含亚磺酸酯或亚磺酰胺基团的香豆素衍生物的合成及生物活性研究

引用本文: 刘明, 刘阳, 刘艾林, 张冬凯, 陈明桂, 吴长春, 华学文, 周莎, 李正名. 含亚磺酸酯或亚磺酰胺基团的香豆素衍生物的合成及生物活性研究[J]. 有机化学, 2016, 36(7): 1653-1661. doi: 10.6023/cjoc201601011 shu

Citation: Liu Ming, Liu Yang, Liu Ailin, Zhang Dongkai, Chen Minggui, Wu Changchun, Hua Xuewen, Zhou Sha, Li Zhengming. Synthesis and Bioactivities of Novel Coumarin Derivatives Containing Sulfinic Esters or Sulfinamide Moiety[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2016, 36(7): 1653-1661. doi: 10.6023/cjoc201601011 shu

含亚磺酸酯或亚磺酰胺基团的香豆素衍生物的合成及生物活性研究

刘明 ^a, ,
刘阳 ^a, ,
刘艾林 ^b, ,
张冬凯 ^a, ,
陈明桂 ^a, ,
吴长春 ^a, ,
华学文 ^a, ,
周莎 ^a, ,
李正名 ^{a,*,
,}

a.
南开大学元素有机化学研究所元素有机化学国家重点实验室天津化学化工协同创新中心天津 300071
b.
北京协和医学院中国医学科学院药物研究所北京 100050

通讯作者: E-mail: nkzml@vip.163.com

基金项目:
元素有机化学国家重点实验室和天津化学化工协同创新中心资助项目

高等学校学科创新引智计划 No. B06005

摘要: 采用活性基团拼接的方法，以二氯亚砜为硫源，设计合成了23个含有亚磺酸酯或亚磺酰胺结构的新型香豆素类衍生物，其结构经核磁共振氢谱、碳谱和元素分析确证. 抗肿瘤活性测试结果表明，在5.0 mg/L的浓度下部分化合物对人结肠癌细胞（HCT-8）、人肺腺癌细胞（A549）和人肝癌细胞（Bel7402）表现出较好的抑制效果. 离体抑菌活性测试结果表明，在50 mg/L的浓度下部分化合物对苹果轮纹病菌显示出不错的抑菌活性. 另外，初步探讨了此类化合物的构效关系.

关键词:

English

Synthesis and Bioactivities of Novel Coumarin Derivatives Containing Sulfinic Esters or Sulfinamide Moiety

a.
State Key Laboratory of Elemento-organic Chemistry, Collaborative Innovation Center of Chemical Science and Engineering (Tianjin), Institute of Elemento-organic Chemistry, Nankai University, Tianjin 300071
b.
Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Science and Peking Union Medical College, Beijing 100050

Corresponding author: Li Zhengming, nkzml@vip.163.com

Received Date: 11 January 2016
Revised Date: 22 February 2016
Fund Project:
the State Key Laboratory of Elemento-organic Chemistry and Collaborative Innovation Center of Chemical Science and Engineering (Tianjin)

the “111” Project of Ministry of Education of China

Abstract: A series of novel coumarin derivatives containing sulfinic esters or sulfonamide were designed and synthesized. Their structures were characterized by ¹H NMR, ¹³C NMR and elemental analysis. The preliminary bioassays indicated that several target compounds exhibited good in vitro antitumor activities on A549 (up to 67.82%), Bel7402 (up to 58.47%) and HCT-8 (up to 74.80%) at 5.0 mg/L and moderate antifungal activities on Physalospora piricola (up to 82.0 %) at 50 mg/L. The structure-activity relationship of these target compounds was discussed accordingly.

Key words:

图图式1 目标化合物5的合成路线

Figure 图式1. Synthetic route of target compounds 5

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从天然产物中发现先导结构是现代医药和农药创制的重要途径之一^[1～6]. 香豆素类化合物是一类含有苯并吡喃酮母核的化合物,广泛存在于高等植物中. 这类化合物具有多种重要的生物活性^[7～8],特别是在抗肿瘤和抗真菌方面. 抗肿瘤方面,香豆素类化合物没有或具有很小的副作用,通过激酶抑制、细胞周期阻滞、热休克蛋白抑制和端粒酶抑制等多种模式达到抑制肿瘤细胞增殖的目的^{[9, 10]}. 在抗真菌方面,许多含有香豆素母核的天然产物(如花椒毒素、蛇床子素、补骨脂素等)对多种植物真菌具有显著的抑制作用^[11～13]. 该类化合物可以通过对多种关键酶的抑制作用达到抑制真菌的效果^[14～16]. 而且,在杀菌剂结构中引入香豆素结构可以极大地改善其杀菌活性. 比如,在传统Strobilurin类杀菌剂结构中引入香豆素结构得到了一类我国有自主知识产权的对黄瓜霜霉病和苹果树腐烂病具有优异的防治效果的杀菌剂(丁香菌酯)^{[17, 18]}. 另外,亚磺酸酯及其类似物(硫代亚磺酸酯、亚磺酰胺等)也是一类具有多种生物活性的结构片段^[19～21]. 比如大蒜所具有的杀菌、抗病毒和抗肿瘤等生物活性都归因于其含有的硫代亚磺酸酯类化合物^{[22, 23]}. 为了寻找具有较高活性的新型医药或农药先导化合物,本工作采用活性基团拼接的方法,以二氯亚砜为硫源,将亚磺酸酯或亚磺酰胺结构单元引入到香豆素分子中,设计合成了一系列含亚磺酸酯或亚磺酰胺基团的新型香豆素衍生物,用于抗肿瘤和抗植物真菌先导化合物的筛选,为新型抗肿瘤药物和农用杀菌剂的研究开发提供参考. 化合物的合成路线见Scheme 1 .

