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  形成C—C键是有机合成不可或缺的重要基础之一^[1],有机金属化合物与羰基化合物的反应被广泛用于生成新的C—C键^[2],在这些反应中,从格氏试剂制备各类醇是最经常使用,也是最基本的方法^[3]. 虽然有较多的相关研究报道,但格氏试剂需要预先制备,且其制备和反应都需在严格的无水、无氧条件下进行^[4],这在某些情况下限制了其使用,因此近年来对Barbier-Grignard反应的研究不断发展,方兴未艾^[5].

  有关醛^[6]、酮^[6a,6b,6e,7]和卤代烃的Barbier-Grignard反应的研究相对较多,但这些研究多局限于烯丙基、苄基和炔丙基等活泼卤代烃^[8]. 近来有文献报道了不活泼的碘苯和醛在水中的Barbier-Grignard反应^[9],但溴代芳烃不能反应,我们课题组最近报道了不活泼的溴代烃与醛在四氢呋喃(THF)中的Barbier-Grignard反应,高效、高收率地制备了不同的加成产物醇^[10]. 另外一方面,很少有羧酸衍生物被用于Barbier-Grignard反应的研究中,可能因为羧酸含有活泼氢,尚未见到与其相关的Barbier-Grignard反应的研究报道^[7b,11]. 2014年我们课题组^[11b]首次报道了纳米CuO催化酯和芳基、烷基溴代物的Barbier-Grignard反应,但在该条件下,芳酸酯如苯甲酸乙酯却不能与溴苯进行Barbier-Grignard反应. 与羧酸酯相比,羧酸是一种来源更为广泛、也更为容易获得的原料,因此寻找一种用羧酸和不活泼溴代烃有效地制备三级醇的方法仍然是很有挑战性的课题^[7b].

  由于含有活泼氢,羧酸很少被用于和有机金属化合物加成合成三级醇,这方面的研究也较少. 在早期报道的方法中,为了保证羧酸完全转化及提高收率,均需加入大过量的格氏试剂^[12～15]. 羧酸和格氏试剂加成通常只会生成少量的三级醇,同时还有部分酮,以及还原该酮产生的二级醇等产物的生成. 如全氟取代羧酸和异丙基溴化镁反应得到的三级醇收率非常低,但是加成形成的酮却达到了低到中等的收率^{[12, 13]},使用镍催化剂可以抑制反应中三级醇的生成而使酮成为主要产物^[14]. 此外,不加入催化剂,虽然苯甲酸和乙烯基氯化镁可以得到86%收率的酮,但是使用其他羧酸只能得到低到中等收率^[15],这似乎说明羧酸和格氏试剂反应更倾向于生成酮.

  我们在此报道了一个只需小过量的溴代物(按反应摩尔比,溴代物与芳酸为1.5:1)、10 mol% Ta₂O₅催化的芳基溴代物和芳香酸在四氢呋喃和甲苯中103 ℃条件下反应高效地形成三级醇的方法(图 1).

  

  图1 催化剂参与的芳香酸和芳香溴代物的Barbier-Grignard型反应

  Figure 1. Catalyst mediated Barbier-Grignard reaction of aryl acids with aryl bromides

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  1    结果与讨论

  在实验中,苯甲酸和溴苯被用作模型化合物优化反应条件(表 1),基于我们对于酯的Barbier-Grignard反应的研究结果^[11b],CuO被首先用于催化反应,但没有催化效果(表 1,Entries 1,2). 我们考虑苯甲酸的酸性可能不利于反应,于是常见的有机碱吡啶(25 mol%)被尝试加入反应中,产物三苯甲醇的收率从45%增加到54%(表 1,Entries 2,3),但是进一步增加吡啶用量到50 mol%,收率基本无变化(表 1,Entry 4). 在保持25 mol%吡啶用量的条件下,催化剂NiCl₂、CoCl₂ 和Pd(CH₃CO₂)₂都使三苯甲醇的收率明显下降(表 1,Entries 5～7). 而CuBr、纳米CuO和Cu₂O等其他铜催化剂催化反应获得接近60%的收率(表 1,Entries 8～10),当使用Nb₂O₅和Ta₂O₅作催化剂时,反应收率分别继续被提高到70%和79%(表 1,Entries 11,12). 以Ta₂O₅作催化剂,我们尝试使用了25 mol%的其他无机或有机碱,但反应收率都只能维持在70%左右(表 1,Entries 13～16),因此Ta₂O₅和25 mol%的吡啶被用于下面的讨论中. 在没有催化剂,只添加25 mol%吡啶的反应中,获得61%收率的三苯甲醇(表 1,Entry 17),比没有催化剂也没有吡啶的反应结果明显要高(表 1,Entry 1),这表明吡啶是通过与苯甲酸作用而促进反应.

