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• 苯基萘类木脂素内酯化合物是一类广泛分布于植物界的含有苯基萘骨架的天然产物.这些天然产物拥有广泛的生物活性^[1], 从而引起了人们的高度重视, 成为近年来较为活跃的研究领域之一.例如磷酸二酯酶抑制活性^[2]、脂氧化抑制活性^[3]、抗菌^[4]、抗病毒^[5]和细胞毒活性^[6].化合物Justicidin B (1)被报道可以抑制卵巢切除的小鼠体内的骨吸收^[7], 同时Justicidin B (1)具有显著的抗病毒活性^[5].化合物Justicidin B (1), Chinensin (3)和Taiwanin C (5)的内酯环是antero-型, 而化合物Retrojusticidin B (2), Retrochinensin (4)和Justicidin E (6)的内酯环是retro-型(图 1).retro-型的内酯化合物在自然界更为少见, 其活性研究也相对较少.文献报道, Retrojusticidin B (2)具有强烈的人免疫缺陷病毒-1逆转录酶(HIV-1 RT)抑制活性^[8].

  目前, 文献报道此类木脂素的α-芳基萘骨架的合成方法大致有以下几种(图 2): (1) 萘环骨架B环通过二苯基取代的衍生物的扩环, 芳构化而形成.例如Plaumann和Epsztajn等^[9]报道的以苯基取代的异苯并呋喃作为亲双烯体系与丁炔二酸二甲酯进行的Diels-Alder (DA)加成反应, Harrowven和Flanagan等^[10]报道的二酮体系和磷酰丁二酸二乙酯进行Horner-Emmons-Claisen缩合或者Iwasaki等^[11]报道的分子内连续的共轭加成反应和环化芳构化.(2) 将适当的萘核和取代的芳基进行直接偶联, 例如Meyers和Miyano等^[12]报道了苯基锂或者苯基格氏试剂和2-甲酸酯取代的-1-甲氧基萘进行的芳基亲核取代(S_NAr)反应.其中2位的甲酸酯作为邻位甲氧基的激活基团在反应中是必须的.(3) 芳基炔烃与芳基烯烃(或者芳基炔烃)发生分子间的Diels-Alder反应构筑芳基萘骨架.例如: Anastas等^[13]报道的双芳基炔烃反应, 唐建生等^[14]报道的碳酸钾催化的DA反应, Brummond和Shin等^[15]报道的微波辅助DA反应.(4) 其他还有:范学森等^[16]报道的串联反应构建氨基萘, 再经转换后合成芳基萘骨架, Shin等^[17]报道的安息香缩合反应和热力学控制的分子内环化反应, Argade等^[18]报道的钯催化的[2+2+2]分子间环化直接构筑芳基萘骨架, Balamurugan等^[19]报道的分子内亲核反应及金催化的分子内环化.

  

  图1 具有生物学活性芳基萘类木脂素代表化合物

  1. Representative examples of bioactive arylnaphthalene lignan lactones

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  图2 文献报道的芳基萘类木脂素合成方法

  2. Previous synthetic strategies to access arylnaphthalene lignans

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  图3 苯基萘类木脂素内酯的逆合成分析

  3. Retrosynthetic analysisof arylnaphthalene lactone

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  苯基萘类木脂素内酯的合成难点在于芳基萘骨架的形成和内酯环的形成.该类化合物优良的生物活性和结构多元化也引起我们研究小组的兴趣, 希望设计一个关键中间体来合成此类天然产物及其类似物.因此, 本研究发展了一条合成该类化合物的新路线.该路线的优点在于, 反应条件温和, 可得到多样的衍生物, 一次氧化可以得到两个异构体.逆合成分析:化合物中的内酯环C可以由二醇化合物氧化得到, 取代的芳环D可以通过Suzuki-Miyaura偶联引入, 萘环骨架供体可以通过起始原料经一系列的还原、加成、芳构化得到.通过该方法合成了一系列的2-苯基萘类木脂素内酯化合物(图 3).

