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  Spirotryprostatin类生物碱最早是Osada等^[17]从烟曲霉(Aspergillus fumigatus)的发酵液中分离得到的,首次分离得到了两个spirotryprostatin类生物碱,分别将其命名为spirotryprostatin A (1)和spirotryprostatin B (2) (图 2). 在活性测试中发现,spirotryprostatins A和B能够将小鼠乳腺癌细胞(tsFT210)抑制在G2/M期,最低抑制浓 度分别为197.5和14.0 μmol/L,并确认其对人类慢性粒细胞性白血病(K562)细胞和人类早幼粒细胞白血病(HL-60)细胞具有细胞毒活性^[18]. 这些都暗示我们spirotryprostatin类生物碱可以作为新的药物筛选的先导化合物. 此后又有人陆续分离得到了其它的spirotrypro- statin生物碱. 2008年,Wang等^[19]从海参体内内生的烟曲霉真菌中又分离得到3种该类化合物 spirotryprostatins C～E (4～6)(图 2),并运用噻唑蓝(MTT)比色法和细胞存活率(SRB)测试法进行了抗肿瘤活性研究,结果表明三个化合物对细胞系均有抑制作用. 2012年,Afiyatullov等^{[20, 21]}又在海洋隔离种群的烟曲霉真菌中分离得到了spirotryprostatin F (7)和spirotryprostatin G (8){Anisimov,2012 #635}(图 2). 研究发现spirotryprostatin F 对植物的生长周期具有刺激或者抑制作用,而spirotryprostatin G则没有这些作用. spirotryprostatin类生物碱生物活性的多样性引起了科学家对其合成研究的兴趣. 从1998年首次报道^[22] spirotryprostatin A的全合成至今,已经建立了很多合成spirotryprostatin类生物碱的方法. 目前只有少量的文献报道涉及了spirotryprostatin类生物碱的全合成^{[1, 23]},但是还没有一个系统的针对性的报道,本文将对1998年至今有关spirotryprostatin类生物碱的全合成方法进行综述.

  

  图1 Spirotryprostatin类生物碱的基本结构

  Figure 1. Basic structure ofspirotryprostatin alkaloids

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  图2 几种spirotryprostatin类生物碱的结构式

  Figure 2. Structures of several spirotryprostatin alkaloids

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  Spirotryprostatin类生物碱化合物是螺环吲哚二酮哌嗪类生物碱的一个重要类型^[1],其基本骨架是由螺环吲哚结构和二酮哌嗪结构构成的五环结构(图 1),包括多个手性中心. 该类化合物的合成难点通常是很难有效地控制环系统的立体构型,尤其是3位螺环手性中心立体构型的构建. Spirotryprostatin类生物碱结构中的螺环吲哚结构和二酮哌嗪结构是很多合成和天然药物的关键结构^[2～7],具有这两种结构的化合物都具有较好的生物活性^[8～12],如含有螺环吲哚结构的化合物具有抗肿瘤、抗菌、抗-HIV和抗疟疾等生物活性^[13]; 含有二酮哌嗪结构的化合物则具有细胞毒性、抗菌、抗真菌、防塞等生物活性^[14]. Spirotr yprostatin类生物碱化合物同时具有这两个关键的结构,且具有良好的生物活性,因此,自发现之初就引起了化学家们的广泛关注,但目前螺环吲哚化合物在临床研究中还处于细胞实验阶段^{[15, 16]},暂时还未有开发成上市产品的报道.

  1    Spirotryprostatin类生物碱的合成

  自spirotryprostatin类生物碱被发现以来,已经有很多课题组用不同的方法对其全合成进行了研究. 这些全合成的范围不仅仅局限于最初分离得到的spirotryprostatin类生物碱,而且包括对其结构进行修饰的一些全合成^[24],通过对其结构进行修饰,期望可以得到一批药效更强的spirotryprostatin类生物碱的新药. Spirotryprostatin类生物碱结构中螺-C原子的形成是合成spirotryprostatin类生物碱的基础,也是合成中最重要环节. 目前所运用的方法主要有氧化重排法、1,3-偶极环加成法和钯催化法等一些方法. 所以本文将按照螺-C原子的形成方式对spirotryprostatin类生物碱的合成进行分类综述.

  1.1    氧化重排法

  

  图图式 4 Ganesan合成spirotryprostatin B的路线

  Figure 图式 4. Ganesan’s synthetic route for spirotryprostatin B

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  2000年,Ganesan等^[26]首次报道了spirotryprostatin B (2)的全合成方法,在该方法中氧化重排被用来作为形成螺环的关键一步,以N-Fmoc-L-色氨酸衍生物 18 为原料经过 10 步，完成了对spirotryprostatin B (2)的全合成. 作者首先对氧化重排的先导化合物进行了研究. 1997年氧化重排的先导化合物是经过一个三步连续反应形成的^[27],而在1999年Ganesan和Wang^[28]报道了一个修改后的过程,该过程用到了聚苯乙烯-王树脂作为载体. 作者把市售的N-Fmoc-L-色氨酸固定在聚苯乙 烯-王树脂上18,接着在哌啶作用下Fmoc基团脱去,释放出氨基与异戊烯醛19和原甲酸三甲酯反应形成了亚胺 20,亚胺20和N-Fmoc-L-脯氨酸酰氯发生Pictet- Spengler反应形成一个二肽中间体21,接着脯氨酸上的Fmoc基团通过哌啶脱去,同时伴随着树脂的离去关环给出了产物22和它的非对映异构体23. 如果此时22在NBS作用下发生氧化重排形成螺碳中心,那么氧化作用的区域选择性会受到影响,将会产生较多的不期望的非对映异构体24,而且起始原料也会从反应混合物中恢复. 虽然这样可以使得到氧化重排先导化合物的路线缩短,但是也仅仅只能在一个很低产率下将dihydrotryprostatin B (22) 转化为dihydrospirotrypro- statin B (3),产率只有20% (Scheme 2).