  表1 碱和催化剂对反应影响^a Table1. Effects of bases and catalysts on the reaction

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  Entry	Catalyst	Base	Yieldb/%
  1	None	None	43
  2	CuO	None	45
  3	CuO	Pyridine	54
  4c	CuO	Pyridine	52
  5	NiCl2	Pyridine	31
  6	CoCl2	Pyridine	Trace
  7	Pd(CH3COO)2	Pyridine	6
  8	CuBr	Pyridine	62
  9	CuO (nano)	Pyridine	60
  10	Cu2O	Pyridine	59
  11	Nb2O5	Pyridine	70
  12	Ta2O5	Pyridine	79
  13	Ta2O5	KOH	67
  14	Ta2O5	Triethylamine	69
  15	Ta2O5	N-Methylmorpholine	71
  16	Ta2O5	N,N-Dimethylcyclohexylamine	69
  17	None	Pyridine	61
  aReaction conditions: PhBr (15 mmol,3 equiv.),Mg (15 mmol,3 equiv.),benzoic acid (5 mmol,1equiv.),base (25 mol%),catalyst (15 mol%) reacting in 5 mL of THF and 20 mL of toluene for 10 h. b Isolated yield. c 50 mol% of pyridine.

  表1 碱和催化剂对反应影响^a
  Table1. Effects of bases and catalysts on the reaction

  表 2列出了温度、催化剂用量对反应收率的影响. 单独用THF作为溶剂,在65 ℃回流条件下反应,产物收率为43%(表 2,Entry 1). 在THF中加入甲苯分别提升反应温度至78 ℃ (10 mL THF＋15 mL甲苯)和103 ℃(5 mL THF＋20 mL甲苯)时,反应收率分别为67%和79%(表 2,Entries 2,3),可以看到温度升高对反应有利.

  表2 温度和催化剂用量对反应的影响^a Table2. Effects of temperature and catalyst amount on the reaction

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  Entry	T/℃	Catalyst/mol%	Yieldb/%
  1c	65	15	43
  2d	78	15	67
  3	103	15	79
  4	103	25	37
  5	103	10	84
  6	103	5	70
  aReaction conditions: PhBr (15 mmol,3 equiv.),Mg (15 mmol,3 equiv.),benzoic acid (5 mmol,1 equiv.),pyridine (25 mol%),reacting in 5 mL of THF and 20 mL of toluene at 103 ℃for 10 h. b Isolated yield. c Reacting in 25 mL THF. dReacting in 15 mL THF and 10 mL toluene.

  表2 温度和催化剂用量对反应的影响^a
  Table2. Effects of temperature and catalyst amount on the reaction

  进一步增加溶剂中甲苯比例,虽然能略微提高温度,但是由于THF的量太少,不利于溴苯与镁的反应,因此收率反而明显降低. 催化剂用量增加到25 mol%时,反应收率显著下降到37%(表 2,Entry 4); 催化剂用量从15 mol%降至10 mol%时,收率从79%(表 2,Entry 3)略提升到84%(表 2,Entry 5),15 mol% Ta₂O₅催化时,二苯甲酮的分离收率约15%,高于10 mol% Ta₂O₅催化时的7%. 因此催化剂用量的增加,有可能会因促进副产物的增加而导致三苯甲醇收率降低. 继续减少催化剂用量到5 mol%,反应收率降低到70%(表 2,Entry 6),表明10 mol%的催化剂用量较合适.

  随后我们探讨了反应时间、镁和溴苯用量以及加入配体对反应的影响. 反应从1.5 h延长至3 h,收率从65%提高到87%(表 3,Entries 1,2),但进一步延长反应时间时,收率呈现下降趋势(表 3,Entries 3～5). 溴苯和镁用量从3倍量增加到3.5～4倍量时,反应收率变化不大(表 3,Entries 6,7),但是减少溴苯和镁用量到2.5和2倍,反应收率却明显下降,为55%和31%(表 3,Entries 8,9).

  表3 反应时间、溴苯和镁的用量以及配体对反应影响^a Table3. Effects of reaction time,amount of Mg and PhBr,and different ligands on the reaction

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  Entry	X/equiv.	Ligand	Time/h	Yieldb/%
  1	3.0	None	1.5	65
  2	3.0	None	3	87
  3	3.0	None	4.5	78
  4	3.0	None	6	75
  5	3.0	None	8	73
  6	3.5	None	3	87
  7	4.0	None	3	88
  8	2.5	None	3	55
  9	2.0	None	3	31
  10	6.0	Noned	3	86
  11	3.0	PPh3	3	67
  12	3.0	DPPP	3	68
  13	3.0	L-Cysteine	3	48
  14	3.0	TED	3	55
  15	3.0	Glycine	3	49
  16	3.0	PMDETA	3	54
  17	3.0	BDMAEEc	3	57
  a Reaction conditions: PhBr (X equiv.),Mg (X equiv.),benzoic acid (5 mmol,1equiv),Ta2O5,pyridine and ligand,reacting in 5 mL of THF and 20 mL of toluene. b Isolated yield. c Bis(2-dimethylaminoethyl) ether. d No pyridine or ligand.