  1    结果与讨论

  本研究中构建苯基萘骨架的关键步骤由Diels-Alder反应和Suzuki-Miyaura偶联反应完成, 内酯环C由Fetizon氧化而来(Scheme 1).首先, Meconin (9a)由香草酸(8)和三聚甲醛在酸性条件下进行环化反应^[20]而定量得到.Meconin (9a)经过二异丙基氢化铝(DIBAL-H)还原^[21]得到一个不稳定的半缩醛油状物.该油状物不经纯化直接与丁炔二甲酸二甲酯(DMAD)在酸催化下发生Diels-Alder反应得到环氧桥化合物10a, 两步收率61%.该反应过程可能是经历了异苯并呋喃中间体过程(Scheme 1), 但是目前为止没有直接的证据证明异苯并呋喃中间体的存在^[22].化合物10a在对甲基苯磺酸(PTSA)的催化下在甲苯中回流而芳构化得到α-萘酚二酯(11a).化合物11a在吡啶存在下和三氟甲磺酸酐反应得到相应的三氟甲磺酸酯(12a), 两步收率77%.化合物12a和不同取代的苯硼酸7a~7b进行Suzuki-Miyaura偶联而引入D环, 苯硼酸2位的取代会严重影响该反应的收率(45%~89%).偶联得到的苯基萘二酯化合物13aa经过四氢铝锂还原定量地得到二醇化合物14aa.最后, 二醇化合物14aa通过Fetizon试剂(Ag₂CO₃-Celite)氧化^[23]而得到一对异构体的混合物1和2, 收率为81%~97%.该混合物很容易通过硅胶柱色谱分离.该氧化条件不适合含有酸性基团的化合物的氧化, 并且retro-型产物是主产物, antero-型和retro-型产物的比例大约是1:4, 这可能与D环以及其上的取代基位阻效应相关.化合物3~6的合成和上述过程基本相似, 化合物9b由9a经过三溴化硼脱甲基再和二溴甲烷反应而得到(Scheme 1).

  

  图图式1 苯基萘类木脂素内酯的合成

  图式1. Synthesis of arylnaphthalene lignan lactones

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  2    结论

  本文报道了一个新的简单, 有效的芳基萘类木脂素内酯化合物的合成方法.该方法由简单原香草酸出发经过8步反应以较高的收率得到了一系列2-苯基萘类木脂素内酯化合物.该方法原料简单、易得、操作过程简单, 可以方便地应用于芳基萘类木脂素内酯衍生物的合成.

  3    实验部分

  3.1    仪器与试剂

  熔点用X4型显微熔点仪测定(温度未校正); 核磁共振仪为Brucker Avance-400型, TMS为内标; 质谱仪为LTQ-Orbitrap XL型(Thermo Fisher), 离子源采用电喷雾离子化(ESI); 柱色谱使用200~300目硅胶(购自青岛海洋化工厂); 薄层色谱使用Silica Gel GF254(购自青岛海洋化工厂).所有试剂均为国产或进口分析纯, 无水溶剂用常规方法干燥处理.

  3.2    实验方法

  3.2.4    1-羟基-6, 7-二甲氧基-2, 3-萘二甲酸二甲酯(11a)的合成

  5H-二氧戊环[2, 3-d][1,3]并-1-羟基-2, 3-萘二甲酸二甲酯(11b)的合成操作过程如11a所示.收率92%, 黄色固体.m.p.145~147 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 11.74 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.12 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 170.4, 169.8, 159.6, 150.9, 148.8, 133.1, 129.0, 121.9, 118.9, 104.6, 102.6, 101.8, 100.9, 52.7, 52.5; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₂O₇ (M+H)⁺ 304.0589, found 304.0587.

  化合物10a (1.92 g, 6 mmol)溶于30 mL的甲苯中, 加入催化量的对甲基苯磺酸(100 mg).反应液回流搅拌反应3 h, 后冷却到室温.反应液倾入150 mL的饱和碳酸氢钠中, 乙酸乙酯萃取(50 mL×3), 合并有机层.无水硫酸镁干燥, 减压浓缩, 粗产物经柱色谱纯化, 石油醚-丙酮(V:V=5:1)洗脱, 得到1.8 g类白色固体11a, 收率95%.m.p.165~167 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 11.82 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 170.5, 169.9, 159.4, 152.6, 150.3, 131.6, 128.7, 120.4, 118.5, 118.4, 106.8, 102.8, 102.2, 56.2, 56.1, 52.7, 52.5; ESI-MS m/z: 321.4 [M+ H]⁺.

