基于三氮唑类化合物的金属卡宾形成反应研究进展

引用本文: 黄家翩, 周豪, 陈知远. 基于三氮唑类化合物的金属卡宾形成反应研究进展[J]. 有机化学, 2016, 36(7): 1555-1563. doi: 10.6023/cjoc201601042 shu

Citation: Huang Jiapian, Zhou Hao, Chen Zhiyuan. Advances on the Metallocarbene Formation Reactions Based on Triazole Derivatives[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2016, 36(7): 1555-1563. doi: 10.6023/cjoc201601042 shu

基于三氮唑类化合物的金属卡宾形成反应研究进展

1.
江西师范大学化学化工学院功能有机小分子教育部重点实验室南昌 330022

通讯作者: E-mail: zchen@jxnu.edu.cn

基金项目:
国家自然科学基金 No. 21462022

摘要: 卡宾是一类非常有用的有机合成中间体，具有很高的化学反应活性. 金属卡宾可以看作是被金属稳定了的卡宾. 综述了近些年来有关利用三氮唑类化合物在过渡金属催化条件下形成金属卡宾的相关反应的研究进展，重点阐述了Rh^II等过渡金属催化的1，2，3-三氮唑类化合物形成铑卡宾中间体，及其插入到其他反应体系形成新的碳碳或碳杂键的反应.

关键词:

English

Advances on the Metallocarbene Formation Reactions Based on Triazole Derivatives

1.
Key Laboratory of Functional Small Organic Molecules, Ministry of Education, College of Chemistry & Chemical Engineering, Jiangxi Normal University, Nanchang 330022

Corresponding author: Chen Zhiyuan, zchen@jxnu.edu.cn

Received Date: 29 January 2016
Revised Date: 28 February 2016
Fund Project:
the National Natural Science Foundation of China

Abstract: Carbenes are very useful key intermediates in organic synthesis, which generally display high reactivity in chemical transformations. Metallocarbenes can be regarded as metal stabilized organic carbenes. The research progress of the metallocarbene formation and the related reactions based on triazole compounds are reviewed in this work. The Rh^II-catalyzed metallocarbenes derived from N-sulfonyl-1,2,3-triazoles, as well as the subsequent insertion reactions into other reaction systems to generate new C-C or C-hetero bonds, are specially focused.

Key words:

图图式1 过渡金属催化三氮唑类化合物分解形成的金属卡宾

Figure 图式1. Transition-metal-catalyzed metallocarbene formation derived form triazoles

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图1 各类不同电性结构的金属卡宾

Figure 1. Metallocarbenes with varied electronic properties

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依据与卡宾碳原子相连的有机基团的电子属性,Davies等^[3]将金属卡宾归类分为三大类(图 1),分别是: 受体卡宾(acceptor)、受体/受体卡宾(acceptor/acceptor)、以及给体/受体卡宾(donor/acceptor). 其对应的结构如图 1所示. 受体卡宾和受体/受体卡宾这两类物种具有极高的化学反应活性,这主要是因为侧面相连接的吸电子基团(EWG)能够分散M=C双键的电子云密度,导致卡宾碳原子呈现比较高的成键能力. 相比前两者而言,给体/受体卡宾则在反应中表现出了较好的化学选择性,这可能是由于相连接的给电子基团(EDG)能够调节卡宾碳的电性的缘故.

随着研究的深入,过渡金属催化1,2,3-三氮唑类化合物作为卡宾前体的反应报道也日趋丰富. 常用于催化此类卡宾形成的过渡金属有铑、镍、铜等,其中二价铑催化剂是最为有效的催化剂. 三氮唑3可以在稍高于室温的条件下发生分解反应,得到含有重氮基的磺酰亚胺中间体,随后,在金属配合物的作用下快速分解脱去氮气分子,得到含有金属原子的活泼卡宾中间体4,继而进行之后的其它的有用转化. 本文综述了近年来利用三氮唑类化合物在各类过渡金属催化剂的作用下,生成金属卡宾而参与的有机反应,以此合成含不同结构的碳杂环化合物.