  表3 反应时间、溴苯和镁的用量以及配体对反应影响^a
  Table3. Effects of reaction time,amount of Mg and PhBr,and different ligands on the reaction

  不添加吡啶,Ta₂O₅催化6倍量溴苯和苯甲酸反应的收率为86%,与添加25 mol%吡啶,使用3倍量溴苯的收率相近(表 3,Entries 2,10),可以看到,加入25 mol%吡啶可以减少3倍溴苯的用量,体现出了吡啶在此反应的重要作用. 一些常见的氮、磷配体对反应没有促进作用,反而使反应收率降到了48%～68%(表 3,Entries 11～17),因此最后确定较优反应条件为: 使用苯甲酸3倍量的溴苯和镁、10 mol%的Ta₂O₅和25 mol%吡啶在5 mL THF和20 mL甲苯混合溶剂的共沸温度即103 ℃条件下反应3 h. 此外,由于THF沸点低易挥发同时在混合溶剂中比例较少,我们在冷凝管上端套上一个气球,密封三口瓶的玻璃塞则用生料带缠紧,减少THF挥发对反应的影响^[7d].

  采用上述较优反应条件,我们考察了反应对于不同的溴代物和芳酸的耐受性(表 4). 在与苯甲酸的反应中,具有供电子基团的对甲氧基溴苯和对甲基溴苯都能获得超过80%的较好收率,与溴苯的反应结果接近(表 4,Entries 1～3). 从邻甲基溴苯和邻甲氧基溴得到的三级醇产物的收率分别只有61%和53%,表现出明显的空间位阻效应影响(表 4,Entries 4,5). 弱的吸电子作用使间甲氧基溴苯生成收率71%的产物(表 4,Entry 6),虽比其对位同系物所获收率低,但仍比其邻位同系物收率高,仍然相对较好. 与间氟溴苯、对氯溴苯对应的反应收率分别为72%和48%(表 4,Entries 7,8),间氟取代时的吸电子效应对反应收率的影响与间甲氧基接近,对氯溴苯可能存在别的作用,其对应的反应收率明显下降.

  表4 较优反应条件下合成不同结构三级醇的收率^a Table4. Screening of the optimum reacting conditions for synthesis of tertiary alcohol compounds

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  Entry	R1	R2	Product	Timeb/h	Yieldc/%
  1	Ph	C6H5	4a	3	87
  2	4-MeC6H4	C6H5	4b	3	85
  3	4-MeOC6H4	C6H5	4c	5	81
  4	2-Me C6H4	C6H5	4d	4	61
  5	2-MeOC6H4	C6H5	4e	5	53
  6	3-MeOC6H4	C6H5	4f	3	71
  7	3-FC6H4	C6H5	4g	5	72
  8	4-ClC6H4	C6H5	4h	4	48
  9	1-Naphthyl	C6H5	4i	10	57
  10	2-Thienyl	C6H5	4j	3	84
  11	Cyclohexyl	C6H5	4k	3	12 (36d)
  12	Ph	4-MeC6H4	4l	3	77
  13	Ph	4-t-ButylC6H4	4m	4	63
  14	4-MeOC6H4	4-t-ButylC6H4	4ne	3	68
  15	Ph	2-ClC6H4	4o	10	48
  16	2-MeOC6H4	4-t-ButylC6H4	4pe	3	50
  17	2-MeOC6H4	4-MeC6H4	4qe	5	63
  18	2-MeC6H4	4-MeC6H4	4re	3	58
  19	Ph	i-Bu	4s	10	56
  a Reaction conditions: PhBr (15 mmol,3 equiv.),Mg (15 mmol,3 equiv.),benzoic acid (5 mmol,1 equiv.),Ta2O5 and pyridine,reacting in 5 mL of THF and 20 mL of toluene. b Determined by TLC c Isolated yield. d 7 equiv. of cyclohexyl bromide and magnesium employed. e New compound.