  在成功合成了dihydrospirotryprostatin B (3)之后他们把注意力转到了spirotryprostatin B (2)的合成上. 用过量的碱二异丙基氨基锂(LDA)处理得到的 3,然后加入苯基溴化硒反应生成包括原料3,spirotryprostatin B (2)和26～28共五个化合物,spirotryprostatin B (2)的单步产率为2%. 为了提高spirotryprostatin B (2)的整体产率，Ganesan等又对副产物26进行进一步处理使其再次部分转化为spirotryprostatin B (2),该步产率为6%,最终总产率为2% (Scheme 4).

  

  图图式 2 Ganesan合成dihydrotryprostatin B的路线1

  Figure 图式 2. Ganesan’s 1st synthetic route for dihydrotryprostatin B

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  图图式 3 Ganesan合成dihydrotryprostatin B的路线2

  Figure 图式 3. Ganesan’s 2nd synthetic route for dihydrotryprostatin B

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  1998年Danishefsky等^{[22, 25]}第一次报道了spirotry- prostatin A (1)的全合成,一年之后又报道了一个改进的合成方法,成功合成了spirotryprostatin A (1)及其类似物demethoxyspirotryprostatin A (3) (Scheme 1). 该方法利用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)促进的氧化重排作为关键一步来形成螺环. 以色氨酸甲酯10为起始原料,与叔丁基硫醚醛11发生Pictet-Spengler反应成环形成1,3-二取 代-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉(12),得到的是非对映体,比例为2:1. 然后叔丁氧羰基(Boc)基团将哌啶结构上的N保护起来得到中间体13,13再在NBS和醋酸的作用下发生氧化重排形成关键的螺环吲哚吡咯烷中间体14,在三氟乙酸作用下脱去保护Boc再与甲酸- 2,2,2-三氯乙酯(N-Troc)脯氨酸酰氯作用形成二酮哌嗪结构中间体16,接着苯硫醚的消去形成一个端位烯烃17,最后在三氯化铑水合物的作用下将双键异构化到内部,共经过8步形成了最终的产物demethoxy- spirotryprostatin A (3)和spirotryprostatin A (1),总产率分别为14%和10% (Scheme 1). 这是自该类天然产物被发现以来的首次合成报道，该全合成的实现解决了Spirotryprostatin类生物碱作为新药可大量获得的可能性,具有重要意义.

  

  图图式 1 Danishefsky合成spirotryprostatin A的路线

  Figure 图式 1. Danishefsky’s synthetic route for spirotryprostatin A

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  但是如果肽键中间体21先在NBS和乙酸-水-四氢呋喃混合溶液条件下发生氧化重排生成中间产物25,再脱去脯氨酸的保护基团Fmoc(芴甲氧羰基)接着关环则得到期望的产物 3,产率为68% (Scheme 3). 他们的结果显示不饱和的异戊烯基可以在氧化过程中不受影响而保留下来,该反应的实现使得dihydrospirotry- prostatin B (3)的合成路线与Danishefsky首次报道^[25]的相比大大缩短了.

  2013年本课题组^[29]报道了运用氧化重排法合成一系列的spirotryprostatin A (1)的衍生物的全合成方法,共经 6 步以较高的产率得到了一系列的spirotryprostatin A (1)的类似物. 其中关键一步是运用结晶诱导非对称转化(CIAT)将中间体33的非对映异构体的混合物转化为结构单一的产物^[30]. 具体路线如下: 以色氨酸31为起始原料与氯化亚砜和甲醇反应得到色氨酸甲酯盐酸盐32,32接着与取代的醛发生Pictet-Spengler反应得到1-取代-1,2,3,4-四氢-β-咔卟啉-3-羧酸酯的盐酸盐(33)的手性混合体,作者在这里运用CIAT的方法将混合体33转化为构型单一的产物cis-33或者 trans-33,33再和N-Fmoc-L-脯氨酸酰氯发生Schotten-baumann反应形成二肽中间体34,接着在NBS作用下发生氧化重排得到螺环吲哚吡咯烷中间体 35,35 在吗啡啉作用下脱去保护基Fmoc并关环得到最终目标产物36. 当中间体33是1-脂肪烃取代-1,2,3,4-四氢-β-咔卟啉-3-羧酸酯的盐酸盐时,该方 法能有效地将其合成18位是脂肪烃取代的spirotryprostatin A的衍生物36,但是当33为1-芳香烃取代-1,2,3,4-四氢-β-咔卟啉-3-羧酸酯的盐酸盐时,并不能形成3位的螺环,而是得到一系列吲哚-2-取代的开环化合物 37 (Scheme 5).

  

  图图式 5 本课题组合成spirotryprostatin A衍生物的路线

  Figure 图式 5. Our synthetic route for spirotryprostatin A derivatives

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  1.2    1,3-偶极环加成法

  同年,Gong等^[45]以2-(2-硝基苯基)丙烯酸甲酯(54)为原料,与甲亚胺叶立德在质子酸(55) (Brnsted acid)催化下发生不对称的1,3-偶极环加成反应,共经过10步,得到两个非对映异构体9,18-bis-epispirotryprostatin A (56)和18-epispirotryprostatin A (57),总产率分别为4.9%和5.3%. 首先将苯甲醛(58),氨基丙二酸乙酯(59)和2-(2-硝基苯基)丙烯酸甲酯(54) 在甲苯中三组分一锅法反应得到含有季碳的中间体60,然后60在锌和醋酸作用下发生还原反应得到吲哚衍生物61,61再脱保护得到吲哚螺环吡咯烷中间体62,再经过脱羧反应得到63,63和脯氨酸酰氯酰胺化得到64,64上的脯氨酸脱去保护集团再酰胺化最终关环得到目标化合物56和57,产率分别为13%和15% (Scheme 9). 在对二者的活性测试中发现,这两个非对映异构体的活性与spirotryprostatin A (1)的活性相差不大,所以可以认为,该类化合物C-9和C-18位的构型不是影响spirotryprostati n A (1)构效关系的关键因素.