  3.2.2    5H-二氧戊环[3, 4-f][1,3]并异苯并呋喃酮(9b)的合成

  9a (0.97 g, 5 mmol)溶于5 mL无水二氯甲烷中, -78 ℃下滴加入三溴化硼(15 mL, 1 mol/L in CH₂Cl₂, 3 equiv.), 反应液恢复到室温继续搅拌反应20 h.反应液倾入冰水中, 乙酸乙酯萃取(50 mL×3), 合并有机层, 无水硫酸镁干燥, 减压浓缩, 粗产物不经纯化直接使用.上一步所得粗产物溶于10 mL的N, N-二甲基甲酰胺(DMF)中, 室温下加入无水碳酸钾(1.38 g, 10 mmol)和二溴甲烷(0.42 mL, 6 mmol).反应液在60 ℃下搅拌反应12 h后冷却到室温.反应液加入大量水, 乙酸乙酯萃取(50 mL×3), 合并有机层, 无水硫酸镁干燥, 减压浓缩, 粗产物经柱色谱纯化, 石油醚-丙酮(V:V=10:1)洗脱, 得到810 mg类白色固体粉末9b, 两步收率共计91%.m.p.186~188 ℃(文献值^[24]187~188 ℃); ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 7.24 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.20 (s, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 172.3, 151.8, 146.9, 139.1, 116.8, 107.2, 102.4, 68.4; ESI-MS m/z: 179.3 [M+H]⁺.

  3.2.7    二酯化合物13aa~13bb的还原反应的一般操作流程

  13aa~13bb(1 equiv.)分别溶于30 mL的四氢呋喃中, 冰浴下分批加入四氢铝锂(10 equiv.).室温下搅拌反应6 h, 用10%的氢氧化钠溶液淬灭反应.反应液加水100 mL, 乙酸乙酯萃取(60 mL×3), 合并有机层, 无水硫酸镁干燥, 减压浓缩.粗产物经柱色谱纯化, 石油醚-丙酮(V:V=5:1)洗脱得到相应的二醇化合物14aa~14bb.产物波谱数据见辅助材料.

  3.2.8    Fetizon氧化的一般操作流程

  Justicidin E (6):收率: 50.9%, 类白色固体, m.p.259~262 ℃(文献值^[10a] 264~268 ℃); ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 8.27 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.02~6.93 (m, 1H), 6.79 (dd, J=7.1, 1.5 Hz, 2H), 6.12~6.06 (m, 4H), 5.20 (s, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz)δ: 171.41, 150.53, 148.41, 148.29, 147.74, 138.43, 133.42, 132.69, 131.31, 129.64, 124.73, 122.75, 121.69, 109.67, 109.01, 105.28, 102.05, 101.86, 101.46, 69.41.ESI-MS m/z: 349.4 [M+H]⁺.

  Retrojusticidin B (2):收率73.5%, 类白色固体.m.p.215~217 ℃(文献值^[10a] 216~220 ℃); ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 8.30 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.10 (d, J=19.9 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.87 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 171.58, 152.07, 150.19, 148.34, 147.69, 138.01, 131.95, 131.68, 129.94, 129.78, 124.23, 122.75, 121.42, 109.54, 109.05, 107.72, 104.08, 101.47, 69.51, 56.08, 55.92; ESI-MS m/z: 365.5 [M+H]⁺.

  Justicidin B (1):收率8.5%, 类白色固体.m.p.240~241 ℃(文献值^[10a] 237~239 ℃); ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 7.72 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.99 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.85 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.09 (d, J=29.3 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.84 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz)δ: 169.95, 151.85, 150.11, 147.59, 147.56, 139.67, 139.54, 133.19, 128.87, 128.43, 123.49, 118.54, 118.28, 110.60, 108.22, 106.04, 105.89, 101.26, 68.05, 56.08, 55.84; ESI-MS m/z: 365.5 [M+H]⁺.

  辅助材料(Supporting Information)  所合成化合物的¹H NMR, ¹³C NMR谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

  Retrochinensin (4):收率47.5%, 类白色固体.m.p.230~232 ℃(文献值^[10a] 234~236 ℃); ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 8.26 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 5.20 (d, J=3.4 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.89 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 171.46, 150.51, 149.43, 149.12, 148.40, 138.42, 133.44, 132.96, 131.30, 128.57, 124.59, 121.68, 121.65, 112.34, 111.74, 105.25, 102.11, 101.85, 69.49, 56.09, 56.03; ESI-MS m/z: 365.5 [M+H]⁺.