1 结果与讨论

1.1 目标化合物的合成

图图式2 化合物5f和5f′的重排反应

Figure 图式2. Rearrangement reaction of compounds 5f and 5f′

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根据文献^{[24, 25]}中的方法,以邻羟基苯乙酮类化合物为原料,通过两步反应可以高收率地得到中间体3. 中间体4的合成过程中,过量的二氯亚砜可以减少二取代的副产物的出现^[20]. 中间体4结构不稳定,需要及时投入下一步反应. 由中间体4与相应的羟基或氨基化合物反应得到目标化合物5的过程中,需要有缚酸剂三乙胺的存在,否则只能得到很少量的3-氯-4-氨基-香豆素. 其表征数据为¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ: 8.08 (dd,J=8.3,1.4 Hz,1H),7.87～7.44 (m,3H),7.35～7.27 (m,2H); ¹³C NMR (101 MHz,DMSO-d₆) δ: 157.50,151.31,150.49,132.29,123.96,123.36,116.86,113.82,90.69; MS (ESI) m/z: 194.0 ([M-H⁺]).

中间体4可以与多种醇类和胺类化合物以较高的收率反应得到相应的产物,但是对于酚类化合物,无法得到目标产物. 该步骤对于烯丙醇和异戊烯基醇的收率也不高,这可能是由于反应过程中,产物会发生^{[3, 3]}-σ迁移重排反应的缘故,因为在合成5f的过程中得到了少量的5f′,而合成5f′的过程中得到的产物是5f (Scheme 2).

1.2 生物活性

1.2.2 目标化合物的抑真菌活性

表3 目标化合物在50 mg/L剂量下的离体抑菌活性(%) Table3. Fungicidal activities (%) in vitro of compounds at a concentration of 50 mg/L

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化合物	番茄早疫	小麦赤霉	辣椒疫霉	黄瓜枯萎	花生褐斑	苹果轮纹
5a	5.6	30.6	32.3	10.0	7.7	49.2
5b	31.6	21.1	16.4	27.8	28.6	67.3
5c	5.6	13.9	19.4	10.0	3.8	32.8
5d	27.8	33.3	16.1	15.0	11.5	32.8
5e	27.8	33.3	29.0	22.5	7.7	44.3
5f	22.2	30.6	25.8	13.9	3.8	41.0
5g	16.7	27.8	19.4	10.0	0.0	32.8
5h	22.2	13.9	35.5	15.0	0.0	13.1
5i	16.7	27.8	32.3	15.0	11.5	27.9
5j	27.8	41.7	19.4	10.0	0.0	13.1
5k	22.2	41.7	12.9	15.0	7.7	82.0
5l	31.6	23.7	16.4	27.8	42.9	43.6
5m	5.6	13.9	16.1	10.0	0.0	24.6
5n	22.2	30.6	16.1	20.0	3.8	57.4
5o	10.5	10.5	8.2	5.6	4.8	43.6
5p	10.5	6.6	16.4	13.9	9.5	52.7
5q	11.1	13.9	22.6	15.0	3.8	41.0
5r	11.1	13.9	16.1	5.0	0.0	27.9
5s	27.8	13.9	29.0	12.5	7.7	27.9
5t	5.6	13.9	16.1	10.0	15.4	21.3
5u	7.9	10.5	4.9	13.9	9.5	25.5
5v	11.1	16.7	25.8	15.0	3.8	24.6
5w	11.1	13.9	16.1	12.5	3.8	8.2
百菌清	73.9	73.1	82.6	100.0	75.0	92.3

表3 目标化合物在50 mg/L剂量下的离体抑菌活性(%)
Table3. Fungicidal activities (%) in vitro of compounds at a concentration of 50 mg/L

目标化合物的离体抑真菌活性如表 3所示,该系列化合物在50 mg/L的浓度下对番茄早疫病菌、小麦赤霉病菌、辣椒疫霉病菌、黄瓜枯萎病菌、花生褐斑病菌的抑菌活性一般,但是对苹果轮纹病菌有较好的抑菌活性. 化合物5b、5k、5n和5p对苹果轮纹病菌的抑制率均高于50%,特别是化合物5k对苹果轮纹病菌的抑制效果达到82%,接近对照药百菌清(92.3%). 具体来说,含有乙基取代基的化合物对于苹果轮纹病菌的抑制效果要好于其它烷基取代基(5b). 在化合物结构中上引入烷氧基或卤素后,抑菌活性会有不同程度的降低(5b vs 5h～5j和5l～5n),但是引入噻吩环后,化合物的抑菌活性明显提高(5b vs 5k). 化合物5k可以作为先导化合物进一步修饰,用于苹果轮纹病菌的防治.

