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氮杂糖修饰的蒽醌衍生物的合成及细胞毒性

张平竹 ,  魏笑 ,  刘欢 ,  王齐伟 ,  马趁 ,  戎瑞雪 ,  李小六

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引用本文: 张平竹, 魏笑, 刘欢, 王齐伟, 马趁, 戎瑞雪, 李小六. 氮杂糖修饰的蒽醌衍生物的合成及细胞毒性[J]. 有机化学, 2016, 36(8): 1921-1925. doi: 10.6023/cjoc201602012 shu
Citation:  Zhang Pingzhu, Wei Xiao, Liu Huan, Wang Qiwei, Ma Chen, Rong Ruixue, Li Xiaoliu. Synthesis and Cytotoxicity of Azasugar Modified Anthraquinone Derivatives[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2016, 36(8): 1921-1925. doi: 10.6023/cjoc201602012 shu

氮杂糖修饰的蒽醌衍生物的合成及细胞毒性

  • 1.

    河北大学化学与环境科学学院 河北省化学生物学重点实验室 保定 071002

    • 通讯作者: E-mail: lixl@hbu.cn
  • 基金项目:

    国家自然科学基金 Nos. 21172051, 21372059

摘要: 为开发低毒、高效的蒽醌类抗肿瘤化合物，设计并利用N-烷氨基氮杂糖与大黄酸的缩合反应，及N-烷氨基氮杂糖与1-氨基-4-溴蒽酮-2-磺酸的微波促进Cu0催化乌尔曼偶联（Ullmann coupling）反应，合成系列新型氮杂糖修饰的蒽醌衍生物. 对所合成的化合物进行了初步体外肿瘤细胞（Hela、A549、MCF-7和MGC-803）的细胞毒性测试.

English

  • 

    蒽醌类抗肿瘤药物,如阿霉素、表阿霉素、米托蒽醌(图 1)等因其抗肿瘤谱广,广泛用于现代临床肿瘤治疗上,为目前临床最重要、应用最广的抗肿瘤药物类型之一. 但其毒副作用,例如骨髓造血功能毒性、心脏毒性等,在一定程度上限制了其进一步的使用[1, 2],因而开发蒽醌类高效低毒抗肿瘤药物,仍为抗肿瘤药物开发的重要任务之一.

    图 1  部分蒽醌衍生物结构 Figure 1.  Structures of some anthraquinone derivatives
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    大黄酸(Rhein,4,5-二羟基蒽醌-2-甲酸)(图 1)是一种从传统草药大黄根茎中提取的主要生物活性物质之 一[3],研究表明其对多种肿瘤细胞,如人乳腺癌、结肠癌、肺癌、胶质瘤等癌细胞增殖具有抑制作用,且毒副作用小. 作用机理研究认为[4, 5, 6],其通过与DNA作用、止调p53、破坏线粒体功能、阻碍葡萄糖吸收等方式,诱导肿瘤细胞凋亡. 但大黄酸的非水溶性及肿瘤细胞增殖的中等抑制活性,使得其进一步的使用及研究均受到限制. 因而研究其生物活性及机理,对其进行结构改造,以开发新型高效低毒抗肿瘤药物,成为目前研究热点之一,并取得一定进展. 例如大黄酸与赖氨酸形成的—赖氨大黄酸盐能够有效地改善大黄酸的水溶性,从而提高其抗肿瘤活性[7]; Wang等[8]以大黄酸为原料合成了小分子取代的酰胺大黄酸,其抗肿瘤活性较大黄酸有了明显提高; Wang等[9]首次用α-氨基磷酸酯修饰大黄酸,得到了一系列新型的蒽醌衍生物. 大黄酸赖氨酸盐还可以与5-氟尿嘧啶发生协同的抗肿瘤活性,是一种治疗人宫颈癌的潜在的化学增敏药物[10, 11]. 另外,研究发现,氨基蒽醌衍生物,例如酸性蓝25和酸性蓝129等(图 1),除用作染料外,可用于多种药物开发的先导化合物[12, 13]. 许多以1-氨基-2-磺酸基-4-溴蒽醌为原料,合成抗肿瘤药物的研究见诸报道[14, 15].