  Taiwanin C (5):收率10.2%, 类白色固体.m.p.270~272 ℃(文献值^[10a] 270~272 ℃); ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 7.68 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.96 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.78 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 6.05 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 149.95, 148.67, 147.63, 147.53, 140.15, 139.84, 134.63, 130.52, 129.04, 128.37, 128.23, 123.51, 119.05, 110.56, 108.25, 103.67, 101.81, 101.25, 67.96; ESI-MS m/z: 349.4 [M+H]⁺.

  二醇化合物14aa~14bb(1 equiv.)溶于30 mL的苯中, 加入Fetizon氧化剂(Ag₂CO₃-Celite) (10 equiv).反应液搅拌回流12 h, 冷却到室温后硅藻土抽滤, 除去固体物质.有机层蒸干, 粗产物经柱色谱分离纯化, 甲苯-乙酸乙酯(V:V=20:1)洗脱得到相应的内酯类化合物1~6.

  Chinensin (3):收率7.2%, 类白色固体.m.p.214~216 ℃(文献值^[10a] 224~226 ℃); ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 7.69 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 5.37 (d, J=0.9 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 149.94, 148.98, 148.66, 148.55, 140.43, 139.90, 134.64, 130.54, 127.22, 122.48, 118.92, 118.83, 113.50, 110.85, 103.82, 103.65, 101.79, 67.92, 55.98, 55.87; ESI-MS m/z: 365.5 [M+H]⁺.

  3.2.1    meta-Meconin (9a)的合成

  3, 4-二甲氧基苯甲酸(8) (18.2 g, 100 mmol)和三聚甲醛(9 g, 100 mmol)置于500 mL的反应瓶中, 加入浓盐酸200 mL.反应液在65 ℃下搅拌反应12 h后冷却到室温.反应液用饱和氢氧化钠溶液调pH值到中性, 此时生成大量固体沉淀.抽滤, 得到的固体化合物用大量水洗涤, 再用甲醇结晶, 得到18.65 g类白色固体结晶9a, 收率96%.m.p.154~155 ℃(文献值^[20] 154~155 ℃); ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 7.32 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 171.4, 154.9, 150.5, 141.1, 117.7, 106.2, 103.5, 69.1, 56.4, 56.3; ESI-MS m/z: 195.3 [M+H]⁺.

  3.2.6    Suzuki偶联的一般操作流程

  12a或者12b (1 mmol, 1 equiv.), 氟化钾(3 mmol, 3 eq.)和不同取代的苯硼酸7a, 7b (1.5 mmol, 1.5 eq.)分别溶于10 mL二氧六环中.反应液氮气流下搅拌脱氧10 min, 加入Pd (dppf)₂Cl₂ (20 mg, 0.02 mmol), 然后在氮气保护下搅拌回流反应10~24 h, TLC检测反应完全.反应液冷却到室温, 加水100 mL, 乙酸乙酯萃取(60 mL×3), 合并有机层, 无水硫酸镁干燥, 减压浓缩.粗产物经柱色谱纯化, 石油醚-丙酮(V:V=10:1)洗脱得到相应的二酯化合物13aa~13bb.产物波谱数据见辅助材料.

  3.2.5    1-三氟甲磺酰氧基-6, 7-二甲氧基-2, 3-萘二甲酸二甲酯(12a)的合成

  5H-二氧戊环[2, 3-d][1,3]并-1-三氟甲磺酰氧基-2, 3-萘二甲酸二甲酯(12b)的操作过程如12a所示.收率85%, 类白色固体.m.p.139~141 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 8.34 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.20 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 165.30, 165.07, 151.84, 150.24, 141.01, 131.67, 130.10, 126.18, 124.79 (m), 120.09, 116.90, 105.04, 102.52, 98.82, 53.05, 52.82; HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₁F₃O₉S (M+H)⁺ 436.0113, found 436.0112.