1.2.1 目标化合物的抗肿瘤活性

表1 目标化合物5的抗肿瘤活性 Table1. Antitumor activity of compounds 5

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化合物	R¹	X—R²	5.0 mg/L浓度下抗肿瘤活性(%)
化合物	R¹	X—R²	A549	Bel7402	HCT-8
5a	H		24.38	14.80	30.96
5b	H		14.88	39.60	3.85
5c	H		6.09	34.90	32.05
5d	H		1.34	21.47	38.81
5e	H		20.51	35.51	46.17
5f	H		14.18	52.85	15.07
5g	H		9.43	35.09	10.44
5h	H		67.82	58.47	28.47
5i	H		11.19	27.89	51.76
5j	H		25.61	18.94	-7.38
5k	H		28.77	50.98	50.25
5l	H		53.39	41.56	74.80
5m	OMe		6.44	19.47	-4.99
5n	OEt		-1.65	48.04	11.17
5o	H		4.50	32.37	13.98
5p	H		6.61	49.80	49.79
5q	H		5.91	11.15	34.12
5r	H		9.07	20.16	41.25
5s	H		19.28	-23.22	17.89
5t	H		-3.76	-14.91	-6.51
5u	H		18.04	-1.45	32.34
5v	H		10.83	-8.64	38.43
5w	H		15.41	-4.09	40.29
5-氟尿嘧啶	—	—	77.17	83.03	89.75

表1 目标化合物5的抗肿瘤活性
Table1. Antitumor activity of compounds 5

目标化合物5的抗肿瘤活性列于表 1和表 2中. 活性测试结果表明,该系列化合物在5.0 mg/L的浓度下对三种肿瘤细胞均有不错的抑制活性,特别是化合物5h对人肺腺癌细胞(A549)和人肝癌细胞(Bel7402)的抑制率分别达到67.82%和58.47%,化合物5l对人结肠癌细胞(HCT-8)的抑制率达到74.80%. 这两个化合物可以作为先导化合物进行进一步的修饰,用于新型抗肿瘤药物的研发.

表2 部分目标化合物5对肿瘤细胞的IC₅₀值 Table2. IC₅₀ values of compounds 5a,5f,5h,5i and 5l

表选项

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5a 1.96 — —

化合物	IC₅₀/(mg•L^-1)
化合物	A549	Bel7402	HCT-8
5f	—	3.54	—
5h	—	3.29	—
5i	—	—	4.31
5l	2.10	—	2.41
5-氟尿嘧啶	0.48	0.46	0.69

表2 部分目标化合物5对肿瘤细胞的IC₅₀值
Table2. IC₅₀ values of compounds 5a,5f,5h,5i and 5l

进一步探讨化合物的构效关系可以发现: 亚磺酸酯类香豆素化合物的抗肿瘤活性优于亚磺酰胺类香豆素化合物(5c＞5o,5d＞5q),在9种亚磺酰胺类化合物中,只有含有正丁基的化合物5p对Bel7402和HCT-8的抑制活性超过49%. 在化合物中引入噻吩环或氟原子后,化合物对肿瘤细胞的抑制活性有明显提高(5b vs 5h和5k,5u vs 5s～5t). 甲基取代基对A549的抑制活性 (IC₅₀=1.96 mg/L)要好于其它烷基取代基(5a vs 5b～5g). 溴原子对抑制A549也有一定作用,但是对抑制Bel7402和HCT-8不利(5b vs 5j). 含异戊烯基的化合物对Bel7402的抑制活性高于其它烷基取代基(5f vs 5a～5e和5g). 氯原子的引入明显提高了产物对HCT-8的抑制活性(5b vs 5i). 而且,引入两个氯原子后,化合物对HCT-8的抑制活性进一步提高到74.80% (5l). 通过比较化合物5i和5l对HCT-8的IC₅₀值,可以看到5l的活性大约是化合物5i的两倍,可见引入氯原子对提高该类香豆素衍生物抑制HCT-8的活性具有重要意义.

2 结论

以二氯亚砜作为硫源,设计合成了23个含亚磺酸酯或亚磺酰胺基团的新型香豆素衍生物,用于抗肿瘤和抗植物真菌先导化合物的筛选. 生测结果表明: 引入噻吩环或氟原子可以提高该类化合物对A549、Bel7402和HCT-8三类肿瘤细胞的抑制活性; 氯原子的引入可以明显的提高化合物对HCT-8的抑制活性; 噻吩环的引入也可以明显提高化合物对苹果轮纹病菌的抑菌活性. 这些研究结果为新的抗肿瘤药物或杀菌剂的设计合成提供有用的参考. 我们将对该类化合物做进一步的结构优化,以提高其生物活性.