  2004年Williams等^{[41, 42]}再次报道了spirotryprostatin A (1)的全合成路线. 该合成方法与之前合成spirotryprostatin B (2)的方法类似,由于spirotryprostatin A (1)与spirotryprostatin B (2)结构稍有不同，所以作者这次选用6-甲氧基-3-亚甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(45)代替之前的羟吲哚基亚乙酸乙酯作为1,3-偶极环加成反应的原料,然后通过与之前类似的处理得到最终产物spirotryprostatin A (1),产率2%. 同时作者还得到了spirotryprostatin A的两个类似物46和47,产率分别为44%和3% (Scheme 7).

  

  图图式 9 Gong合成spirotryprostatin A非对映异构体的路线

  Figure 图式 9. Gong’s synthetic route for spirotryprostatin A diastereoisomers

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  图图式 8 Waldmann合成spirotryprostatin A类似物的路线

  Figure 图式 8. Waldmann’s synthetic route for spirotryprostatin A analogues

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  图图式 6 Williams合成spirotryprostatin B的路线

  Figure 图式 6. Williams’s synthetic route for spirotryprostatin B

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  图图式 7 Williams合成spirotryprostatin A的路线

  Figure 图式 7. Williams’s synthetic route for spirotryprostatin A

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  2011年,Waldmann等^[43]首次报道了路易斯酸催化的spirotryprostatin A (1)骨架化合物的对映选择性的全合成. Cu(I)和二茂铁类配体48作为手性催化剂,催化6-卤-3-亚甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(49)和亚苄基甘氨酸甲酯(50)发生对映选择性的1,3-偶极环加成反应,产生螺环吡咯烷基吲哚酮中间体 51,然后和脯氨酸酰氯发生酰化作用给出中间体52,接着在哌啶作用下脯氨酸脱去保护基团并关环形成二酮哌嗪部分,最终合成了具有spirotryprostatin A (1)骨架的化合物53 (Scheme 8). 该方法有两个主要特点: 一是各步反应结束后不需要“出锅”进行处理,直接加料进行下一步反应,最终“一锅法”合成了目标产物; 二是用很少量的Cu(I)和二茂铁类配体就可以高效地控制产物的空间立体构型,而且对映体过量值(ee)最高可达到98%^[44].

  1,3-偶极环加成法是构建螺环立体中心非常有效的方法^{[9, 31～34]},并且已经应用到了很多天然产物及其类似物的全合成中^[35～38]. 2000年,Williams等^[39]首次报道了1,3-偶极环加成法应用于(＋)-spirotryprostatin B (38)和(-)-ent-spirotryprostatin B (2)的全合成,紧接着在2002年又改进了该方法^[40]. Williams等用非对映选择性(enantiospecific)的甲亚胺叶立德参与的1,3-偶极环加成反应合成了(＋)-spirotryprostatin B (38)和(-)-entspi- rotryprostatin B (2),总路线为9步,产率为11%. 首先将噁嗪酮39、醛和羟吲哚基亚乙酸乙酯40溶于甲苯中,分子筛存在下噁嗪酮和醛首先形成亚胺叶立德中间体 41,然后与羟吲哚基亚乙酸乙酯进行1,3-偶极环加成反应形成螺环中间体42. 此后经过手性拆分、内酯的开环、Schotton-Baumann反应、酰胺化、消除反应、脱羧反应和异构化等步骤,最终得到目标化合物(-)-spirotry- prostatin B (2) (Scheme 6). 而(＋)-entspirotrypro- statin B (38)则是由噁嗪酮的外消旋体(5R,6S)作为底物以同样的方法合成的. 其中,前者是自然界存在的化合物,而后者是人工合成的,二者区别在于在1,3-偶极环环加成过程中,相关手性基团的空间选择发生偏转,从而产生相反构型,在后续进行的抗肿瘤活性研究中,他们发现两种化合物的作用效果和机制都存在很大差异. 这个结果表明,尽管二者存在着结构的相似性,但却是两种不同作用机制的化合物,这可能为拓展该类化合物的药用前景提供有效支持.

  1.3    钯催化法

  2000年Overman等^[46]从商业原料烯丙基醇(65)出发经过10步,最终以9%的产率实现了(-)-spirotrypro- statin B (2)的全合成. 在该合成中钯催化的非对映选择性的Heck反应被用来构建关键的螺环中心,产生π-烯丙基钯中间体,然后该中间体被一种反式选择性的亲核试剂捕获,最终得到期望的产物(-)-spirotryprostatin B (2)和它的三个立体异构体. 具体工艺流程如下: 作者以烯丙基醇(65)为起始原料与溴化镁反应生成烯丙基溴化物,然后与醋酸发生亲核取代生成二烯酸甲酯66,66上的两个酯基被水解,再用TBDPS保护生成的羟基,然后在2-碘苯胺作用下发生酰胺化作用生成酰胺化合物 67. 这一步产率非常的好,产率为78%. 用2-(三甲基硅)乙氧基甲基(SEM)保护酰胺67上的氮,然后脱去羟基上的保护基团叔丁基二苯基硅基(TBDPS),接着发生氧化作用给出期望的中间体醛,再与磷酸酯68通过Horner-Wadsworth-Emmons反应发生偶合,最后生成了Heck反应的底物69,总产率为27%. 接下来的Heck反应是非常困难的,当应用Pd/BINAP体系(体系-1)时,三稀发生异构化作用总是形成较稳定的全反式异构体70,70最终生成两个(-)-spirotryprostatin B (2)的非对映异构体3-epi-spirotryprostatin B (71)和18-epi-spirotryprostatin B (72). 另一个Pd/(o-tol)₃P体系(体系-2)会获得产率为72%,dr值为1:1的非对映异构体混合物73、74,其中73与我们所期望的目标产物构型一致,对中间体73和74进一步处理得到期望的终产物spirotryprostatin B (2)和它一个非对映异构体3,18-bis-epi-spirotryprostatin B (75),从而实现了对spirotryprostatin B (2)的全合成(Scheme 10).