  表4 较优反应条件下合成不同结构三级醇的收率^a
  Table4. Screening of the optimum reacting conditions for synthesis of tertiary alcohol compounds

  1-溴代萘的反应活性相对比较低,因此反应时间较长,获得了中等的反应收率57%(表 4,Entry 9),2-溴噻吩表现出了与溴苯接近的反应活性,获得了84%的较好收率(表 4,Entry 10). 需要说明的是,上面这些反应中,通过TLC检测苯甲酸都已完全转化,与三级醇同时产生的副产物二级醇和酮是导致目标产物收率下降的一个重要原因. 当用环己基溴与苯甲酸的反应时,3倍量的环己基溴得到的三级醇的收率为12%(表 4,Entry 11),由于烷基溴代物的反应活性比芳基溴代物低^[11b],因此环己基溴和镁的用量被增加到7倍,但对应的三级醇的收率虽明显增加到36%,但也仍然较低(表 4,Entry 11).

  虽然比从苯甲酸制备三级醇的收率低,烷基取代的苯甲酸也得到中等偏好收率(63%～77%)的三级醇产物(表 4,Entries 12～14). 邻氯苯甲酸和溴苯反应收率得到48%的收率(表 4,Entry 15). 2-甲氧基溴苯和2-甲基溴苯只能获得50%～63%中等收率的产物(表 4,Entries 16～18). 溴苯和异丁酸反应得到56%收率的三级醇(表 4,Entry 19),但是其他脂肪族酸如棕榈酸,与溴苯反应20 h只能得到约20%的三级醇,而乙酸即使与溴苯反应24 h也没有检测到目标产物的生成.

  根据文献报道,无催化剂时,苯甲酸与格氏试剂反应的主要产物为三级醇,加入催化剂Ni(DPPE)Cl₂,则主要产物为酮^[14],但需用6倍量的格氏试剂,羧酸才能完全转化,使用3倍量格氏试剂反应时,有50%的羧酸被回收. 为了更好地理解本文所讨论的反应,在其他最优条件保持不变、Ni(DPPE)Cl₂催化的情况下,6倍量的溴苯和镁被用于与苯甲酸反应,得到了30%的二苯甲酮以及少量的三苯甲醇. 这一结果Ni(DPPE)Cl₂催化的苯甲酸与格氏试剂反应的趋势一致,但酮的收率却比较低,也表明Barbier-Grignard反应更加适合用于制备三芳基醇而不是酮.

  在反应开始发生5 min后,我们用TLC进行监控发现三苯甲醇和二苯甲酮同时出现,从斑点的大小初步判断三苯甲醇相对较多. 当我们在较优反应条件下,用1.1倍量的Mg和溴苯与苯甲酸连续反应12 h,得到二苯甲酮和三苯甲醇收率分别为9%和21%,这与我们在3倍量溴苯与苯甲酸反应初期,从TLC监测结果的初步判断一致,如果溴苯与苯甲酸的加成反应先生成二苯甲酮,然后其再与溴苯反应得到三苯甲醇,在上面的反应中应该得到二苯甲酮比三苯甲醇多的结果,而事实并非如此. 因此我们认为三苯甲醇可能是直接由溴苯与苯甲酸生成,而不是经二苯甲酮转化得来. 此外,以二苯甲酮代替苯甲酸和3倍量的溴苯、镁反应3 h得到的三苯甲醇收率为69%,并回收到16%的二苯甲酮,需要延长反应时间到10 h三苯甲醇的收率才能达到82%,这说明溴苯与二苯甲酮反应的速度比与苯甲酸的反应低. 这进一步证明我们关于三苯甲醇来源的观点,也与我们获得的CuO催化溴苯与乙酸乙酯的Barbier-Grignard反应机理相似^[11b]. 但两者使用的催化剂不同,催化剂的效果也不同,CuO不能催化溴苯与酮的反应,而Ta₂O₅可以. 钽具有5d空轨道,而且钽酸(Ta₂O₅•nH₂O)具有和铌酸(Nb₂O₅•nH₂O)相近的空间构型^[16],Ta₂O₅的结构有利于其与氧原子络合. 结合上述讨论,我们提出了一个Ta₂O₅催化溴代芳烃与苯甲酸进行Grignard-Barbier反应的可能机理(图 2).

  

  图2 可能的反应历程

  Figure 2. Proposed mechanism

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  首先,芳香酸和吡啶生成盐1,减弱了酸的酸性,这有利于溴苯与Mg反应,然后Ta₂O₅与羧酸中的氧原子结合形成络合物2,这有利于断开碳氧键,接下来现场生成的RMgBr与络合物2的羰基加成得到中间体3,由于中间体3存在一个碳原子与两个氧原子成键的结构而不稳定,其被另一分子RMgBr进攻时,在吡啶和Ta₂O₅的辅助下,中间体3断开一个碳氧键形成三级醇,并释放出吡啶、Ta₂O₅在反应中循环. 可能Ta₂O₅通过与二苯甲酮的羰基氧作用,使其能催化溴苯与二苯甲酮的反应,而在中间体2和3中,Ta₂O₅与羧酸形成的络合物具有六元环结构,相对稳定,因此Ta₂O₅催化溴苯与苯甲酸的反应比与二苯甲酮反应的速度快,进一步的理解则需要更多的实验结果支撑,将在今后的研究中进行,并可以考虑中间体2或3在其他反应中的应用.