3 实验部分

3.1 仪器与试剂

X-4数字显示显微熔点测定仪(北京泰克仪器有限公司,温度未校正); Vario El Cube元素分析仪; Bruker Avance-400 MHz核磁共振仪,CDCl₃或DMSO-d₆为溶剂,TMS为内标. 硅胶(200～300目)为青岛海洋化工厂产品. 所用试剂均为市售分析纯或化学纯. 二氯甲烷使用前经过重蒸处理. 对照药5-氟尿嘧啶由中国医学科学院药物研究所提供. 对照药百菌清由南开大学生测室提供.

3.2 中间体化合物3的合成

4-氨基-7-甲氧基香豆素(3b): 黄色固体,收率68%. m.p. 298～299 ℃; ¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ: 7.90 (d,J=8.5 Hz,1H),7.29 (s,2H),6.91 (d,J=8.4 Hz,1H),6.86 (s,1H),5.09 (s,1H),3.85 (s,3H); ¹³C NMR (101 MHz,DMSO-d₆) δ: 162.36,161.92,155.85,155.49,124.12,111.08,107.55,100.67,81.78,55.71; MS (ESI) m/z: 190.1 [M-H]^-.

以上一步粗产物为原料,按照文献^[25]方法制备得到中间体化合物3.

以邻羟基苯乙酮类化合物为原料,按照文献^[24]方法制备得到中间体化合物2的粗产物,直接投入下一步反应.

4-氨基-7-乙氧基香豆素(3c): 黄色固体,收率63%. m.p. 295～296 ℃; ¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ: 7.88 (d,J=8.9 Hz,1H),7.26 (s,2H),6.88 (dd,J=8.8,2.1 Hz,1H),6.82 (d,J=2.1 Hz,1H),5.08 (s,1H),4.11 (dd,J=13.7,6.8 Hz,2H),1.35 (t,J=7.0 Hz,3H); ¹³C NMR (101 MHz,DMSO-d₆) δ: 162.40,162.11,156.33,155.98,124.60,111.82,107.94,101.56,82.28,64.24,14.88; MS (ESI) m/z: 204.1 [M-H]^-.

4-氨基香豆素(3a): 黄色固体,收率73%. m.p. 233～234 ℃; ¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ: 8.00 (d,J=7.5 Hz,1H),7.63～7.55 (m,1H),7.39 (s,2H),7.31 (t,J=7.6 Hz,2H),5.23 (s,1H); ¹³C NMR (101 MHz,DMSO-d₆) δ: 161.59,155.56,153.65,132.09,123.20,122.93,116.77,114.38,83.81; MS (ESI) m/z: 159.9 [M-H]^-.

3.3 目标化合物5的合成

3-甲基丁-2-烯-1-基-N-(香豆素-4-基)氨基亚磺酸酯(5f): 白色固体,收率41%. m.p. 147～148 ℃; ¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ: 8.82 (s,1H),8.76 (s,1H),8.25 (d,J=7.9 Hz,1H),7.77 (t,J=7.6 Hz,1H),7.42 (dd,J=16.4,8.2 Hz,2H),5.21 (s,1H),4.19 (d,J=7.5 Hz,2H),1.70 (s,3H),1.62 (s,3H); ¹³C NMR (101 MHz,DMSO-d₆) δ: 157.51,156.63,152.61,141.93,134.82,124.39,124.35,117.29,113.21,110.68,92.76,53.66,25.60,18.10; MS (ESI) m/z: 292.1 [M-H]^-. Anal. calcd for C₁₄H₁₅NO ₄S: C 57.32,H 5.15,N 4.77; found C 57.41,H 5.27,N 4.59.

在100 mL的圆底烧瓶中加入中间体化合物3 (1 mmol)、干燥的二氯甲烷(20 mL)和二氯亚砜(5 mmol),室温下搅拌过夜. 抽滤,干燥的二氯甲烷洗涤,收集滤饼得黄色固体(中间体4),直接用于下一步反应.

1,3-二氯丙烷-2-基-N-(香豆素-4-基)氨基亚磺酸酯(5l): 白色固体,收率84%. m.p. 139～140 ℃; ¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ: 8.98 (s,1H),8.77 (s,1H),8.24 (d,J=7.8 Hz,1H),7.74 (t,J=7.4 Hz,1H),7.41 (dd,J=20.7,7.8 Hz,2H),4.81 (s,1H),4.01～3.77 (m,4H); ¹³C NMR (101 MHz,DMSO-d₆) δ: 158.66,156.59,153.13,134.42,124.31,123.83,117.45,113.96,95.83,76.70,44.63,44.50; MS (ESI) m/z: 333.9,335.9,337.9 [M-H]^-. Anal. calcd for C₁₂H₁₁Cl₂NO₄S: C 42.87,H 3.30,N 4.17; found C 42.98,H 3.51,N 4.03.