  Trost等^[47]在2007年报道了用一个有效的钯催化异戊烯化的全合成路线来合成spirotryprostatin B (2). 该方法共八步,总产率13%,其中最主要的一步是通过钯催化的非对映选择性的异戊烯化反应来构建关键的螺碳立体中心. 该合成路线中钯催化的去羰基化反应和异戊烯化反应具有区域选择性和非对映立体选择性两个特点,最后在标准Trost配体83作用下得到了期望的产物,非立体选择性16:1,区域选择性14:1. 该全合成大体可分为两个部分,第一部分是spirotryprostatin B (2)结构中的后半部分二酮哌嗪结构的合成. 作者以氨基丙二酸二甲酯盐酸盐76和脯氨酸77为原料反应得到二酮哌嗪部分78,78再发生酯化作用或者通过钯催化的烯丙基烷基化作用得到含异戊烯侧链的二酮哌嗪化合物79. 第二部分是氧化吲哚部分的81的合成. 作者以2-吲哚酮80为原料在甲醇钠作用下反应生成氧化吲哚81. 在顺利地合成这两部分结构以后,作者将79和81这两部分结构通过“一锅法”反应偶合得到亲核试剂先导化合物82,82在钯催化剂和Trost配体83共同作用下得到期望的化合物 84,然后用PhSeOAc处理84,硒化物再被双氧水氧化除去得到醋酸烯丙酯85,这一步具有较高产率. 最后的环化作用作者尝试了很多种催化条件,最终在三甲基铝作用下产生了期望的产物spirotryprostatin B (2),产率45%,同时还得到了两个非对映异构体18-epi-spirotryprostatin B (72)和12-epi-spi- rotryprostatin B (86),产率分别为14%和10% (Scheme 11).

  

  图图式 10 Overman合成spirotryprostatin B的路线

  Figure 图式 10. Overman’s synthetic route for spirotryprostatin B

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  图图式 12 Fukuyama合成spirotryprostatin A的路线

  Figure 图式 12. Fukuyama’s synthetic route for spirotryprostatin A

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  图图式 11 Trost合成spirotryprostatin B的路线

  Figure 图式 11. Trost’s synthetic route for spirotryprostatin B

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  2014年,Fukuyama课题组^[48]报道了分子内Heck反应作为关键一步的spirotryprostatin A (1)的全合成. 该路线共有25步,总产率为3.4%. 详细路线如下: 以L-脯氨酸甲酯对甲苯磺酸(87)和4-羟基脯氨酸(88)为起始原料,发生缩合反应,再经过四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)氧化给出酰胺中间体89,89很不稳定,直接进行下一步将导致产率降低,所以先对89酮基团上的羰基进行保护形成二甲基缩酮,然后甲酸苄酯(Cbz)基团的氢解作用会引发一个自发的环化作用形成二酮哌嗪中间体90,90发生酸性水解作用将缩酮还原为原来的酮,给出二酮哌嗪中间体91,用三氟甲基磺酸盐(TBSOTf)和三乙胺的结合物处理酮91给出期望的含有不饱和吡咯烷结构的中间体92,产物具有专一性,产率达到了99%. 为了在终产物的18位引入烷基侧链,92再和甲硅氧基乙醛(93)发生Mukaiyama羟醛反应,接着在三氟甲磺酸酐(Tf₂O)和哌啶作用下脱水,通过这两步反应得到不饱和的酮中间体化合物 94,两步总产率70%,异构体E:Z＝6.6:1. 在钯催化下94发生氢化作用给出95,经过三步连续反应95被立体选择性的转化为中间体96,除去96上的 三异丙基硅基(TIPS)基团得到伯醇中间体97,97再发生氧化反应生成醛中间体98,接着98再和芳基格式试剂99反应,然后被Dess-Martin试剂氧化给出期望的酮中间体100,作为Heck反应的底物,最后在钯催化下顺利的发生了Heck反应,给出中间体化合物101,产率为96%. 101和羟胺反应得到肟102,102再被转化为肟甲磺酸盐103,在TiCl₄作用下103很顺利地发生贝克曼重排反应给出期望的内酰胺产物 104,产率86%. 将104内酰胺上的N用Boc基团保护得到105,在MeLi作用下发生内酰胺的开环反应得到叔醇中间体化合物106,产率59%. 106再经过臭氧分解、氧化作用两步反应得到 了螺环吲哚酮中间体107,最后经过脱水反应和除去保护基团Boc两步得到了终产物spirotryprostatin A (1),这一步的产率为91% (Scheme 12). 虽然该路线中每一步的产率都非常的好,但是由于反应路线较长,导致终产率较低.

  1.4    其他方法

  Carreira课题组^{[51, 52]}在2003年报道了碘化镁催化的成环反应在(-)-spirotryprostatin B (2)的全合成中的应用. 作者以重氮酮 128 为起始原料,与戊间二烯129 在铑催化下发生环丙烷化反应得到吲哚酮环丙烷中间体130,产率71%. 130和亚胺131在碘化镁作用下得到中间体132,产率68%,接着仲胺脱保护给出亚胺 133. 133和N-Boc-L-脯氨酸酰氯反应给出酰胺化合物 134,再氧化裂解得到醛化合物135,两步产率97%. 135继续被氧化为酸最后得到一个酯中间体136,两步产率89%. C—Si键裂解得到末端炔化合物137,钯作用下再经过氢化作用得到末端烯138,138最后被氧化为一个醛中间体139. 139再和化合物140反应生成具有异戊烯侧链的螺环吡咯烷中间体141,141再用Danishefsky的方法经过四步得到了最终的产物spirotryprostatin B (2) (Scheme 15). 该反应的路线总共有16步,反应较繁琐复杂.