人们很早就认识到在加热到高温的条件下,有机重氮化合物容易发生脱氮反应而生成游离态的卡宾物种. 2007年,Gevorgyan等^[4]研究发现吡啶并三氮唑类化合物1可在二价铑的催化下,发生分解反应而得到基于吡啶基的铑卡宾中间体. 基于此,2008年,Fokin等^[5]随后报道了N-对甲苯磺酰基(Ts)取代的1,2,3-三氮唑类化合物3,也可在铑催化剂的作用下发生开环分解反应,得到亚胺基金属卡宾物种4. N-磺酰基-1,2,3-三氮唑类化合物3可通过炔烃与叠氮化合物的“Click”反应很方便地合成,该类物质在各类金属催化剂的促进下能发生脱氮分解反应,生成的具有高反应活性的donor/acceptor型金属卡宾或acceptor型金属卡宾中间体,这些卡宾物种含有能发生多样性转化的亚胺基,可方便地发生各类反应得到含氮(杂环)化合物^[6]. 而另一方面,由于含氮化合物,特别是含氮杂环类化合物广泛存在于生物医药、材料、天然产物等领域的有机小分子当中,对于此类化合物的合成长期以来一直是有机合成化学家们关注的焦点,因此,Gevorgyan和Fokin等报道的新发现无疑开启了一扇新的通往卡宾化学的大门(Scheme 1).

金属卡宾是指一类碳原子以双键与金属原子相连接形成的有机分子物种. 由于碳原子的氧化态在形式上为+2价,周围只有6个价电子,因此自由状态的卡宾: CR₂反应性活泼,化学寿命短,在有机合成上的应用受到很大的限制. 不过,卡宾能和金属结合形成配合物而得到稳定,其配合物可用通式L_nM=CR₂表示,在形式上含有M=C双键. 金属卡宾可通过单线态或三线态的形式存在. 金属卡宾的单线态或三线态分别决定了卡宾物种的亲电性或亲核性的反应性质: 单线态卡宾络合物具有亲电性,称之为Fischer型卡宾; 而三线态卡宾络合物一般是亲核性的,又称之为Schrock型卡宾^{[1, 2]}.

1    金属Rh催化三氮唑类化合物的反应

1.1    Rh(Ⅱ)催化三氮唑的卡宾形成反应

图图式12 Rh^Ⅱ催化的基于金属卡宾的吲哚衍生物合成

Figure 图式12. Rh^Ⅱ-catalyzed indole derivative synthesis based on metallocarbene

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图图式4 Rh^Ⅱ催化的1,2,3-三氮唑与腈类物质的反应可能机理

Figure 图式4. Proposed mechanism of Rh^Ⅱ-catalyzed reaction of 1,2,3-triazoles with nitriles

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图图式9 Rh^Ⅱ催化的三氮唑与腈类物质的反应

Figure 图式9. Rh^Ⅱ-catalyzed reaction of 1,2,3-triazoles with nitriles

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根据Fokin小组^[19]的研究成果,基于N-甲磺酰基1,2,3-三氮唑的金属铑卡宾26还可以被异氰酸酯27或者异硫氰酸酯29捕获,高选择性地生成咪唑酮28或噻唑亚胺类产物30 (Scheme 8).

图图式5 Rh^Ⅱ催化的磺酰叠氮化合物与炔胺的反应

Figure 图式5. Rh^Ⅱ-catalyzed reaction of sulfonyl azides with ethynamines

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图图式6 可能的机理

Figure 图式6. Possible mechanism

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图图式8 Rh^Ⅱ催化1,2,3-三氮唑与异氰酸酯和异硫氰酸酯的反应

Figure 图式8. Rh^Ⅱ-catalyzed reaction of 1,2,3-triazoles with isocyanates and isothiocyanates