N-(2,4-二甲基苯基)-N′-(香豆素-4-基)氨基亚磺酰胺(5t): 白色固体,收率82%. m.p. 183～184 ℃; ¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ: 9.24 (s,1H),8.63 (s,1H),8.24 (s,1H),8.11 (d,J=7.6 Hz,1H),7.68 (t,J=7.3 Hz,1H),7.43～7.31 (m,2H),7.18 (d,J=7.9 Hz,1H),6.98～6.87 (m,2H),2.19 (s,6H); ¹³C NMR (101 MHz,DMSO-d₆) δ: 157.79,156.75,152.91,136.74,133.48,133.09,131.08,130.68,126.76,123.94,123.12,122.38,117.16,114.52,93.53,20.32,17.61; MS (ESI) m/z: 326.9 [M-H]^-. Anal. calcd for C₁₇H₁₆N₂O₃S: C 62.18,H 4.91,N 8.53; found C 62.35,H 5.16,N 8.26.

烯丙基-N-(香豆素-4-基)氨基亚磺酸酯(5e): 黄色固体,收率59%. m.p. 193～194 ℃; ¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ: 9.08 (s,1H),8.65 (s,1H),8.21 (d,J=6.0 Hz,1H),7.71 (s,1H),7.51～7.27 (m,2H),5.94 (s,1H),5.37 (d,J=16.7 Hz,1H),5.22 (d,J=9.0 Hz,1H),4.61 (s,1H),4.50 (s,1H); ¹³C NMR (101 MHz,DMSO-d₆) δ: 158.57,157.02,153.16,134.17,133.14,124.16,123.68,118.41,117.34,114.02,94.40,65.76; MS (ESI) m/z: 263.9 [M-H]^-. Anal. calcd for C₁₂H₁₁NO₄S: C 54.33,H 4.18,N 5.28; found C 54.39,H 4.15,N 5.21.

乙基-N-(香豆素-4-基)氨基亚磺酸酯(5b): 白色固体,收率91%. m.p. 168～169 ℃; ¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ: 9.08 (s,1H),8.59 (s,1H),8.19 (d,J=7.9 Hz,1H),7.70 (t,J=7.5 Hz,1H),7.43～7.29 (m,2H),4.17 (dq,J=9.6,7.1 Hz,1H),3.99 (dq,J=9.8,7.0 Hz,1H),1.26 (t,J=7.0 Hz,3H); ¹³C NMR (101 MHz,DMSO-d₆) δ: 158.49,156.93,153.16,134.08,124.11,123.62,117.30,114.04,94.44,61.58,15.46; MS (ESI) m/z: 252.0 [M- H]^-. Anal. calcd for C₁₁H₁₁NO₄S: C 52.16,H 4.38,N 5.53; found C 52.01,H 4.51,N 5.38.

甲基-N-(香豆素-4-基)氨基亚磺酸酯(5a): 白色固体,收率95%. m.p. 148～149 ℃; ¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ: 9.10 (s,1H),8.63 (s,1H),8.21 (d,J=8.0 Hz,1H),7.72 (t,J=7.7 Hz,1H),7.45～7.32 (m,2H),3.68 (s,3H); ¹³C NMR (101 MHz,DMSO-d₆) δ: 159.07,157.95,153.72,134.68,124.66,124.15,117.86,114.52,93.77,51.10; MS (ESI) m/z: 238.1 [M-H]^-. Anal. calcd for C₁₀H₉NO₄S: C 50.20,H 3.79,N 5.85; found C 50.38,H 3.88,N 5.69.

N-(香豆素-4-基)-吗啉-4-亚磺酰胺(5r): 白色固体,收率89%. m.p. 188～189 ℃; ¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ: 9.22 (s,1H),8.33 (s,1H),8.15 (d,J=8.1 Hz,1H),7.70 (t,J=7.7 Hz,1H),7.45～7.32 (m,2H),3.71～3.58 (m,4H),3.14 (dt,J=9.3,4.5 Hz,2H),3.09～3.01 (m,2H); ¹³C NMR (101 MHz,DMSO-d₆) δ: 158.19,157.55,153.16,133.69,123.99,123.25,117.22,114.32,90.52,66.14,45.07; MS (ESI) m/z: 293.0 [M-H]^-. Anal. calcd for C₁₃H₁₄N₂O₄S : C 53.05,H 4.79,N 9.52; found C 52.87,H 5.02,N 9.28.

N-苯基-N′-(香豆素-4-基)氨基亚磺酰胺(5s): 黄色固体,收率86%. m.p. 172～173 ℃; ¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ: 9.48 (s,1H),9.20 (s,1H),8.44 (s,1H),8.17 (d,J=8.0 Hz,1H),7.70 (t,J=7.7 Hz,1H),7.46～7.32 (m,2H),7.26 (t,J=7.7 Hz,2H),7.07 (d,J=7.9 Hz,2H),6.94 (t,J=7.3 Hz,1H); ¹³C NMR (101 MHz,DMSO-d₆) δ: 158.16,157.38,153.40,142.61,134.18,129.63,124.58,123.68,122.33,117.72,117.57,114.94,93.75; MS (ESI) m/z: 301.1 [M+H]⁺. Anal. calcd for C₁₅H₁₂N₂O₃S: C 5 9.99,H 4.03,N 9.33; found C 59.71,H 4.31,N 9.14.