  

  图图式 15 Carreira合成spirotryprostatin B的路线

  Figure 图式 15. Carreira’s synthetic route for spirotryprostatin B

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  图图式 14 Fuji合成spirotryprostatin B的路线

  Figure 图式 14. Fuji’s synthetic route for spirotryprostatin B

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  2000年,Danishefsky等^[49]以色氨酸甲酯盐酸盐 (108)为起始原料,经过8步完成了对spirotryprostatin B (2)的全合成,总产率4.6%. 其中曼尼希反应作为形成螺环的关键一步,在该路线中通过L-色氨酸衍生物与醛发生曼尼希反应构建期望的螺环吲哚系统,虽然成功地得到了期望产物,但是带来了很多立体化学的问题,因为它产生的是非对映体的混合物,期望得到的同分异构体只能形成很少的量. 在后来的反应中N-Boc-L-脯氨酸被用来帮助非对映体混合物的分离. 随后混合物通过一系列高产率的步骤被转化了,尽管有立体化学问题存在,但是仍然从5.5 g的L-色氨酸甲酯原料出发最终得到了500 μg的(-)-spirotryprostatin B (2). 具体路线如下,以色氨酸甲酯盐酸盐(108)为起始原料,在苯酚作用下将其转化为吲哚酮化合物109,109再与异戊醛发生曼尼希反应得到四种具有异丁烯基侧链的螺环吲哚酮中间体110～113,这四种物质难于分离提纯,故这一步不进行分离提纯直接进行下步. 110～113的混合物再和N-Boc-L-脯氨酸反应得到中间体 114, 接着又通过三步反应引入8位和9位之间的双键,得到了三个异构体116～118. 其中通过硅胶柱色谱可以将116单独分离出来,而117和118则为不可分离的混合物. 接着再对116以及混合物 117、118这两部分进行同样的关环反应得到最终产物spirotryprostatin B (2)和3-epi-spirotrypro- statin B (119)、18-epi-spirotryprostatin B (72)两个非对映异构体异构体(Scheme 13). 该全合成路线的缺点就是缺少对3位和18位的立体控制,导致反应过程中异构体很多,最终使得期望产物的产率较低.

  

  图图式 16 Horne合成spirotryprostatin B的路线

  Figure 图式 16. Horne’s synthetic route for spirotryprostatin B

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  图图式 18 Procter合成spirotryprostatin A 类似物的路线

  Figure 图式 18. Procter’s synthetic route for spirotryprostatin A analogues

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  Horne课题组^[54]在2004年又发表了spirotryprostatin A (1)的全合成,同样是用2-卤代色氨酸酯分子内的N-酰亚胺离子螺环环化的方法,总路线只需4步,终产率为6.2%. 在spirotryprostatin A (1)的全合成过程中，作者首先用2 equiv.的NBS处理色氨酸甲酯溴酸盐(148)得到2,5-和2,6-二溴取代的色氨酸甲酯 149 和 150,149 和 150难以分离纯化，故没有分离直接投入下步反应. 149和150先与异戊烯醛19反应,接着在N-Troc-脯氨酸酰氯的作用下发生酰化作用诱导螺环环化的发生,形成螺环结构151、152,Troc基团在锌的作用下离去产生了5位和6位溴取代的spirotryprostatin A (1)的衍生物153 和154,最后作者使用一种铜催化的甲氧基化法将153和154上的溴转化成甲氧基,最终153生成了spirotryprostatin A (1) 和异构体 155,产率分别为11%和17%,154 生成了螺环吲哚二酮哌嗪副产物 156 和 157,产率分别为14%和21% (Scheme 17).

  2011年,Procter等^[55]报道了碘化钐引发的串联反应在合成螺环吲哚骨架化合物上的应用,作者运用该方法成功合成了18-苯基取代的spirotryprostatin A (1)的类似物,全合成路线共10步,总产率13.7%～16.3%. 作者以酰胺化合物158为起始原料,经过两步反应得到吲哚酮中间体159,接着再用SmI₂处理159得到螺环吡咯烷中间体160,是两个非对映异构体,比例为4:1,产率77%. 160 上的烯烃发生氧化裂解给出醛中间体161,再经过氧化反应、酯化反应、去苄基化反应得到甲酯中间体162,162再和N-Troc-S-脯氨酸偶合得到化合物163,接着除去保护基团Troc引发关环反应得到终极产物164,两个18-苯基取代的spirotryprostatin A的衍生物 164a和164b. 作者在初步的生物活性测试中发现,中间体化合物162 表现出与spirotryprostatin A (1)相似程度的生物活性,这可能为研究spirotryprostatin类化合物生物活性的构效关系起到一定的指引作用(Scheme 18).

  Horne课题组^{[53, 54]}用一种新颖的基于2-卤代色氨酸酯分子内的N-酰亚胺离子螺环环化的方法合成了许多螺环吲哚天然产物. 2004年,Horne等^[53]发表了spirotryprostatin B (2)的全合成方法,共7步,总产率为4.9%. 以色氨酸甲酯10a为起始原料,与N-氯代丁二酰亚胺(NCS)反应生成2-氯色氨酸甲酯142,142再和异戊烯醛19反应生成亚胺143,143在N-Troc-脯氨酸酰氯的作用下发生酰化作用诱导螺环环化的发生,形成螺环结构中间体144. 与经典的氧化重排反应不同的是. 本反应中吲哚的2位被卤素阻碍了,导致亲电试剂进攻吲哚的3位产生螺环. 接着Troc基团在锌的作用下离去产生了dihydrospirotryprostatin B (3),产率为37%,以及三个异构体24、145、146,最后作者用一种非氧化性的方法将dihydrospirotryprostatin B (3)转化为spirotryprostatin B (2),产率为20%,同时还得到了两个螺环吲哚二酮哌嗪副产物28、147,产率分别为20%、15% (Scheme 16).