  化合物11a (1.8 g, 5.6 mmol)溶于20 mL的吡啶中, 0 ℃氮气保护下滴加入三氟甲磺酸酐(2 mL, 11.2 mmol).室温下搅拌反应1 h, 再在0 ℃下用饱和食盐水淬灭反应.反应液用3 mol/L的盐酸和乙酸乙酯萃取.合并有机层, 无水硫酸镁干燥, 减压浓缩, 粗产物经柱色谱纯化, 石油醚-丙酮(V:V=20:1)洗脱, 得到2.21 g类白色固体12a, 收率81%.m.p.168~170 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 8.37 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 165.4, 165.3, 153.3, 151.8, 140.7, 130.1, 129.7, 124.5, 124.3, 123.5, 119.6, 117.4, 107.4, 101.0 (m), 77.2, 77.0, 76.8, 56.2, 56.0, 53.1, 52.8; HRMS (ESI) calcd for C₁₇H₁₅F₃O₉S (M+H)⁺452.0426, found 452.0424.

  3.2.3    6, 7-二甲氧基-1, 4-二氢-1, 4-环氧萘二甲酸二甲酯(10a)的合成

  5H-二氧戊环[2, 3-d][1,3]并-5, 8-二氢-5, 8-环氧萘二甲酸二甲酯(10b)的操作过程如10a所示.两步收率共计33%, 淡黄色固体化合物.m.p.119~120 ℃(文献值^[25] 117~119 ℃); ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 6.98 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.83 (s, 6H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 162.9, 151.8, 145.6 140.7, 104.6, 101.6, 85.1, 52.4; ESI-MS m/z: 305.4 [M+H]⁺.

  化合物9a (3.88 g, 20 mmol)溶于100 mL的无水二氯甲烷中, -78 ℃氮气保护下缓慢滴加入二异丙基氢化铝(DIBAL-H, 20 mL 1 mol/L in hexane, 20 mmol).反应液在-78 ℃下继续搅拌反应1.5 h, 加入饱和硫酸钠溶液10 mL淬灭反应, 缓慢升至室温.反应液抽滤除去固体物质, 有机层蒸干, 粗产物不经纯化直接使用.半缩醛粗产物溶于丁烯二酸二甲酯(DMAD, 15 mL)中, 加入催化量的冰醋酸(0.3 mL).反应液在100 ℃下搅拌反应30 min后冷却到室温.减压除去过量的DMAD后粗产物经柱色谱纯化, 石油醚-丙酮(V:V=10:1)洗脱得, 到3.9 g淡黄色固体10a, 两步收率共计61%.m.p.139~140 ℃(文献值^[25]139~140 ℃); ¹H NMR (CDCl₃, 600 MHz) δ: 7.10 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 150 MHz) δ: 163.1, 151.8, 146.9, 139.1, 107.2, 85.3, 56.5, 52.4; ESI-MS m/z: 321.4 [M+H]⁺.

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  图 1  具有生物学活性芳基萘类木脂素代表化合物

  Figure 1  Representative examples of bioactive arylnaphthalene lignan lactones

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  图 2  文献报道的芳基萘类木脂素合成方法

  Figure 2  Previous synthetic strategies to access arylnaphthalene lignans

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  图 3  苯基萘类木脂素内酯的逆合成分析

  Figure 3  Retrosynthetic analysisof arylnaphthalene lactone

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  图式1  苯基萘类木脂素内酯的合成

  Scheme 1  Synthesis of arylnaphthalene lignan lactones

  Reagents and conditions: a) (CH₂O)₃, HCl (con.), 60~70 ℃, 6 h, 96%; b) DIBAL-H, DCM, -78 ℃, 1 h; c) DMAD, AcOH, 80 ℃, 2 h, 61% for 10a, 33% for 10b; d) TsOH, toluene, reflux, 12 h, 95% for 11a, 92% for 11b; e) Tf₂O, Py, 0 ℃, 1 h, 81% for 12a, 85% for 12b; f) Pd-DPPF, KF, dioxane, 90 ℃, 12 h; g) LiAlH₄, THF, r.t., 6 h; h) Ag₂CO₃-celite, benzene, reflux, 12 h, 8.5% for 1, 73.5% for 2, 7.2% for 3, 47.5% for 4, 10.2% for 5, 50.9% for 6; i) BBr₃, DCM, -78 ℃, overnight; j) CH₂Br₂, K₂CO₃, DMF, 60℃, 6 h, 91% for two steps

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