苄基-N-(香豆素-4-基)氨基亚磺酸酯(5g): 白色固体,收率83%. m.p. 128～129 ℃; ¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ: 9.13 (s,1H),8.67 (s,1H),8.22 (d,J=7.9 Hz,1H),7.72 (t,J=7.6 Hz,1H),7.51～7.24 (m,7H),5.15 (d,J=11.6 Hz,1H),5.02 (d,J=11.6 Hz,1H); ¹³C NMR (101 MHz,DMSO-d₆) δ: 159.10,157.59,153.71,136.55,134.69,128.84,128.71,128.67,124.66,124.21,117.85,114.58,95.05,67.24; MS (ESI) m/z: 314.0 [M-H]^-. Anal. calcd for C₁₆H₁₃NO₄S: C 60.94,H 4.16,N 4.44 ; found C 60.78,H 4.18,N 4.39.

2-(噻吩-2-基)乙基-N-(香豆素-4-基)氨基亚磺酸酯(5k): 白色固体,收率79%. m.p. 121～122 ℃; ¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ: 9.06 (s,1H),8.65 (s,1H),8.21 (d,J=7.7 Hz,1H),7.72 (t,J=7.3 Hz,1H),7.40 (dd,J=20.3,7.7 Hz,2H),7.32 (s,1H),6.92 (s,2H),4.32 (d,J=8.6 Hz,1H),4.13 (d,J=6.7 Hz,1H),3.18 (s,2H); ¹³C NMR (101 MHz,DMSO-d₆) δ: 158.53,157.04,153.19,139.60,134.20,126.87,125.83,124.40,124.18,123.68,117.38,114.02,94.31,65.43,29.82; MS (ESI) m/z: 333.9 [M-H]^-. Anal. calcd for C₁₅H₁₃NO₄S₂: C 53.72,H 3.91,N 4.18; found C 53.85,H 4.12,N 3.89.

环己基-N-(香豆素-4-基)氨基亚磺酸酯(5d): 黄色固体,收率81%. m.p. 155～156 ℃; ¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ: 9.06 (s,1H),8.57 (s,1H),8.19 (d,J=7.9 Hz,1H),7.70 (t,J=7.6 Hz,1H),7.46～7.22 (m,2H),4.41～4.21 (m,1H),1.42 (dddd,J=59.8,41.2,31.0,23.5 Hz,10H); ¹³C NMR (101 MHz,DMSO-d₆) δ: 158.84,156.81,153.58,134.56,124.64,124.13,117.80,114.58,96.34,78.24,33.73,33.39,25.12,23.70,23.64; MS (ESI) m/z: 306.0 [M-H]^-. Anal. calcd for C₁₅H₁₇NO₄S: C 58.61,H 5.57,N 4.56; found C 58.55,H 5.68,N 4.45.

N-叔丁基-N′-(香豆素-4-基)氨基亚磺酰胺(5o): 白色固体,收率89%. m.p. 172～174 ℃; ¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ: 9.25 (s,1H),8.21 (s,1H),8.13 (d,J=7.9 Hz,1H),7.67 (t,J=7.6 Hz,1H),7.47～7.27 (m,2H),6.57 (s,1H),1.26 (s,9H); ¹³C NMR (101 MHz,DMSO-d₆) δ: 157.28,155.58,152.90,133.19,123.81,123.02,117.02,114.75,95.88,52.78,30.43; MS (ESI) m/z: 281.1 [M+ H]⁺. Anal. calcd for C₁₃H₁6N₂O₃S: C 55.70,H 5.75,N 9.99; found C 55.92,H 5.68,N 10.13.

乙基-N-(7-乙氧基香豆素-4-基)氨基亚磺酸酯(5n):白色固体,收率81%. m.p. 236～237 ℃; ¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ: 8.98 (s,1H),8.43 (s,1H),8.08 (d,J=9.0 Hz,1H),6.96 (dd,J=9.0,2.5 Hz,1H),6.86 (d,J=2.4 Hz,1H),4.20～4.06 (m,3H),3.98 (tt,J=14.1,4.9 Hz,1H),1.35 (t,J=7.0 Hz,3H),1.26 (t,J=7.1 Hz,3H); ¹³C NMR (101 MHz,DMSO-d₆) δ: 163.60,159.25,157.65,155.66,125.53,112.96,107.21,101.86,93.26,64.63,61.90,15.98,14.78; MS (ESI) m/z: 297.7 [M+H]⁺. Anal. calcd for C₁₃H₁₅NO₅S: C 52 .51,H 5.09,N 4.71; found C 52.75,H 5.23,N 4.53.