  2    结论

  成功探索出了一种简单、有效的Ta₂O₅催化的芳酸和不活泼芳基溴代物,在THF和甲苯混合溶剂中103 ℃条件下进行Barbier-Grignard反应制备三级醇的方法,在较优反应条件下获得中等到良好的反应收率,提出了Ta₂O₅催化溴代物与羧酸反应直接生成三级醇的合理反应机理,这也是关于芳香酸和不活泼溴代物进行Barbier-Grignard反应的首次报道.

  3    实验部分

  3.1    仪器与试剂

  核磁共振谱Bruker 300M 核磁共振仪测定,以CDCl₃作溶剂,质谱用Finnigan Trace GC/MS仪测定,红外光谱Eqinox 55 FT-IR红外光谱仪测定,实验所用试剂均为市售化学纯或分析纯试剂.

  3.2    实验方法

  在50 mL的三口烧瓶中加入15 mmol镁屑(打磨掉镁条表面的氧化膜,然后剪碎),5 mL的未经处理的分析纯 THF和20 mL甲苯,5 mmol 苯甲酸,15 mmol溴苯,25 mol%吡啶,10 mol%催化剂Ta₂O₅,连接好冷凝管,并在冷凝管上端用气球密封,三口瓶的玻璃塞用生料带密封,以减少因THF挥发带来的对反应的影响^[7d],搅拌下将混合物加热到103 ℃恒温回流反应一定时间,然后冷却反应液到室温,加入用15 mL饱和氯化铵溶液搅拌淬灭反应,抽滤反应液,用少量乙酸乙酯洗涤滤渣,滤液用乙酸乙酯萃取(3×10 mL),合并有机层,将有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、旋转蒸发得到粗产物. 称重,并用薄层层析法(TLC)进行分离提纯得到分离收率[所用展开剂为V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝8:1]. 目标化合物的结构经¹H NMR,IR,MS确证并和文献对比,新化合物通过¹³C NMR和HRMS进一步证实.

  三苯基甲醇(4a)^[17]: 白色固体,m.p. 163.8～164.4 ℃(文献值m.p. 160～163 ℃); ¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 7.46～7.36 (m,15H),3.06 (s,1H); IR (KBr) ν: 3466,3059,1489,1445,1327,1154,1008,890,759,637 cm^-1; MS (EI) m/z: 260 (M^＋),183,154,105,77.

  1,1-二(4-甲基苯基)-1-苯基甲醇(4b)^[18]: 白色固体,m.p. 75～77 ℃(文献值m.p. 70～71 ℃); ¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 7.32 (s,5H),7.17 (d,J＝5.8 Hz,8H),2.78 (s,1H),2.38 (s,6H); IR (KBr) ν: 3471,3056,2918,1508,1445,1152,1008,814,752,723,602 cm^-1; MS (EI) m/z: 288 (M^＋),211,119,105,91,77.

  1,1-二(4-甲氧基苯基)-1-苯基甲醇(4c)^[19]: 白色固体,m.p. 76～79 ℃(文献值m.p. 77～80 ℃); ¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 7.74～6.44 (m,14H),3.83 (s,6H); IR (KBr) ν: 3493,2954,2835,1608,1509,1447,1248,1177,1003,830,729,584 cm^-1; MS (EI) m/z: 320 (M^＋),303,243,135,105,77.

  1,1-二(2-甲基苯基)-1-苯基甲醇(4d)^[20]: 白色固体,m.p. 81～82 ℃(文献值m.p. 81～83 ℃); ¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 7.35 (t,J＝6.1 Hz,4H),7.28～6.66 (m,9H),3.01 (s,1H),2.24 (s,6H); IR (KBr)ν: 3557,3058,1658,1599,1486,1448,1006,830,759,640 cm^-1; MS (EI) m/z: 20 (M^＋),270,211,197,119,105,91.

  1,1-二-(2-甲氧基苯基)-1-苯基甲醇(4e)^[21]: 白色固体,m.p. 112～113 ℃(文献值m.p. 115.8 ℃); ¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 7.35～7.25 (m,7H),7.01 (dd,J＝7.7,1.8 Hz,2H),6.95 (d,J＝8.8 Hz,3H),6.89 (d,J＝7.4 Hz,2H),3.56 (s,6H); IR (KBr) ν: 3495,3002,2834,1591,1034,779 cm^-1; MS (EI) m/z: 320 (M^＋),303,243,213,185,135,105,77.