    众所周知,糖在生命系统中起着多种至关重要的作用[16]. 多种蒽醌类抗肿瘤药物中均含有糖的结构,如前面所涉及的阿霉素、表阿霉素、米托蒽醌等. 氮杂糖(亚胺糖)为糖分子成环氧原子被氮原子代替的糖模拟物,是一类具有显著生物活性[17]化合物,特别是氮杂糖的氮原子,在生理环境下可以与DNA的磷酸酯链以静电等形式相互作用,以增强化合物分子与DNA的结合能力,从而提高化合物的抗肿瘤活性. 本文为开发高效低毒蒽醌类抗肿瘤化合物,在大黄酸及1-氨基-4-溴蒽酮- 2-磺酸分子上引入氮杂糖,改善化合物的水溶性的同时,增加化合物与DNA的相互作用,以提高化合物的抗肿瘤活性,设计合成系列不同链长连接的氮杂糖修饰的蒽醌衍生物(图 2). 对所合成目标化合物3～5,7～9进行了初步体外抑制宫颈癌Hela、肺癌A549、乳腺癌MCF-7和胃癌MGC-803肿瘤细胞增殖的活性测试.

    图 2  设计合成化合物结构 Figure 2.  Structures of design and synthesis
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    1   结果与讨论

    1.1   化合物3、4和5的合成

    以甘露醇为原料[18],经1,3和4,6羟基苯甲醛保护、2、5位羟基三氟甲磺酰基化,然后分别与N-叔丁氧羰 基-乙二胺、N-叔丁氧羰基-丙二胺和N-叔丁氧羰基-丁二胺反应,生成相应的苯甲醛保护的N-烷氨基氮杂糖,经酸性条件下脱保护得化合物2a～2c. 对大黄酸与化合物2a的缩合反应条件进行了探讨,部分数据列于表 1中. 选用肽链合成常用的2-(7-偶氮苯并三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)为缩合剂,在碱N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)作用下,经反应物比例、温度等条件探讨,选用表 1中Entry 5对化合物3进行了合成,即在DMF溶剂中,1∶2a∶HATU∶DIPEA＝1∶1.2∶2∶1(物质的量比),室温反应2 h后,反应液经常规处理,柱色谱分离,得化合物3,产率83%. 在相同条件下,大黄酸分别与化合物2b和2c反应,合成相应氮杂糖修饰的大黄酸酰胺衍生物4 (产率79%)和5 (产率85%)(Eq. 1).

    表 1  化合物3合成条件探讨 Table 1.  Condition of the synthesis of compound 3
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    Entry 1∶2a∶HATU∶DIPEA (molar ratio) T/℃ ta/h Yield/%
    1 1∶1∶1∶1 0 5 20
    2 1∶1∶1∶1 r.t. 5 75
    3 1∶1∶1∶1 40 2 70
    4 1∶1.2∶1∶1 r.t. 3 80
    5 1∶1.2∶2∶1 r.t. 2 83
    6 1∶1.5∶2∶1 r.t. 2 83
    a TLC监测原料1消失.
    表 1  化合物3合成条件探讨
    Table 1.  Condition of the synthesis of compound 3

    1.2   化合物7、8和9的合成

    采用微波促进Cu0催化乌尔曼偶联(Ullmann coupling)反应[19],对化合物7进行了合成(Eq. 2),探讨了温度、反应时间、反应物比例等对产率的影响,并与传统加热反应进行了对比. 部分数据列于表 2. 如表所示,温度低时,反应时间较长; 温度高,则由于副产物增多,而使产率下降. 氨基氮杂糖的比例低时,产率亦有所下降. 与传统加热反应相比,微波促进不仅使反应时间大大缩短(10 h缩至15 min),同时使产率亦有所提高(70%升至76%). 选用表 2中Entry 5,对化合物7进行了合成. 即在微波管中依次加入化合物6、pH＝6～7的磷酸缓冲溶液、2 equiv.氮杂糖2a、催化量的铜粉,微波辅助下80 ℃反应15 min,经后处理,得化合物7,产率75%. 在相同条件下,化合物6分别与化合物2b和2c反应,合成相应氮杂糖修饰 的蒽醌衍生物8(产率81%)和9(产率89%)(Eq. 2).