2-甲基丁-3-烯-2-基-N-(香豆素-4-基)氨基亚磺酸酯(5f′): 白色固体,收率7%. m.p. 141～142 ℃; ¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ: 8.83 (s,1H),8.64 (s,1H),8.22 (dd,J=8.2,1.0 Hz,1H),7.77～7.70 (m,1H),7.42～7.31 (m,2H),6.09 (dd,J=17.4,10.7 Hz,1H),5.30 (dd,J=17.4,14.1 Hz,2H),1.44 (s,6H); ¹³C NMR (101 MHz,DMSO-d₆) δ: 158.61,157.00,153.33,136.99,135.35,124.99,124.51,119.07,117.60,113.55,90.58,68.43,20.95; MS (ESI) m/z: 292.0 [M-H]^-. Anal. calcd for C₁₄H₁₅NO₄S: C 57.32,H 5.15,N 4.77; found C 57.15,H 5.42,N 4.53.

乙基-N-(7-甲氧基香豆素-4-基)氨基亚磺酸酯(5m):白色固体,收率85%. m.p. 274～275 ℃; ¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ: 8.99 (s,1H),8.45 (s,1H),8.10 (d,J=9.0 Hz,1H),7.00 (dd,J=9.0,2.5 Hz,1H),6.92 (d,J=2.5 Hz,1H),4.15 (dq,J=10.0,7.1 Hz,1H),3.98 (dq,J=10.0,7.0 Hz,1H),3.86 (d,J=8.1 Hz,3H),1.26 (t,J=7.1 Hz,3H); ¹³C NMR (101 MHz,DMSO-d₆) δ: 164.37,159.24,157.65,155.70,125.56,112.77,107.36,101.56,93.33,61.96,56.55,15.99; MS (ESI) m/z: 281.9 [M-H]^-. Anal. calcd for C₁₂H₁₃NO₅S: C 50.87,H 4.63,N 4.94; found C 50.61,H 4.89,N 4.68.

N-(吡啶-2-基)-N′-(香豆素-4-基)氨基亚磺酰胺(5v):白色固体,收率88%. m.p. 182～183 ℃; ¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ: 10.18 (s,1H),9.16 (s,1H),8.49 (s,1H),8.21 (d,J=6.7 Hz,2H),7.68 (dt,J=28.6,7.7 Hz,2H),7.48～7.32 (m,2H),6.99～6.86 (m,1H),6.74 (d,J=8.2 Hz,1H); ¹³C NMR (101 MHz,DMSO-d₆) δ: 158.26,157.50,155.29,153.47,148.08,138.74,134.18,124.58,123.67,117.73,117.15,115.08,110.36,94.16; MS (ESI) m/z: 301.9 [M+H]⁺. Anal. calcd for C₁₄H₁₁N₃O₃S: C 55.80,H 3.68,N 13.95; found C 55.96,H 3.74,N 13.77.

N-(2-氟苯基)-N′-(香豆素-4-基)氨基亚磺酰胺(5u):黄色固体,收率71%. m.p. 165～166 ℃; ¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ: 9.37 (s,1H),9.13 (s,1H),8.37 (s,1H),8.14 (dd,J=8.1,1.0 Hz,1H),7.75～7.63 (m,1H),7.46～7.29 (m,3H),7.24～6.97 (m,3H); ¹³C NMR (101 MHz,DMSO-d₆) δ: 158.25,157.46,153.76 (d,J=243.0 Hz),153.42,134.15,129.67 (d,J=12.8 Hz),125.17 (d,J=3.5 Hz),124.52,124.25 (d,J=7.1 Hz),123.68,121.56 (d,J=2.0 Hz),117.70,116.28 (d,J=19.3 Hz),114.97,93.59; MS (ESI) m/z: 316.9 [M-H]^-. Anal. calcd for C₁₅H₁₁FN₂O₃S: C 56.60,H 3.48,N 8.80; found C 56.75,H 3.54,N 8.63.

N-环己基-N′-(香豆素-4-基)氨基亚磺酰胺(5q): 白色固体,收率90%. m.p. 190～191 ℃; ¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ: 9.42 (s,1H),8.25～8.06 (m,2H),7.68 (t,J=7.7 Hz,1H),7.43～7.29 (m,2H),6.69 (d,J=7.2 Hz,1H),3.17 (s,1H),1.91 (d,J=11.3 Hz,1H),1.74～1.52 (m,3H),1.47 (d,J=9.1 Hz,1H),1.21 (tdt,J=33.3,22.3,11.2 Hz,5H); ¹³C NMR (101 MHz,DMSO-d₆) δ: 158.13,156.76,153.44,133.81,124.38,123.58,117.60,115.06,94.61,53.09,35.41,34.89,25.55,25.02,24.97; MS (ESI) m/z: 305.0 [M-H]^-. Anal. calcd for C₁₅H₁₈N₂O₃S: C 58.80,H 5.92,N 9.14; found C 58.67,H 6.11,N 9.03.