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二价铑催化剂能够催化重氮化合物5的脱氮气反应,形成Rh卡宾中间体. 2003年,Davies小组^[7]利用重氮化合物与Rh配合物反应得到了铑卡宾中间体6. 该小组发现卡宾中间体6具有相当高的反应活性,适用于C—H键的立体选择性插入反应,构建新的碳碳键7(Scheme 2). 相比之下,传统的金属与碳氢化合物8的反应由于碳氢键的反应惰性,烷基金属试剂9很难得到的. 但是,由于芳烷基重氮化合物5在贮存及运输过程中的不稳定性,其应用受到了限制. 基于此,Fokin小组^[8]经过研究发现,1,2,3-三氮唑类化合物在金属催化下也可以形成金属卡宾,而且条件温和、转化高效多样.

图图式7 Rh^Ⅱ催化1,2,3-三氮唑与烷基碳氢化合物以及芳基硼酸的反应

Figure 图式7. Rh^Ⅱ-catalyzed reaction of 1,2,3-triazoles with alkyls and boronic acids

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利用三氮唑类化合物的结构特点,经过底物分子结构设计,可得到五元或六元的环状结构的产物. Sarpong小组^[24]以及Anbarasan小组^[25]在1,2,3-三氮唑的4号位引入了含有亲核性的杂原子如氧、氮,甚至巯基等非共轭性基团,发现底物41以及43在Rh^Ⅱ的催化下均可以发生分子内的亲核关环反应,生成相应产物42以及44 (Eqs. 5,6).

除了对烯烃的插入反应,Fokin小组^[14]还发展了Rh₂(Oct)₄催化1,2,3-三氮唑与腈类化合物R—CN的插入反应(Eq. 2). 该反应可以在温和条件下得到咪唑类化合物. 作者虽然没有验证该反应的机理,但他们根据Helquist和Akermark等^[15]发展的关于重氮化合物与腈类物质的反应(Eq. 3),也类似地提出了相应的可能机理(Scheme 4).

2012年,Fokin小组^[16]报道了Rh催化1,2,3-三氮唑经过磺酰脒上氧原子迁移形成亚磺酰基脒19 (sulfinylamidine)的反应,如Scheme 5所示. 磺酰叠氮化合物15与炔胺16经过Click反应生成三氮化合物17,接着,三氮化合物形成重氮化合物18,随后,此物质在Rh催化下形成Rh卡宾中间体20,磺酰基上的氧原子在富电子的二烃基胺的推动作用下发生迁移,最后经过还原消除得到产物19 (Scheme 6).

图图式11 Rh^Ⅱ催化的分子内卡宾插入反应

Figure 图式11. Rh^Ⅱ-catalyzed intramolecular carbenoid insertion reaction

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最近,对于三氮唑化合物形成铑卡宾的研究又取得了一些新的进展^{[20, 21]},研究发现含有并环结构的三氮唑类化合物在一定条件下都有可能形成金属卡宾. 例如,Gevorgyan小组^[22]报道了三氮唑化合物31在Rh^Ⅱ的催化下氮气脱去,可得到卡宾中间体33. 该中间体可随后与腈类物质发生[3+2]成环反应得到含氮杂环产物34 (Scheme 9). 然而,此反应仍存在一些不足,即底物分子中必须存在吸电子基团EWG,同时亲核性的N原子邻位含有活化基团(AG=activating group)时,此类反应才能够顺利进行. 为了进一步拓展底物的适应范围,作者尝试了通过改变催化剂的结构,发现采用Rh₂(esp)₂作为催化剂并相应升高反应温度时,具有推电子属性的胺类物质也可以参与反应,得到目标化合物35以及37 (Scheme 10).

特别地,Shi小组^[26]在芳香醛基邻位引入含有醚键的三氮唑,发现化合物45在金属Rh^Ⅱ的催化作用下首先生成卡宾中间体46,46上的羰基氧原子进攻亲电性的卡宾碳原子,关环得到七元环状中间体47,随后发生一系列的分子内的重排反应得到了桥环化合物48 (Scheme 11). 需要指出的是,作者通过优化反应条件,成功地抑制了烷基卡宾发生β-消除得到亚胺的副反应.