  2002年,Fuji等^[50]运用硝基烯化作用作为关键的一步合成了spirotryprostatin B (2),总路线共16步,总产率为0.6%. 该路线首先用吲哚衍生物 120 发生硝基烯化作用得到具有季碳中心的手性中间体122,122再在氯化钛和醋酸盐作用下得到醛中间体123,接着再经过Strecker反应等三步反应得到含酯基的苯胺中间体 124,124继续和脯氨酸发生酰化反应得到酰胺中间体 125,接着125再转化为叔醇中间体126,126在对甲苯磺酸作用下反应得到期望螺环吲哚吡咯烷中间体127,产率24%,同时还有一个异构体产生. 用Danishefsky等报道的方法处理127后得到了目标产物 spirotryprostatin B (2),产率为21% (Scheme 14). 该方法复杂且路线较长，使得最终的产率较低.

  

  图图式 17 Horne合成spirotryprostatin A的路线

  Figure 图式 17. Horne’s synthetic route for spirotryprostatin A

  图选项

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  图图式 13 Danishefsky合成spirotryprostatin B的路线

  Figure 图式 13. Danishefsky’s synthetic route for spirotryprostatin B

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  2    结论与展望

  迄今为止,已经有很多种方法被应用到了spirotryprostatin类生物碱的全合成当中,得到了一系列spirotryprostatin类化合物(如表 1所示). 但是一些方法如氧化重排一直受到选择性问题的困扰,有些方法虽表现出很好的非对称合成的潜力,比如铜和银催化的偶极环加成反应,但是偶极环加成反应需要首先制备效果显著的手性配体来控制反应过程中的立体化学问题,要达到一个高效、简洁的过程还需要长久的发展. 其他的一些方法如钯、铑等金属催化的方法虽然也可以立体选择性地合成螺环吲哚二酮哌嗪类化合物,但是往往路线比较复杂,产率低,而且贵金属作催化剂非常的昂贵,不利于其更广泛的推广和应用. 随着越来越多的螺环吲哚二酮哌嗪生物碱被发现和分离出来,很多高选择性、高产率和简洁的新合成方法也会不断涌现.Spirotryprostatin类生物碱作为螺环吲哚二酮哌嗪类化合物的重要组成部分,从发现之初就已成为化学及医药工作者的研究热点,其具有的较好的抗肿瘤活性也日益被人关注. 基于spirotryprostatin类化合物良好的生物活性,越来越多的spirotryprostatin类化合物被合成出来,并且应用于临床实践. 相信在不久的将来,以spirotryprostatin为骨架的一批新药将会出现在医药领域,成为抗肿瘤新药研发的代表性产品.

  表1 spirotryprostatin 生物碱的全合成总结 Table1. Summary of total syntheses of spirotryprostatin alkaloids

  表选项

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  小组名	发表年份	线性最长步骤数	总收率/%	关键反应
  Danishefsky小组	1998	8	10	β-咔啉衍生物的氧化重排
  Ganesan小组	2000	10	2.0
  马养民小组	2013	6	36～45
  Williams小组	2000	9	11	1,3-偶极环加成
  Williams小组	2004	12	2.0
  Waldmann小组	2011	3 (one pot)	18～63
  Gong小组	2011	10	4.9～5.3
  Overman小组	2000	10	9.0	钯催化
  Trost小组	2007	8	13
  Fukuyama小组	2014	25	3.4
  Danishefsky小组	2000	8	4.6	曼尼希反应
  Fuji小组	2002	16	0.6	硝基烯化作用
  Carreira小组	2003	16	5.5	MgI2-催化扩环
  Horne小组	2004	7	4.9	分子内N-酰亚胺离子螺环环化
  Horne小组	2004	4	6.2	分子内N-酰亚胺离子螺环环化
  Procter小组	2011	10	13.7～16.3	碘化钐引发的串联反应

  表1 spirotryprostatin 生物碱的全合成总结
  Table1. Summary of total syntheses of spirotryprostatin alkaloids
• 1. [1]

     Ma, Y.; Liu, B. Chin. J. Org. Chem. 2010, 30, 1624(in Chi-nese). (马养民, 刘斌有机化学, 2010, 30, 1624.)

  2. [2]

     Jossang, A.; Jossang, P.; Hadi, H. A.; Sevenet, T.; Bodo, B. J. Org. Chem. 1991, 56, 6527. doi: 10.1021/jo00023a016

  3. [3]

     Pellegrini, C.; Weber, M.; Borschberg, H.-J. Helv. Chim. Acta 1996, 79, 151.

  4. [4]

     Elderfield, R. C.; Gilman, R. E. Phytochemistry 1972, 11, 339. doi: 10.1016/S0031-9422(00)90012-8

  5. [5]

     Dideberg, O.; Lamotte-Brasseur, J.; Dupont, L.; Campsteyn, H.; Vermeire, M.; Angenot, L. Acta Crystallogr., Sect. B:Struct. Crystallogr. Cryst. Chem. 1977, 33, 1796. doi: 10.1107/S0567740877007080

  6. [6]

     Kornet, M. J.; Thio, A. P. J. Med. Chem. 1976, 19, 892. doi: 10.1021/jm00229a007

  7. [7]

     Bignan, G. C.; Battista, K.; Connolly, P. J.; Orsini, M. J.; Liu, J.; Middleton, S. A.; Reitz, A. B. Biorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 5022. doi: 10.1016/j.bmcl.2005.08.009

  8. [8]

     Malinakova, H. C.; Liebeskind, L. S. Org. Lett. 2000, 2, 4083. doi: 10.1021/ol000313z

  9. [9]

     Antonchick, A. P.; Gerding-Reimers, C.; Catarinella, M.; Schurmann, M.; Preut, H.; Ziegler, S.; Rauh, D.; Waldmann, H. Nat. Chem. 2010, 2, 735.

