme 1).

  

  图图式 1 推测的反应机理

  Figure 图式 1. Proposed mechanism

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  2    结论

  综上所述,本文建立了以杂环烯酮缩胺与乙二醛为原料,以三乙胺为碱,二氧六环为溶剂,在50 ℃ 条件下直接通过氮杂烯加成、环化反应合成双环吡咯酮类化合物的方法. 该方法具有合成路线简单、原料易得、操作简便、产率高、后处理简单等优点,是构筑双环吡咯酮类化合物的良好方法.

  3    实验

  3.1    仪器与试剂

  试剂: 分析纯或化学纯(无水硫酸钠干燥处理),GF₂₅₄高效薄层层析板及柱层析硅胶(200～300目,青岛海洋化工厂); 仪器: 控温型电磁搅拌器; IR: 傅里叶红外光谱仪(Thermo Nicolet Avatar 360型); HRMS: 高分辨质谱仪(Agilent CL/Msd TOF); NMR: 核磁共振仪Bruck DRX300 (¹H NMR 300 MHz,¹³C NMR 75 MHz) 和Bruck DRX500 (¹H NMR 500 MHz,¹³C NMR 125 MHz); 熔点仪(XT-4A控温型显微熔点测定仪). 杂环烯酮缩胺1按文献^[23]制备.

  3.2    实验

  3.2.2    双环吡啶酮类化合物3的合成通法

  7-(4-氟苯甲酰)-2,3-二氢-1H-吡咯[1,2-a]咪唑- 6(5H)-酮(3c): 棕黄色固体,产率78%. m.p. 187.5～188.7 ℃; ¹H NMR (500 MHz,DMSO-d₆) δ: 3.65～3.83 (m,4H,NCH₂CH₂N),4.00 (s,2H,CH₂N),7.23 (t,J＝8.8 Hz,2H,Ph),7.73 (s,2H,Ph); ¹³C NMR (125 MHz,DMSO-d₆) δ: 39.1,41.8,50.2,82.7,115.8,130.5,138.0,162.8,164.8,171.4; IR (KBr) ν: 3414,2952,1715,1527,1406,1269,723 cm^-1; HR-TOFMS calcd for C₁₃H₁₀FN₂O₂ [M-H]^- 245.0732,found 245.0731.

  辅助材料 (Supporting Information)：化合物的¹H NMR,¹³C NMR谱图数据. 这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

  7-(噻吩-2-羰基)-2,3-二氢-1H-吡咯[1,2-a]咪唑- 6(5H)-酮(3i): 棕黄色固体,产率91%. m.p. 188.5～189.8 ℃; ¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆＋HClO₄) δ: 2.89～2.95 (m,2H,CH₂N),3.57～3.64 (m,2H,CH₂N),3.74～3.85 (m,2H,CH₂N),4.90 (br,1H,NH),7.28～7.32 (m,1H,CH),7.70～7.78 (m,1H,CH),8.02～8.06 (m,1H,CH); ¹³C NMR (75 MHz,DMSO-d₆＋HClO₄) δ: 39.9,41.3,49.4,89.4,127.8,128.5 ,129.5,149.4,170.4 175.1; IR (KBr) ν: 3426,3254,2888,1715,1537,1271,748 cm^-1; HR-TOFMS calcd for C₁₁H₁₁N₂O₂S [M＋H]^＋ 235.0537,found 235.0535.

  8-苯甲酰基-1,2,3,4-四氢吡咯[1,2-a]嘧啶-7(6H)-酮 (3f): 棕黄色固体,产率83%. m.p. 180～182 ℃; ¹H NMR (500 MHz,DMSO-d₆) δ: 2.52 (d,J＝5.2 Hz,2H,CH₂),3.85～4.11 (m,4H,NCH₂CH₂N),4.14 (d,J＝5.7 Hz,2H,CH₂N),7.98 (d,J＝2.6 Hz,3H,Ph),8.20 (d,J＝2.8 Hz,2H,Ph); ¹³C NMR (125 MHz,DMSO-d₆) δ: 20.3,35.7,37.8,39.1,39.9,84.5,127.84,128.9,130.2,142.3,158.8,174.8,182.5; IR (KBr) ν: 3727,3423,2971,1663,1559,1072,724 cm^-1; HR-TOFMS calcd for C₁₄H₁₃N₂O₂ [M-H]^- 241.0983,found 241.0978.