    表 2  化合物7合成条件探讨 Table 2.  Condition of the synthesis of compound 7
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    Entry 6∶2a (molar ratio) Conditions t/min Yield/%
    1 1∶1 M.W.,70 ℃ 25 61
    2 1∶1 M.W.,80 ℃ 20 65
    3 1∶1 M.W.,90 ℃ 15 60
    4 1∶1.5 M.W.,80 ℃ 15 70
    5 1∶2 M.W.,80 ℃ 15 75
    6 1∶2.5 M.W.,80 ℃ 15 76
    7 1∶2 120 ℃ 600 70
    表 2  化合物7合成条件探讨
    Table 2.  Condition of the synthesis of compound 7

    1.3   化合物的细胞毒性

    利用MTT法,以顺铂和盐酸阿霉素为阳性对照,对所合成目标化合物3～5和7～9分别进行了体外抑制宫颈癌Hela、肺癌A549、乳腺癌MCF-7和胃癌MGC-803肿瘤细胞的活性测试. 从活性数据(表 3)上看,化合物没有明显的肿瘤细胞抑制活性. 对所测三个细胞株,所有化合物对Hela细胞显示出一定的选择性,尤其是四个碳连接的氮杂糖修饰的大黄酸5,对Hela的抑制活性明显优于对肺癌A549、乳腺癌MCF-7和 MGC-803的抑制活性,具有进一步的结构改造及细胞毒性研究的潜力. 化合物氮杂糖与蒽醌环之间连接臂的长短,对肿瘤细胞的抑制活性有明显影响,对该类抗肿瘤化合物的设计合成提供一定的依据.

    表 3  化合物3～9的体外肿瘤细胞毒性 Table 3.  Cytotoxic activities of compounds 3～9
    表选项

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    Compd. Cytotoxicity [IC50/(μmol•L-1)]
    A549 MCF-7 Hela MGC-803
    3 106.88 172.03 72.56 74.02
    4 120.66 145.88 47.52 53.00
    5 100.08 233.53 24.83 110.51
    7 90.81 201.04 82.52 91.83
    8 74.35 75.18 58.07 135.95
    9 69.85 81.30 68.88 107.24
    顺铂 8.93 6.59 6.09 12.56
    盐酸阿霉素 1.52 2.78 0.38 1.43
    表 3  化合物3～9的体外肿瘤细胞毒性
    Table 3.  Cytotoxic activities of compounds 3～9

    2   结论

    为开发高效、低毒蒽醌类抗肿瘤化合物,以大黄酸和1-氨基-4-溴蒽酮-2-磺酸为原料,分别与N-烷氨基氮杂糖通过缩合反应、微波促进Cu0催化乌尔曼偶联(Ullmann coupling)反应,设计并合成系列新型氮杂糖修饰的蒽醌衍生物. 利用MTT法,以顺铂和盐酸阿霉素为阳性对照,对所合成的化合物进行了初步体外肿瘤细胞(Hela、A549、MCF-7和 MGC-803)的细胞毒性测试,化合物没有显示出明显的肿瘤细胞抑制活性. 初步分析显示,对所测肿瘤细胞株,所有化合物对Hela细胞显示出一定的选择性,其中四个碳连接的氮杂糖修饰的大黄酸5,对Hela的抑制活性明显优于对肺癌A549、乳腺癌MCF-7和MGC-803的抑制活性. 化合物氮杂糖与蒽醌环之间连接臂的长短,对其对肿瘤细胞的抑制活性有明显影响,对该类化合物的进一步设计合成提供一定的依据.