含有吲哚环的化合物往往具有十分良好的生物或药物活性. Davies等^[27]以3-甲基吲哚49为原料,发现该物质在Rh(Ⅱ)的催化下,可分别与烯基三氮唑50及52发生环加成反应,得到基于吲哚环的三元并环产物51和53. 有趣的是,最近,我们小组^[28]研究发现,当以3-位不含取代基的吲哚54作为底物与1,2,3-三氮唑发生反应时,在Rh₂(OAc)₄的催化下可直接发生亲核反应,得到色胺(Tryptamine)的烯基类似物55. 此产物经催化加氢和脱保护基反应即可得到色胺衍生物,此外,还可容易地发生其他的衍生反应合成噻吩基乙烯胺、吲哚甲酮、以及双吲哚衍生物等等(Scheme 12).

图图式2 形成金属卡宾与有机金属试剂的反应过程比较

Figure 图式2. Comparison of metallocarbenes and organometallic reagents

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Fokin小组^[17]在2011年报道了Rh^Ⅱ催化1,2,3-三氮唑与烷基碳氢化合物22的碳碳成键反应. 中间体铑卡宾可顺利插入到Csp³—H键,所得的亚胺中间体经LiAlH₄还原可得手性胺产物23. 随后,该小组又成功发展了铑卡宾物种与芳基硼酸24的C—B键插入反应,在室温的反应条件下生成二芳基烯胺25^[18] (Scheme 7).

图图式3 三氟甲磺酸酐参与的三氮唑原位形成金属卡宾的反应

Figure 图式3. Tf₂O mediated in-situ generation of metallacarbenes from triazoles

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2010年,Fokin小组率先报道了由Rh催化的三氮唑10对烯烃的插入反应. 三氟甲磺酸酐作为添加剂是为了原位形成N-Tf取代的1,2,3-三氮唑,这种吸电子基取代的1,2,3-三氮唑的稳定性大大提高,同时也大大地增加了形成铑卡宾中间体11的概率. 此外,吸电子基Tf的引入在一定程度上可以提高铑卡宾中间体11的稳定性. 根据该小组的研究成果,N-三氟甲磺酰卡宾对烯烃展现出了异常的反应活性,能够形成具有立体异构的取代环丙烷衍生物12. 反应涉及了铑卡宾中间体11对烯烃的1,2-插入反应和还原消除反应. 有意思的是,作者通过改变催化剂配体的方式可以达到立体选择性的催化效果: 加入催化剂Rh₂(S-NTTL)₄产率可以到91%,99% ee以及dr＞20:1,而加入催化剂Rh₂(S-NTV)₄却只能达到76% ee (Scheme 3)^[9].

Davies等^[23]利用呋喃38在含有复杂配体的催化剂Rh₂(S-DOSP)₄的作用下,与由三氮唑39脱氮气形成的铑卡宾发生形式上的[3+2]反应,高效地合成了具有密集三取代的吡咯衍生物40 (Eq. 4).

图图式10 Rh^Ⅱ催化的三氮唑与胺及酰胺类物质的反应

Figure 图式10. Rh^Ⅱ-catalyzed reaction of triazoles with amines and amides

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此外,Fokin小组^[10]利用N-磺酰基-1,2,3-三氮唑13在手性金属Rh的催化下同样可以对烯烃发展插入反应形成立体选择性的环丙环类化合物14 (Eq. 1). 根据手性配体的筛选,他们发现Rh₂(S-DOSP)₄具有良好催化效果^[11]. Rh₂(S-DOSP)₄能够很好地催化此反应,得到高产率的环丙烷衍生物14,并具有相当高的ee值. 而Rh₂(S-PTTL)₄与Rh₂(S-PTAD)₄对该反应的对映选择性却比较差(Eq. 1)^{[12, 13]}. 由此结果表明,催化剂配体的选择对于铑卡宾物种的形成具有较大的影响.