  1,1-二(3-甲氧基苯基)-1-苯基甲醇(4f)^[22]: 白色固体,m.p. 77～80 ℃(文献值m.p. 82～83 ℃); ¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 7.36～7.20 (m,7H),6.94～6.90 (m,2H),6.89～6.81 (m,5H),3.77 (s,6H); IR (KBr) ν: 3495,3002,2834,1591,1034,779 cm^-1; MS (EI) m/z: 320 (M^＋),303,243,213,185,135,105,77.

  1,1-二(3-氟苯基)-1-苯基甲醇(4g)^[23]: 淡黄色固体,m.p. 114～116 ℃(文献值m.p. 113～114 ℃); ¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 7.68～7.27 (m,7H),7.24～6.94 (m,6H),2.85 (s,1H); IR (KBr) ν: 2928,2362,1568,1470,1292,1196,1031,856 cm^-1; MS(EI) m/z: 296 (M^＋),219,201,123,105,95,77.

  1,1-二(4-氯苯基)-1-苯基甲醇(4h)^[24]: 淡黄色固体,m.p. 86～87 ℃(文献值m.p. 87～88 ℃); ¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 7.40～7.29 (m,10H),7.28～7.20 (m,3H),1.52～1.01 (m,1H). IR (KBr) ν: 3454,3062,2822,1488,1093,1011,823,783,701 cm^-1; MS (EI) m/z: 328 (M^＋),251,216,138,105,77.

  1,1-二(1-萘基)-1-苯基甲醇(4i)^[25]: 白色固体,m.p. 167～170 ℃(文献值m.p. 165 ℃); ¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 8.35 (d,J＝8.7 Hz,2H),7.93 (d,J＝8.2 Hz,2H),7.86 (d,J＝8.2 Hz,2H),7.49 (s,1H),7.45 (d,J＝7.8 Hz,3H),7.37 (d,J＝7.5 Hz,3H),7.33 (s,1H),7.27 (s,1H),7.24 (s,1H),6.93 (d,J＝7.3 Hz,2H),3.72 (s,1H,OH); IR (KBr) ν: 3548,3048,1597,1501,1341,996,779 cm^-1; MS (EI) m/z: 360 (M^＋),303,283 ,255,128,105,102,77.

  1,1-二(2-噻吩基)-1-苯基甲醇(4j)^[26]: 黑色固体,m.p. 92～93 ℃(文献值m.p. 90～91 ℃); ¹H NMR (300 MHz,CDCl₃)δ: 7.74～7.30 (m,7H),7.17～6.65 (m,4H),3.17 (s,1H); IR (KBr) ν: 3055,2369,1468,1285,1025,698 cm^-1; MS (EI) m/z: 272 (M^＋),243,195,111,105,77.

  1,1-二环己基-1-苯基甲醇(4k)^[27]: 无色固体,m.p. 76～79 ℃(文献值m.p. 77 ℃); ¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 7.90 (d,J＝8.3 Hz,1H),7.31 (d,J＝8.3 Hz,1H),2.58 (s,1H),2.04～0.41 (m,25H); IR (KBr) ν: 3463,2927,2851,1664,1448,829,769,704 cm^-1; MS (EI) m/z: 272 (M^＋),271,189,171,107,91,83.

  1-(4-甲基苯基)-1,1-二苯基甲醇(4l)^[18]: 无色固体,m.p. 70～72 ℃(文献值m.p. 65～66 ℃); ¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 7.34 (s,10H),7.18 (d,J＝4.4 Hz,4H),2.86 (s,1H),2.39 (s,3H); IR (KBr) ν: 3467,2920,2361,1445,1328,1153,814,758,699 cm^-1; MS (EI) m/z: 274 (M^＋),297,183,168,119,105,91,77.

  1-(4-叔丁基苯)-1,1-二苯基-甲醇(4m)^[28]: 白色固体,m.p. 80～82 ℃(文献值m.p. 80～81 ℃); ¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 7.39～7.31 (m,12H),7.28～7.17 (m,2H),2.82 (s,1H),1.32 (d,J＝15.6 Hz,10H); IR (KBr) ν: 3562,3463,2960,1490,1446,1007,831,710,596 cm^-1; MS (EI) m/z: 316 (M^＋),238,209,183,119,105,91,77.

  1,1-二-(4-甲氧基苯基)-1-(4-叔丁基苯基)甲醇(4n): 无色固体,m.p. 109～111 ℃; ¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 7.34 (d,J＝8.5 Hz,2H),7.25～6.76 (m,10H),3.83 (s,6H),2.76 (s,1H),1.34 (s,9H); ¹³C NMR (75 MHz,CDCl₃) δ: 158.6,149.9,144.3,139.7,129.1,127.5,124.8,113.1,81.3,55.3,34.5,31.4; IR (KBr) ν: 3503,2959,1607,1508,1462,1249,1177,1104,829,591 cm^-1; MS (EI) m/z: 376 (M^＋),269,243,161,135,118,105,77; HR-ESI-MS calcd for C₂₅H₂₇O₃: [M-H]^＋ 375.1966,found 375.1961.