    3   实验部分

    3.1   仪器与试剂

    Bruker AC-P600 型核磁共振仪(600 MHz),四甲基硅烷(TMS)为内标; FTICR-MS(Ionspec 7.0T)型质谱仪,ESI离子源; Discover S-Class 微波化学合成系统(美国 CEM公司); SGW-1 X-4显微熔点仪,上海精密科学仪器有限公司.

    柱层析用硅胶(200～300目)及GF254 薄层层析硅胶为青岛海洋化工厂产品; 反相柱填料(C18)由YMC公司生产. 所用试剂和溶剂均为国产或进口(Aldrich和TCI等公司)分析纯或化学纯试剂,无水试剂均按常规方法处理.

    3.2   实验方法

    3.2.2   化合物7、8和9的合成

    于10 mL的微波管中依次加入100 mg化合物6、pH＝6～7的磷酸缓冲溶液3 mL、100 mg (2 equiv.)氮杂糖2a,加入催化量的铜粉. 微波辅助下80 ℃反应15 min. TLC监测原料反应完全,旋蒸蒸除溶剂,C18柱层析分离得到蓝色固体7 98 mg,产率75%. 按照该方法可得到化合物8(产率81%)、9(产率89%).

    1-氨基-4-N-(2-((2S,3R,4R,5S)-3,4-二羟基-2,5-二羟甲基吡咯啉基)乙基)氨基-2-蒽醌磺酸钠(7): 蓝色固体,产率75%. m.p. 278～279 ℃; 1H NMR (600 MHz,DMSO-d6) δ: 2.87～2.93 (m,1H,CH),3.07 (t,J＝6.6 Hz,2H,CH2),3.15 (d,J＝10.8 Hz,1H,CH),3.23～3.24 (m,2H,CH2),3.48～3.81 (m,2H,CH2 ),3.51 (s,1H,CH),3.67 (q,J＝18 Hz,2H,CH2). 7.77 (s,1H,CH),7.83～7.84 (m,2H,CH2),8.24～8.28 (m,2H,CH2); 13C NMR (150 MHz,DMSO-d6) δ: 109.93,110.47,120.96,126.21,133.20,134.21,143.52,144.88,181.98,182.32. HRMS calcd for C22H24N3NaO9S 529.1131,found 529.1127.

    1-氨基-4-N-(3-((2S,3R,4R,5S)-3,4-二羟基-2,5-二羟甲基吡咯啉基)丙基)氨基-2-蒽醌磺酸钠(8): 蓝色固体,产率81%. m.p. 285～286 ℃; 1H NMR (600MHz,DMSO-d6) δ: 1.62～1.70 (m,1H,CH),1.96 (q,2H,J＝7.2 Hz,CH2),2.50 (s,4H,CH2),2.76 (t,J＝7.2 Hz,1H,CH),3.06～3.10 (m,1H,CH),3.35 (dd,1H,J＝7.2,21.6 Hz,1H,CH),3.51 (t,J＝6.6 Hz,2H,CH2),7.77 (s,1H,CH),7.80～7.82 (m,2H,CH),8.22～8.23 (m,1H,CH),8.24～8.26 (m,1H,CH); 13C NMR (150 MHz,DMSO-d6) δ: 22.20,26.60,27.65,31.70,37.11,42.57,64.70,73.18,109.84,121.51,126.19,126.41,133.24,134.32,143.09,145.14,160.53,173.66,181.84,182.39. HRMS calcd for C23H26N3NaO9S 543.1287,found 543.1284.