  10. [10]

      Brandman, H. A. J. Heterocycl. Chem. 1973, 10, 383. doi: 10.1002/jhet.v10:3

  11. [11]

      Yu, B.; Yu, D. Q.; Liu, H. M. Eur. J. Med. Chem. 2015, 97, 673. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.06.056

  12. [12]

      Rajanarendar, E.; Ramakrishna, S.; Govardhan Reddy, K.; Nagaraju, D.; Reddy, Y. N. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 3954. doi: 10.1016/j.bmcl.2013.04.053

  13. [13]

      Santos, M. M. M. Tetrahedron 2014, 70, 9735. doi: 10.1016/j.tet.2014.08.005

  14. [14]

      Huang, R.; Zhou, X.; Xu, T.; Yang, X.; Liu, Y. Chem. Biodiversity 2010, 7, 2809. doi: 10.1002/cbdv.v7.12

  15. [15]

      Zhao, Y.; Liu, L.; Sun, W.; Lu, J.; McEachern, D.; Li, X.; Yu, S.; Bernard, D.; Ochsenbein, P.; Ferey, V.; Carry, J. C.; Deschamps, J. R.; Sun, D.; Wang, S. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 7223. doi: 10.1021/ja3125417

  16. [16]

      Mali, P. R.; Chandrasekhara Rao, L.; Bangade, V. M.; Shirsat, P. K.; George, S. A.; Jagadeesh babu, N.; Meshram, H. M. New J. Chem. 2016, 40, 2225. doi: 10.1039/C5NJ02126J

  17. [17]

      Cui, C.-B.; Kakeya, H.; Osada, H. Tetrahedron 1996, 52, 12651.

  18. [18]

      Cui, C.-B.; Kakeya, H.; Osada, H. J. Antibiotics 1996, 49, 832. doi: 10.7164/antibiotics.49.832

  19. [19]

      Wang, F.; Fang, Y.; Zhu, T.; Zhang, M.; Lin, A.; Gu, Q.; Zhu, W. Tetrahedron 2008, 64, 7986.

  20. [20]

      Afiyatullov, S.; Zhuravleva, O.; Chaikina, E.; Anisimov, M. Chem. Nat. Compd. 2012, 48, 95. doi: 10.1007/s10600-012-0166-8

  21. [21]

      Anisimov, M.; Chaikina, E.; Afiyatullov, S.; Klykov, A. Int. J. Res. Rev. Appl. Sci. 2012, 13, 326.

  22. [22]

      Edmondson, S; Danishefsky, S. J. Angew. Chem. 1998, 37, 1138. doi: 10.1002/(ISSN)1521-3773

  23. [23]

      Trost, B.; Brennan, M. Synthesis 2009, 3003.

  24. [24]

      Bertamino, A.; Aquino, C.; Sala, M.; Simone, N.; Mattia, C. A.; Erra, L.; Musella, S.; Iannelli, P.; Carotenuto, A.; Grieco, P.; Novellino, E.; Campiglia, P.; Gomez-Monterrey, I. Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 4328. doi: 10.1016/j.bmc.2010.04.079

  25. [25]

      Edmondson, S.; Danishefsky, S. J.; Sepp-Lorenzino, L.; Rosen, N. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 2147. doi: 10.1021/ja983788i

  26. [26]

      Wang, H.; Ganesan, A. J. Org. Chem. 2000, 65, 4685. doi: 10.1021/jo000306o

  27. [27]

      Wang, H.; Ganesan, A. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4327. doi: 10.1016/S0040-4039(97)00892-7

  28. [28]

      Wang, H.; Ganesan, A. Org. Lett. 1999, 1, 1647.

  29. [29]

      Wu, H, M.S. Thesis, Shaanxi University of Science & Technology, Xi'an, 2013(in Chinese). (吴昊, 硕士论文, 陕西科技大学, 西安, 2013.)

  30. [30]

      Ma, Y.; Wu, H.; Zhang, J.; Li, Y. Chirality 2013, 25, 656.

  31. [31]

      Trost, B. M.; Cramer, N.; Silverman, S. M. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 12396. doi: 10.1021/ja075335w

  32. [32]

      Chen, X. H.; Zhang, W. Q.; Gong, L. Z. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 5652. doi: 10.1021/ja801034e

  33. [33]

      Chen, X. H.; Wei, Q.; Luo, S. W.; Xiao, H.; Gong, L. Z. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 13819. doi: 10.1021/ja905302f

  34. [34]

      Liu, T. L.; Xue, Z. Y.; Tao, H. Y.; Wang, C. J. Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 1980. doi: 10.1039/c0ob00943a

  35. [35]

      Fejes, I.; Nyerges, M.; Szöllõsy, Á.; Blaskó, G.; Tõke, L. Tetrahedron 2001, 57, 1129.

  36. [36]

      Ding, K.; Wang, G.; Deschamps, J. R.; Parrish, D. A.; Wang, S. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 5949. doi: 10.1016/j.tetlet.2005.06.114

  37. [37]

      Zubia, A.; Mendoza, L.; Vivanco, S.; Aldaba, E.; Carrascal, T.; Lecea, B.; Arrieta, A.; Zimmerman, T.; Vidal-Vanaclocha, F.; Cossio, F. P. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 2903. doi: 10.1002/(ISSN)1521-3773

  38. [38]

      Yang, Q. L.; Xie, M. S.; Xia, C.; Sun, H. L.; Zhang, D. J.; Huang, K. X.; Guo, Z.; Qu, G. R.; Guo, H. M. Chem. Commun. 2014, 50, 14809. doi: 10.1039/C4CC06632D

  39. [39]

      Sebahar, P. R.; Williams, R. M. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 5666. doi: 10.1021/ja001133n

  40. [40]

      Sebahar, P. R.; Osada, H.; Usui, T.; Williams, R. M. Tetrahedron 2002, 58, 6311. doi: 10.1016/S0040-4020(02)00630-0

  41. [41]

      Onishi, T.; Sebahar, P. R.; Williams, R. M. Org. Lett. 2003, 5, 3135. doi: 10.1021/ol0351910

  42. [42]

      Onishi, T.; Sebahar, P. R.; Williams, R. M. Tetrahedron 2004, 60, 9503. doi: 10.1016/j.tet.2004.07.047

  43. [43]

      Antonchick, A. P.; Schuster, H.; Bruss, H.; Schürmann, M.; Preut, H.; Rauh, D.; Waldmann, H. Tetrahedron 2011, 67, 10195.