  1-(2-氯苯基)-1,1-二苯基-甲醇(4o)^[29]: 无色固体,m.p. 89～91 ℃(文献值m.p. 91～92 ℃); ¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 7.43 (dd,J＝7.9,1.2 Hz,1H),7.39～7.24 (m,10H),7.14 (dd,J＝1.2 7.8,1H),6.73～6.78 (m,1H),4.47 (s,1H,OH); IR (KBr) ν: 3565,3060,1589,1441,1158,1011,761,697,630 cm^-1; MS (EI) m/z: 294 (M^＋),277,217,183,154,139,105,91,77;1,1-二-(2-甲氧基苯基)-1-(4-叔丁基苯基)甲醇(4p) 白色固体,m.p. 151～153 ℃; ¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 7.37～6.84 (m,13H),3.64～3.41 (m,6H),1.37～1.32 (m,9H); ¹³C NMR (75 MHz,CDCl₃) δ: 193.9,157.5,149.4,143.0,134.8,129.6,128.5,127.6,124.2,120.4,112.5,81.0,76.6,55.7,34.4,31.4; IR (KBr) ν: 3550,2951,1934,1591,1104,911,788,634,581 cm^-1; MS (EI) m/z: 376 (M^＋),269,243,211,181,165,121,105,91,77; HR-ESI-MS calcd for C₂₄H₂₅O₃ [M-CH₃]^＋ 361.1798,found 361.1803.

  1,1-二(2-甲氧基苯基)-1-(4-甲基苯)甲醇(4q): 白色固体,m.p. 124～127 ℃; ¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 7.35～7.29 (m,1H),7.28～6.85 (m,11H),3.64～3.51 (m,6H),2.39～2.35 (m,3H); ¹³C NMR (75 MHz,CDCl₃) δ: 157.5,143.4,136.1,134.6,127.8,120.3,112.4,76.9,55.7,21.1; IR (KBr) ν: 3532,2930,2834,1905,1591,1242,1052,918,748,630,582 cm^-1; MS (EI) m/z: 334 (M^＋),316,243,227,211,181,135,121,105,91,77; HR-ESI- MS calcd for C₂₁H₁₈O₃ [M-CH₃]^＋ 319.1329,found 319.1329.

  1,1-二(2-甲基苯基)-1-(4-甲基苯基)甲醇(4r): 淡黄色固体,m.p. 105～107 ℃; ¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 7.24～7.02 (m,10H),6.79～6.72 (m,2H),2.41 (t,J＝5.9 Hz,3H),2.26～2.15 (m,6H); ¹³C NMR (75 MHz,CDCl₃) δ: 144.5,143.3,137.7,136.7,132.6,129.1,128.6,127.9,127.5,125.0,84.4,22.4,21.1; IR (KBr) ν: 3550,2924,1484,1454,1011,819,778,638 cm^-1; MS (EI) m/z: 302 (M^＋),284,243,119,104,91; HR-ESI-MS cacld for C₂₂H₂₁O [M-H]^＋ 301.1598,found 301.1595.

  2-甲基-1,1-二苯基-1-丙醇(4s)^[11b]: 白色固体,m.p. 44～46 ℃(文献值m.p. 46～47 ℃); ¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) δ: 7.63～7.00 (m,10H),2.93 (dt,J＝13.4,6.7 Hz,1H),2.08 (s,1H),0.93 (d,J＝6.7 Hz,6H); IR (KBr) ν: 3583,2970,1466,1162,1008,757,701,632 cm^-1; MS (EI) m/z: 226 (M^＋),183,165,105,77,91.

  辅助材料(Supporting Information) 所合成已知化合物的¹H NMR和GC/MS谱图; 新化合物的¹H NMR,¹³C NMR以及高分辨质谱(HRMS)谱图. 这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

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  图 1  催化剂参与的芳香酸和芳香溴代物的Barbier-Grignard型反应

  Figure 1  Catalyst mediated Barbier-Grignard reaction of aryl acids with aryl bromides