    1-氨基-4-N-(4-((2S,3R,4R,5S)-3,4-二羟基-2,5-二羟甲基吡咯啉基)丁基)氨基-2-蒽醌磺酸钠(9): 蓝色固体,产率89%. m.p. ＞300 ℃,1H NMR (600 MHz,DMSO- d6) δ: 1.48～1.53 (m,2H,CH2),1.98～2.02 (m,2H,CH2),2.61～2.62 (m,2H,CH2),3.27～3.30 (m,1H,CH),3.42～3.43 (m,2H,CH2),3.49～3.49 (m,1H,CH),3.86 (s,1H,CH),3.98 (t,J＝3.0 Hz,1H),4.18 (d,J＝5.0 Hz,2H,CH2),7.50 (s,1H,CH),7.59～7.61 (m,2H,CH),8.01～8.02 (m,2H,CH); 13C NMR (150 MHz,DMSO-d6) δ: 23.07,24.87,25.05,26.57,34.45,38.27,38.86,42.07,55.45,73.38,81.46,109.36,121.34,126.16,126.37,133.08,134.35,143.43,145.62,181.24,182.08. HRMS calcd for C24H28N3NaO9S 557.1444,found 557.1449.

    3.2.1   化合物3、4和5的合成

    50 mL圆底烧瓶中加入120 mg (0.42 mmol)大黄酸1,104 mg (0.50 mmol) 2a,380 mg (1.00 mmol) 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU),加入4 mL新蒸DMF,室温搅拌15 min后,加入110 μL N,N-二异丙基乙胺(DIPEA),继续室温搅拌2 h,TLC监测反应完全. 用1 mol/L盐酸溶液中和至中性. 减压蒸馏除去溶剂,200～300目硅胶柱层析,淋洗剂(V二氯甲烷∶V甲醇∶V冰醋酸＝5∶1∶0.08),得到桔红色固体165 mg,产率为83%. 按照该方法得化合物4(产率为79%)、5(产率为85%).

    4,5-二羟基-2-(N-2-((2S,3R,4R,5S)-3,4-二羟基-2,5-二羟甲基吡咯啉基)乙基)蒽醌甲酰胺(3): 桔红色固体,产率83%. m.p. 250 ℃(分解); 1H NMR (600 MHz,CD3OD)δ: 3.08～3.12 (m,1H,CH),3.42～3.44 (m,1H,CH),3.69～3.71 (m,2H,CH2),3.82～3.84 (m,1H,CH),3.86～3.88 (m,3H,CH2,CH),4.00～4.02 (m,4H,CH2),4.27 (d,J＝2.4 Hz,2H,CH2),7.36 (d,J＝2.4 Hz,1H,CH),7.77～7.81 (m,3H,CH),8.20 (m,1H,CH); 13C NMR (150MHz,DMSO-d6)δ: 23.97,29.30,33.90,39.17,46.11,48.52,53.90,57.93,117.55,119.26,120.08,121.40,124.38,126.30,133.10,138.59,142.48,161.86,162.93,173.15,177.98,178.20. HRMS calcd for C23H24N2O9 472.1482,found 472.1485.

    4,5-二羟基-2-(N-3-((2S,3R,4R,5S)-3,4-二羟基-2,5-二羟甲基吡咯啉基)丙基)蒽醌甲酰胺(4): 桔红色固体,产率79%. m.p. 250 ℃(分解); 1H NMR (600 MHz,CD3OD)δ: 2.10～2.14 (m,2H,CH2),2.21～2.23 (m,1H,CH),3.37 (s,1H,CH),3.42～3.44 (m,1H,CH),3.57～3.60 (m,2H,CH2),3.91 (s,1H,CH),3.99～4.01 (m,2H,CH2),4.26 (s,2H,CH2),7.36 (s,1H,CH),7.72～7.83 (m,2H,CH),8.20 (s,1H,CH),8.54 (s,1H,CH); 13C NMR (150 MHz,DMSO-d6)δ: 21.31,26.10,29.27,37.51,38.60,49.37,57.12,68.13,75.87,79.04,79.17,119.41,119.71,127.11,129.72,130.06,137.15,137.55,147.28,153.34,158.44,162.89,171.61,178.08,179.13. HRMS calcd for C24H26N2O9 486.1638,found 486.1643.