  7-(4-甲氧基苯甲酰)-2,3-二氢-1H-吡咯[1,2-a]咪唑- 6(5H)-酮(3e): 棕黄色固体,产率89%. m.p. 184.3～185.2 ℃; ¹H NMR (500 MHz,DMSO-d₆) δ: 3.65～3.79 (m,4H,NCH₂CH₂N),3.80 (s,3H,OCH₃),3.96～4.00 (m,2H,CH₂N),6.95 (d,J＝8.6 Hz,2H,Ph),7.66 (d,J＝8.6 Hz,2H,Ph); ¹³C NMR (125 MHz,DMSO-d₆) δ: 38.6,41.6,49.6,55.6,82.1,113.7,129.5,133.5,161.0,170.9,181.9; IR (KBr) ν: 3392,2975,2895,1724,1614,1268,756 cm^-1; HR-TOFMS calcd for C₁₄H₁₃N₂O₃ [M-H]^- 257.0932,found 257.0928.

  7-(4-甲基苯甲酰)-2,3-二氢-1H-吡咯[1,2-a]咪唑- 6(5H)-酮(3d): 棕黄色固体,产率87%. m.p. 186.5～187.4 ℃; ¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆) δ: 3.25～3.51 (m,3H,CH₃),3.64～3.79 (m,4H,NCH₂CH₂N),3.97 (d,J＝7.8 Hz,2H,CH₂N),7.20 (q,J＝8.4 Hz,2H,Ph),7.70 (d,J＝5.7 Hz,2H,Ph),7.90～7.96 (m,1H,NH); ¹³C NMR (75 MHz,DMSO-d₆) δ: 23.5,38.2,40.8,49.3,82.2,114.6,129.6,137.2,161.6,170.5; IR (KBr) ν: 3415,2974,1698,1404,1256,1089,773 cm ^-1; HR-TOFMS calcd for C₁₄H₁₃N₂O₂ [M-H]^- 241.0983,found 241.0982.

  7-苯甲酰-2,3-二氢-1H-吡咯[1,2-a]咪唑-6(5H)-酮 (3a): 棕黄色固体,产率91%. m.p. 178.5～180.1 ℃; ¹H NMR (500 MHz,DMSO-d₆) δ: 3.65～3.83 (m,4H,NCH₂CH₂N),4.02 (t,J＝7.7 Hz,2H,CH₂N),7.42 (d,J＝6.5 Hz,3H,Ph),7.65 (d,J＝6.5 Hz,2H,Ph); ¹³C NMR (125 MHz,DMSO-d₆) δ: 39.1,41.8,50.2,82.9,128.0,129.0,130.7,141.6,163.0,171.4,183.3; IR (KBr) ν: 3299,2975,1756,1528,1269,1049,723 cm^-1; HR-TOFMS calcd for C₁₃H₁₁N₂O₂ [M-H]^- 227.0826,found 227.0825.

  7-(4-氯苯甲酰)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯[1,2-a]咪唑-6(5H)-酮(3h): 棕黄色固体,产率85%. m.p. 190.2～191.5 ℃; ¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆) δ: 1.14～1.31 (m,3H,CH₃),1.94～2.02 (m,1H,NCH),2.30～2.38 (m,2H,CH₂N),2.47～2.53 (m,2H,CH₂N),4.02 (br,1H,NH),7.25 (t,J＝7.6 Hz,2H,Ph),7.82 (d,J＝7.6 Hz,2H,Ph); ¹³C NMR (75 MHz,DMSO-d₆) δ: 21.3,39.4,45.1,66.3,90.7,127.7,130.9,135.3,143.2,161.0 168.0; IR (KBr) ν: 3338,2353,1664,1604,155 6,1401,768 cm^-1; HR- TOFMS calcd for C₁₄H₁₂ClN₂O₂ [M-H]^- 275.0593,found 275.0590.

  7-苯甲酰基-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯[1,2-a]咪唑- 6(5H)-酮(3g): 棕黄色固体,产率88%. m.p. 184.4～185.7 ℃; ¹H NMR (300 MHz,DMSO-d₆) δ: 1.13 (d,J＝6.3 Hz,3H,CH₃),3.23～3.29 (m,1H,NCH),3.64～3.70 (m,2H,CH₂N),3.83～3.89 (m,2H,CH₂N),4.44 (br,1H,NH),7.36～7.46 (m,3H,Ph),7.60～7.68 (m,2H,Ph); ¹³C NMR (75 MHz,DMSO-d₆) δ: 21.0,39.7,45.2,58.1,81.6,127.0,128.0,129.7,140.7 161.1,170.6,182.3; IR (KBr) ν: 3427,3259,2320,1721,1650,1070, 723 cm^-1; HR- TOFMS calcd for C₁₄H₁₃N₂O₂ [M＋H]^＋ 243.1130,found 243.1128.