1.2    Rh(Ⅲ)催化三氮唑的卡宾形成反应

相对于Rh^Ⅱ而言,三价铑催化剂用于铑卡宾的形成反应则比较少见. 在之前的研究中,大量的试验表明Rh^Ⅲ催化卡宾形成的能力远远低于二价铑盐. 相对应地,三价铑盐常用于导向基团螯合配位的C_sp2—H的直接官能团化反应中,因此,人们对于高价态铑催化剂用于卡宾形成反应的研究一直没有得到重视.

最近,李金恒题组^[29]在Rh(Ⅲ)催化剂用于铑卡宾的催化反应中取得了突破. 该小组研究发现了4-芳基- 1,2,3-三氮唑与二芳炔56的反应,当以Rh(Ⅲ)作为催化剂时,能够同时发生铑卡宾的形成反应以及非活化Csp²-H的直接官能团化,在一锅法体系中同时发生[3+2]/[5+2]环化反应,最终顺利得到了七元含氮杂环茚并吖庚因类化合物57 (Eq. 7). 吖庚因和它的衍生物大部分都是自然抗癌药物分子^[30],由于制备和提取吖庚因类化合物尚存困难,因此发展一种高效合成这类药物分子的方法具有十分重要的意义.

2    金属Ni催化三氮唑化合物的卡宾形成反应

2013年,该小组^[32]又报道了利用N-磺酰基-1,2,3-三氮唑60与联烯类化合物61的反应,在Ni(cod)₂/bdpp的催化体系下催化合成了四取代的吡咯衍生物62. 此反应的关键中间体也被认为是脱氮气之后形成的镍卡宾物种(Eq. 8).

图图式13 镍催化的三氮唑与炔烃的反应

Figure 图式13. Ni(0)-catalyzed reaction of 1,2,3-triazoles with alkynes

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2009年,Murakami小组^[31]报道了N-磺酰基-1,2,3-三氮唑能够在零价镍的催化下和炔烃反应,生成含有多个取代基的吡咯衍生物. 他们推测可能的反应机理是三氮唑首先脱去一分子的N₂,接着Ni(0)插入形成镍卡宾中间体58,随后经历环金属化、炔烃插入以及还原消除反应得到环化产物59 (Scheme 13).

3    金属Cu催化三氮唑化合物的卡宾形成反应

相比于金属Rh或者Ni催化的卡宾形成反应,金属Cu的优势是显而易见的. 金属Cu比其它过渡金属更经济廉价易得,且铜催化剂也更稳定. 然而,可能是由于催化剂活性偏低的原因,利用金属Cu催化卡宾形成的研究报道却十分少见. 最近,Gevorgyan小组^[33]做出了突破性的工作,他们发现通过适当地升高反应温度,Cu(I)催化剂可以催化吡啶并三氮唑63与端基炔烃的 [3+2]环加成反应,得到含氮桥环化合物64. 作者认为,底物分子在Cu(I)的催化下,可与端炔通过两种方式发生脱氮气和脱质子反应,生成铜卡宾中间体65. 随后,经历分子内的迁移插入以及串联成环反应而得到最终产物. 值得注意的是,在先前的工作中,Gevorgyan小组^[34]曾通过金属Rh催化同样的底物与端炔的[3+2]环加成反应,生成相同的产物64 (Scheme 14).

图图式14 Cu(I)催化的三氮唑化合物与端基炔烃的反应

Figure 图式14. Cu^I-catalyzed reaction of triazoles with terminal alkynes

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4    结论与展望

另外需要指出的是,Rh(Ⅱ)类催化剂普遍价格比较昂贵,而除了Rh(Ⅱ)催化剂外,当前基于其它的过渡金属催化的研究报道仍然比较少见,尤其是发展利用廉价易得的Cu或Fe类催化剂的反应的研究才刚刚起步.