    4,5-二羟基-2-(N-4-((2S,3R,4R,5S)-3,4-二羟基-2,5-二羟甲基吡咯啉基)丁基)蒽醌甲酰胺(5): 桔红色固体,产率85%. m.p. 251 ℃(分解),1H NMR (600 MHz,CD3OD)δ: 1.42～1.48 (m,2H,CH2),2.35～2.36 (m,2H,CH2),3.40～3.44 (m,1H,CH),3.49 (t,J＝4.8 Hz,2H,CH2),3.54～3.58 (m,1H,CH),4.01 (s,2H,CH2),4.03 (s,1H,CH),4.05～4.09 (m,2H,CH2),4.29～4.32 (m,2H,CH2),7.36 (d,J＝6.6 Hz,1H,CH),7.73～7.81 (m,3H,CH),8.18 (s,1H, CH); 13C NMR (150 MHz,DMSO-d6) δ: 19.29,22.96,26.28,29.25,39.12,46.09,52.33,56.54,69.48,71.61,75.31,117.50,119.55,127.26,131.10,133.60,134.03,134.38,134.67,136.72,137.28,166.27,172.38,181.45. HRMS calcd for C25H28N2O9 500.1795,found 500.1791.

    3.2.3   细胞毒性实验

    抗肿瘤细胞毒性采用改进的Mosmann’s MTT染色法测定[20]. 具体操作如下: 于96孔板接种细胞悬液,90 μL/孔,细胞密度2×104个/mL,37 ℃,5% CO2浓度的培养箱中培养过夜,加10 μL/孔相应浓度药物(100μmol/L),继续培养44 h,加MTT 10 μL/孔培养4 h,从培养箱中取出,移去上清液,加DMSO 100 μL/孔溶解MTT,测量570 nm波长下肿瘤细胞OD值,代入公式: 抑制率(%)＝(ODcontrol-ODtreated)/ ODcontrol×100%计算.

    辅助材料(Supporting Information)  所合成化合物的1H NMR、13C NMR谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

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  • 图 1  部分蒽醌衍生物结构

    Figure 1  Structures of some anthraquinone derivatives

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    图 2  设计合成化合物结构

    Figure 2  Structures of design and synthesis

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    表 1  化合物3合成条件探讨

    Table 1.  Condition of the synthesis of compound 3

    Entry 1∶2a∶HATU∶DIPEA (molar ratio) T/℃ ta/h Yield/%
    1 1∶1∶1∶1 0 5 20
    2 1∶1∶1∶1 r.t. 5 75
    3 1∶1∶1∶1 40 2 70
    4 1∶1.2∶1∶1 r.t. 3 80
    5 1∶1.2∶2∶1 r.t. 2 83
    6 1∶1.5∶2∶1 r.t. 2 83
    a TLC监测原料1消失.
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    表 2  化合物7合成条件探讨

    Table 2.  Condition of the synthesis of compound 7

    Entry 6∶2a (molar ratio) Conditions t/min Yield/%
    1 1∶1 M.W.,70 ℃ 25 61
    2 1∶1 M.W.,80 ℃ 20 65
    3 1∶1 M.W.,90 ℃ 15 60
    4 1∶1.5 M.W.,80 ℃ 15 70
    5 1∶2 M.W.,80 ℃ 15 75
    6 1∶2.5 M.W.,80 ℃ 15 76
    7 1∶2 120 ℃ 600 70
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    表 3  化合物3～9的体外肿瘤细胞毒性

    Table 3.  Cytotoxic activities of compounds 3～9

    Compd. Cytotoxicity [IC50/(μmol•L-1)]
    A549 MCF-7 Hela MGC-803
    3 106.88 172.03 72.56 74.02
    4 120.66 145.88 47.52 53.00
    5 100.08 233.53 24.83 110.51
    7 90.81 201.04 82.52 91.83
    8 74.35 75.18 58.07 135.95
    9 69.85 81.30 68.88 107.24
    顺铂 8.93 6.59 6.09 12.56
    盐酸阿霉素 1.52 2.78 0.38 1.43
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  • 收稿日期:  2016-02-16
  • 修回日期:  2016-04-26
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
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    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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