  将1 mmol杂环烯酮缩胺1加入到50 mL圆底烧瓶中,再加入10 mL 1,4-二氧六环和1.2 mmol三乙胺,充分搅拌后再加入1 mmol乙二醛3,50 ℃下反应,溶液先由白色浑浊液变为无色澄清溶液,再由无色澄清溶液变为棕红色浑浊液. TLC监测直至原料消失,停止加热. 所得棕红色浑浊液静置,直接抽滤,所得固体用乙醇洗涤,得到目标产物为棕黄色固体3a～3i.

  7-(4-氯苯甲酰)-2,3-二氢-1H-吡咯[1,2-a]咪唑- 6(5H)-酮(3b): 棕黄色固体,产率94%. m.p. 185.6～186.3 ℃; ¹H NMR (500 MHz,DMSO-d₆) δ: 3.61～3.84 (m,4H,NCH₂CH₂N),4.00 (s,2H,CH₂N),7.47 (d,J＝8.4 Hz,3H,Ph),7.67 (d,J＝6.8 Hz,2H,Ph); ¹³C NMR (125 MHz,DMSO-d₆) δ: 38.6,41.2,49.7,82.3,128.7,129.4,134.9,139.8,170.8,181.2; IR (KBr) ν: 3423,3262,2897,1723,1486,1271,750 cm^-1; HR-TOFMS calcd for C₁₃H₁₀ClN₂O₂ [M-H]^- 261.0436; found 261.0426.

  3.2.1    反应条件的筛选

  将1 mmol杂环烯酮缩胺1a加入到50 mL圆底烧瓶中,加入10 mL溶剂和1.2 mmol三乙胺,充分搅拌后再加入1 mmol的乙二醛2进行反应. 对溶剂、碱、时间以及温度对产率的影响进行了筛选,结果见表 1.

  从表 1中可以看出,当反应溶剂为DMF、乙腈时,室温下不发生反应(表 1,Entries 1～2). 而溶剂为1,4-二氧六环时,反应0.5 h以59%的产率获得双环吡咯酮 3a(表 1,Entry 3). 当加入三乙胺后,三乙胺可催化反应并以更高产率(91%)(表 1,Entry 5)获得目标化合物. 这是因为在碱性条件下,杂环烯酮缩胺与乙二醛能更好地关环. 无三乙胺时有较多单取代副产物产生. 对温度进行筛选发现,当加热回流反应,结果产率有所降低(表 1,Entry 8). 而对时间筛选发现,反应时间在0.25～1 h均能有较高产率(表 1,Entries 5～6),其中,0.5 h时产率最理想. 最终确定了反应的最佳条件为以三乙胺为碱,1,4-二氧六环为溶剂,加热50 ℃ 0.5 h即以91%的产率获得目标产物3a.

  表1 优化反应条件^a Table1. Optimization of reaction conditions

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  Entry	Slovent	Base	T/℃	Time/h	Yieldb/%
  1	DMF	—	r.t	0.5	—
  2	CH3CN	—	r.t	0.5	—
  3	1,4-Dioxane	—	r.t	0.5	59
  4	1,4-Dioxane	Et3N	r.t	0.5	81
  5	1,4-Dioxane	Et3N	50	0.5	91
  6	1,4-Dioxane	Et3N	50	1	89
  7	1,4-Dioxane	Et3N	50	0.25	62
  8	1,4-Dioxane	Et3N	Reflux	0.5	76
  a The reaction was performed with 1a (1 mmol),2 (1 mmol). b Isolated yields,isolated yield based on HKA 1a.

  表1 优化反应条件^a
  Table1. Optimization of reaction conditions
• 1. [1]

     Frolova, L. V.; Evdokimov, N. M.; Hayden, K.; Malik, I.; Rogelj, S.; Kornienko, A.; Magedov, I. V. Org. Lett. 2011, 13, 1118. doi: 10.1021/ol103149b

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  5. [5]

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  图 1  具有生物活性的吡咯衍生物

  Figure 1  Pyrrole derivatives with biological activities

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  图式 1  推测的反应机理

  Scheme 1  Proposed mechanism

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  表 1  优化反应条件^a

  Table 1.  Optimization of reaction conditions

  Entry	Slovent	Base	T/℃	Time/h	Yieldb/%
  1	DMF	—	r.t	0.5	—
  2	CH3CN	—	r.t	0.5	—
  3	1,4-Dioxane	—	r.t	0.5	59
  4	1,4-Dioxane	Et3N	r.t	0.5	81
  5	1,4-Dioxane	Et3N	50	0.5	91
  6	1,4-Dioxane	Et3N	50	1	89
  7	1,4-Dioxane	Et3N	50	0.25	62
  8	1,4-Dioxane	Et3N	Reflux	0.5	76
  a The reaction was performed with 1a (1 mmol),2 (1 mmol). b Isolated yields,isolated yield based on HKA 1a.

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