在杂环化学中,含氮杂环化合物占据着相当重要的地位,尤其在药物分子中,大部分都是含有氮元素的化合物. 由于三氮唑类化合物容易在过渡金属催化的条件下脱去一分子氮气形成金属卡宾,以此可以与其他的反应体系发生环加成反应. 因此,利用基于三氮唑类化合物的卡宾形成反应来合成含氮杂环化合物具有先天的优势. 不仅如此,由于氮元素本身带有一对孤对电子,可以利用其弱配位性与Lewis酸性的金属阳离子络合而配位,发生高选择性碳氢键的直接官能团化反应. 若将金属卡宾的形成以及C_sp2—H键的直接官能团化反应结合起来,能得到常规方法难以合成的具有特殊结构的产物. 例如,最近李金恒课题组发展的利用Rh^Ⅲ催化的 [3+2]/[5+2]环加成化反应^[29].

在有机合成中,金属卡宾的合成策略具有重要的地位. 过渡金属催化的三氮唑类化合物的脱氮反应生成金属卡宾虽然研究的时间并不长,但是发展十分迅速,目前已经有了大量的相关报道. 然而,目前的催化体系仍然大量依赖于Rh^Ⅱ催化剂. 基于此,本文重点阐述了金属Rh^Ⅱ催化的三氮唑类化合物的反应,同时,也综述了一些其它过渡金属催化剂如Rh^Ⅲ,Ni以及Cu等催化的三氮唑类化合物的脱氮生成金属卡宾的反应.
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图 1 各类不同电性结构的金属卡宾

Figure 1 Metallocarbenes with varied electronic properties

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图式1 过渡金属催化三氮唑类化合物分解形成的金属卡宾

Scheme 1 Transition-metal-catalyzed metallocarbene formation derived form triazoles

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图式2 形成金属卡宾与有机金属试剂的反应过程比较

Scheme 2 Comparison of metallocarbenes and organometallic reagents

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图式3 三氟甲磺酸酐参与的三氮唑原位形成金属卡宾的反应

Scheme 3 Tf₂O mediated in-situ generation of metallacarbenes from triazoles

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图式4 Rh^Ⅱ催化的1,2,3-三氮唑与腈类物质的反应可能机理

Scheme 4 Proposed mechanism of Rh^Ⅱ-catalyzed reaction of 1,2,3-triazoles with nitriles

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图式5 Rh^Ⅱ催化的磺酰叠氮化合物与炔胺的反应

Scheme 5 Rh^Ⅱ-catalyzed reaction of sulfonyl azides with ethynamines

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图式6 可能的机理

Scheme 6 Possible mechanism

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图式7 Rh^Ⅱ催化1,2,3-三氮唑与烷基碳氢化合物以及芳基硼酸的反应

Scheme 7 Rh^Ⅱ-catalyzed reaction of 1,2,3-triazoles with alkyls and boronic acids

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图式8 Rh^Ⅱ催化1,2,3-三氮唑与异氰酸酯和异硫氰酸酯的反应

Scheme 8 Rh^Ⅱ-catalyzed reaction of 1,2,3-triazoles with isocyanates and isothiocyanates

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图式9 Rh^Ⅱ催化的三氮唑与腈类物质的反应

Scheme 9 Rh^Ⅱ-catalyzed reaction of 1,2,3-triazoles with nitriles

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图式10 Rh^Ⅱ催化的三氮唑与胺及酰胺类物质的反应

Scheme 10 Rh^Ⅱ-catalyzed reaction of triazoles with amines and amides

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图式11 Rh^Ⅱ催化的分子内卡宾插入反应

Scheme 11 Rh^Ⅱ-catalyzed intramolecular carbenoid insertion reaction

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图式12 Rh^Ⅱ催化的基于金属卡宾的吲哚衍生物合成

Scheme 12 Rh^Ⅱ-catalyzed indole derivative synthesis based on metallocarbene

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图式13 镍催化的三氮唑与炔烃的反应

Scheme 13 Ni(0)-catalyzed reaction of 1,2,3-triazoles with alkynes

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图式14 Cu(I)催化的三氮唑化合物与端基炔烃的反应

Scheme 14 Cu^I-catalyzed reaction of triazoles with terminal alkynes

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