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  图 2  可能的反应历程

  Figure 2  Proposed mechanism

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  表 1  碱和催化剂对反应影响^a

  Table 1.  Effects of bases and catalysts on the reaction

  Entry	Catalyst	Base	Yieldb/%
  1	None	None	43
  2	CuO	None	45
  3	CuO	Pyridine	54
  4c	CuO	Pyridine	52
  5	NiCl2	Pyridine	31
  6	CoCl2	Pyridine	Trace
  7	Pd(CH3COO)2	Pyridine	6
  8	CuBr	Pyridine	62
  9	CuO (nano)	Pyridine	60
  10	Cu2O	Pyridine	59
  11	Nb2O5	Pyridine	70
  12	Ta2O5	Pyridine	79
  13	Ta2O5	KOH	67
  14	Ta2O5	Triethylamine	69
  15	Ta2O5	N-Methylmorpholine	71
  16	Ta2O5	N,N-Dimethylcyclohexylamine	69
  17	None	Pyridine	61
  aReaction conditions: PhBr (15 mmol,3 equiv.),Mg (15 mmol,3 equiv.),benzoic acid (5 mmol,1equiv.),base (25 mol%),catalyst (15 mol%) reacting in 5 mL of THF and 20 mL of toluene for 10 h. b Isolated yield. c 50 mol% of pyridine.

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  表 2  温度和催化剂用量对反应的影响^a

  Table 2.  Effects of temperature and catalyst amount on the reaction

  Entry	T/℃	Catalyst/mol%	Yieldb/%
  1c	65	15	43
  2d	78	15	67
  3	103	15	79
  4	103	25	37
  5	103	10	84
  6	103	5	70
  aReaction conditions: PhBr (15 mmol,3 equiv.),Mg (15 mmol,3 equiv.),benzoic acid (5 mmol,1 equiv.),pyridine (25 mol%),reacting in 5 mL of THF and 20 mL of toluene at 103 ℃for 10 h. b Isolated yield. c Reacting in 25 mL THF. dReacting in 15 mL THF and 10 mL toluene.

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  表 3  反应时间、溴苯和镁的用量以及配体对反应影响^a

  Table 3.  Effects of reaction time,amount of Mg and PhBr,and different ligands on the reaction

  Entry	X/equiv.	Ligand	Time/h	Yieldb/%
  1	3.0	None	1.5	65
  2	3.0	None	3	87
  3	3.0	None	4.5	78
  4	3.0	None	6	75
  5	3.0	None	8	73
  6	3.5	None	3	87
  7	4.0	None	3	88
  8	2.5	None	3	55
  9	2.0	None	3	31
  10	6.0	Noned	3	86
  11	3.0	PPh3	3	67
  12	3.0	DPPP	3	68
  13	3.0	L-Cysteine	3	48
  14	3.0	TED	3	55
  15	3.0	Glycine	3	49
  16	3.0	PMDETA	3	54
  17	3.0	BDMAEEc	3	57
  a Reaction conditions: PhBr (X equiv.),Mg (X equiv.),benzoic acid (5 mmol,1equiv),Ta2O5,pyridine and ligand,reacting in 5 mL of THF and 20 mL of toluene. b Isolated yield. c Bis(2-dimethylaminoethyl) ether. d No pyridine or ligand.

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  表 4  较优反应条件下合成不同结构三级醇的收率^a

  Table 4.  Screening of the optimum reacting conditions for synthesis of tertiary alcohol compounds

  Entry	R1	R2	Product	Timeb/h	Yieldc/%
  1	Ph	C6H5	4a	3	87
  2	4-MeC6H4	C6H5	4b	3	85
  3	4-MeOC6H4	C6H5	4c	5	81
  4	2-Me C6H4	C6H5	4d	4	61
  5	2-MeOC6H4	C6H5	4e	5	53
  6	3-MeOC6H4	C6H5	4f	3	71
  7	3-FC6H4	C6H5	4g	5	72
  8	4-ClC6H4	C6H5	4h	4	48
  9	1-Naphthyl	C6H5	4i	10	57
  10	2-Thienyl	C6H5	4j	3	84
  11	Cyclohexyl	C6H5	4k	3	12 (36d)
  12	Ph	4-MeC6H4	4l	3	77
  13	Ph	4-t-ButylC6H4	4m	4	63
  14	4-MeOC6H4	4-t-ButylC6H4	4ne	3	68
  15	Ph	2-ClC6H4	4o	10	48
  16	2-MeOC6H4	4-t-ButylC6H4	4pe	3	50
  17	2-MeOC6H4	4-MeC6H4	4qe	5	63
  18	2-MeC6H4	4-MeC6H4	4re	3	58
  19	Ph	i-Bu	4s	10	56
  a Reaction conditions: PhBr (15 mmol,3 equiv.),Mg (15 mmol,3 equiv.),benzoic acid (5 mmol,1 equiv.),Ta2O5 and pyridine,reacting in 5 mL of THF and 20 mL of toluene. b Determined by TLC c Isolated yield. d 7 equiv. of cyclohexyl bromide and magnesium employed. e New compound.

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