  44. [44]

      Narayan, R.; Potowski, M.; Jia, Z. J.; Antonchick, A. P.; Wald-mann, H. Acc. Chem. Res. 2014, 47, 1296. doi: 10.1021/ar400286b

  45. [45]

      Cheng, M. N.; Wang, H.; Gong, L. Z. Org. Lett. 2011, 13, 2418. doi: 10.1021/ol200652j

  46. [46]

      Overman, L. E.; Rosen, M. D. Angew. Chem., Int. Ed. 2000, 39, 4596. doi: 10.1002/(ISSN)1521-3773

  47. [47]

      Trost, B. M.; Stiles, D. T. Org. Lett. 2007, 9, 2763. doi: 10.1021/ol070971k

  48. [48]

      Kitahara, K.; Shimokawa, J.; Fukuyama, T. Chem. Sci. 2014, 5, 904.

  49. [49]

      von Nussbaum, F.; Danishefsky, S. J. Angew. Chem., Int. Ed. 2000, 39, 2175. doi: 10.1002/(ISSN)1521-3773

  50. [50]

      Bagul, T. D.; Lakshmaiah, G.; Kawabata, T.; Fuji, K. Org. Lett. 2002, 4, 249.

  51. [51]

      Meyers, C.; Carreira, E. M. Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 115, 718. doi: 10.1002/ange.200390160

  52. [52]

      Marti, C.; Carreira, E. M. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 11505. doi: 10.1021/ja0518880

  53. [53]

      Miyake, F. Y.; Yakushijin, K.; Horne, D. A. Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43, 5357. doi: 10.1002/(ISSN)1521-3773

  54. [54]

      Miyake, F. Y.; Yakushijin, K.; Horne, D. A. Org. Lett. 2004, 6, 4249. doi: 10.1021/ol048311s

  55. [55]

      Coote, S. C.; Quenum, S.; Procter, D. J. Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 5104. doi: 10.1039/c1ob05710c

• 

  图 1  Spirotryprostatin类生物碱的基本结构

  Figure 1  Basic structure ofspirotryprostatin alkaloids

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  图 2  几种spirotryprostatin类生物碱的结构式

  Figure 2  Structures of several spirotryprostatin alkaloids

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  图式 1  Danishefsky合成spirotryprostatin A的路线

  Scheme 1  Danishefsky’s synthetic route for spirotryprostatin A

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  图式 2  Ganesan合成dihydrotryprostatin B的路线1

  Scheme 2  Ganesan’s 1st synthetic route for dihydrotryprostatin B

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  图式 3  Ganesan合成dihydrotryprostatin B的路线2

  Scheme 3  Ganesan’s 2nd synthetic route for dihydrotryprostatin B

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  图式 4  Ganesan合成spirotryprostatin B的路线

  Scheme 4  Ganesan’s synthetic route for spirotryprostatin B

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  图式 5  本课题组合成spirotryprostatin A衍生物的路线

  Scheme 5  Our synthetic route for spirotryprostatin A derivatives

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  图式 6  Williams合成spirotryprostatin B的路线

  Scheme 6  Williams’s synthetic route for spirotryprostatin B

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  图式 7  Williams合成spirotryprostatin A的路线

  Scheme 7  Williams’s synthetic route for spirotryprostatin A

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  图式 8  Waldmann合成spirotryprostatin A类似物的路线

  Scheme 8  Waldmann’s synthetic route for spirotryprostatin A analogues

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  图式 9  Gong合成spirotryprostatin A非对映异构体的路线

  Scheme 9  Gong’s synthetic route for spirotryprostatin A diastereoisomers

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  图式 10  Overman合成spirotryprostatin B的路线

  Scheme 10  Overman’s synthetic route for spirotryprostatin B

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  图式 11  Trost合成spirotryprostatin B的路线

  Scheme 11  Trost’s synthetic route for spirotryprostatin B

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  图式 12  Fukuyama合成spirotryprostatin A的路线

  Scheme 12  Fukuyama’s synthetic route for spirotryprostatin A

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  图式 13  Danishefsky合成spirotryprostatin B的路线

  Scheme 13  Danishefsky’s synthetic route for spirotryprostatin B

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  图式 14  Fuji合成spirotryprostatin B的路线

  Scheme 14  Fuji’s synthetic route for spirotryprostatin B

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  图式 15  Carreira合成spirotryprostatin B的路线

  Scheme 15  Carreira’s synthetic route for spirotryprostatin B

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  图式 16  Horne合成spirotryprostatin B的路线

  Scheme 16  Horne’s synthetic route for spirotryprostatin B

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  图式 17  Horne合成spirotryprostatin A的路线

  Scheme 17  Horne’s synthetic route for spirotryprostatin A

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  图式 18  Procter合成spirotryprostatin A 类似物的路线

  Scheme 18  Procter’s synthetic route for spirotryprostatin A analogues

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  表 1  spirotryprostatin 生物碱的全合成总结

  Table 1.  Summary of total syntheses of spirotryprostatin alkaloids

  小组名	发表年份	线性最长步骤数	总收率/%	关键反应
  Danishefsky小组	1998	8	10	β-咔啉衍生物的氧化重排
  Ganesan小组	2000	10	2.0
  马养民小组	2013	6	36～45
  Williams小组	2000	9	11	1,3-偶极环加成
  Williams小组	2004	12	2.0
  Waldmann小组	2011	3 (one pot)	18～63
  Gong小组	2011	10	4.9～5.3
  Overman小组	2000	10	9.0	钯催化
  Trost小组	2007	8	13
  Fukuyama小组	2014	25	3.4
  Danishefsky小组	2000	8	4.6	曼尼希反应
  Fuji小组	2002	16	0.6	硝基烯化作用
  Carreira小组	2003	16	5.5	MgI2-催化扩环
  Horne小组	2004	7	4.9	分子内N-酰亚胺离子螺环环化
  Horne小组	2004	4	6.2	分子内N-酰亚胺离子螺环环化
  Procter小组	2011	10	13.7～16.3	碘化钐引发的串联反应

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