2-氟乙基-N-(香豆素-4-基)氨基亚磺酸酯(5h): 白色固体,收率78%. m.p. 205～206 ℃; ¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ: 9.06 (s,1H),8.66 (s,1H),8.22 (d,J=7.9 Hz,1H),7.73 (t,J=7.6 Hz,1H),7.50～7.26 (m,2H),4.63 (d,J=47.7 Hz,2H),4.45～4.06 (m,2H); ¹³C NMR (101 MHz,DMSO-d₆) δ: 159.05,157.58,153.70,134.75,124.69,124.20,117.88,114.53,94.72,82.80 (d,J=167.9 Hz),64.92 (d,J=21.2 Hz); MS (ESI) m/z: 269.9 [M- H]^-. Anal. calcd for C₁₁H₁₀FNO₄S: C 48.70,H 3.72,N 5.16; found C 48.95,H 4.01,N 4.98.

N-(吡啶-2-基-甲基)-N′-(香豆素-4-基)氨基亚磺酰胺(5w): 白色固体,收率83%. m.p. 127～128 ℃; ¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ: 9.41 (s,1H),8.33 (d,J=4.2 Hz,1H),8.23 (s,1H),8.08 (d,J=8.0 Hz,1H),7.75～7.57 (m,2H),7.42 (d,J=7.9 Hz,1H),7.32 (ddd,J=17.8,13.5,7.8 Hz,3H),7.12 (dd,J=6.8,5.2 Hz,1H),4.37～4.24 (m,2H); ¹³C NMR (101 MHz,DMSO-d₆) δ: 158.74,157.80,156.89,152.95,148.35,136.39,133.33,123.80,123.08,121.91,121.28,116.99,114.40,92.65,46.00; MS (ESI) m/z: 315.9 [M+H]⁺. Anal. calcd for C₁₅H₁₃N₃O₃S: C 57.13,H 4.16,N 13.33; found C 57.41,H 4.33,N 13.02.

叔丁基-N-(香豆素-4-基)氨基亚磺酸酯(5c): 白色固体,收率89%. m.p. 171～172 ℃; ¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ: 9.00 (s,1H),8.56 (s,1H),8.19 (d,J=8.0 Hz,1H),7.71 (t,J=7.7 Hz,1H),7.46～7.29 (m,2H),1.45 (s,9H); ¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ: 9.00,8.56,8.20,8.18,7.73,7.71,7.69,7.43,7.41,7.39,7.37,7.35,1.45; MS (ESI) m/z: 280.1 [M-H]^-. Anal. calcd for C₁₃H₁₅NO₄S: C 55.50,H 5.37,N 4.98; found C 55.61,H 5.39,N 4.87.

将醇或胺(2 mmol)与三乙胺(3 mmol)的二氯甲烷溶液滴加入中间体4的二氯甲烷悬浮溶液中. 室温搅拌约5 h. 待反应完成后,旋转蒸发除去溶剂,柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=1:1]得中间体化合物5.

2-溴乙基-N-(香豆素-4-基)氨基亚磺酸酯(5j): 黄色固体,收率71%. m.p. 155～156 ℃; ¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ: 9.03 (s,1H),8.67 (s,1H),8.22 (d,J=7.9 Hz,1H),7.72 (t,J=7.6 Hz,1H),7.47～7.28 (m,2H),4.41 (dt,J=11.1,5.4 Hz,1H),4.25 (dt,J=11.3,5.5 Hz,1H),3.70 (t,J=5.4 Hz,2H); ¹³C NMR (101 MHz,DMSO-d₆) δ: 159.05,157.53,153.70,134.77,124.70,124.22,117.88,114.50,94.99,65.73,32.03; MS (ESI) m/z: 329.8,331.7 [M-H]^-. Anal. calcd for C₁₁H₁₀BrNO₄S: C 39.77,H 3.03,N 4.22; found C 39.58,H 3.21,N 4.09.

2-氯乙基-N-(香豆素-4-基)氨基亚磺酸酯(5i): 黄色固体,收率85%. m.p. 190～191 ℃; ¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ: 9.04 (s,1H),8.68 (s,1H),8.22 (d,J=7.9 Hz,1H),7.73 (t,J=7.6 Hz,1H),7.48～7.32 (m,2H),4.43～4.29 (m,1H),4.28～4.12 (m,1H),3.85 (t,J=5.0 Hz,2H); ¹³C NMR (101 MHz,DMSO-d₆) δ: 158.56,157.05,153.20,134.28,124.21,123.73,117.39,114.01,94.40,65.43,43.42; MS (ESI) m/z: 285.8 [M-H]^-. Anal. calcd for C₁₁H₁₀ClNO₄S: C 45.92,H 3.50,N 4.87; found C 45.78,H 3.63,N 4.75.

N-正丁基-N′-(香豆素-4-基)氨基亚磺酰胺(5p): 白色固体,收率87%. m.p. 174～175 ℃; ¹H NMR (400 MHz,DMSO-d₆) δ: 9.41 (s,1H),8.19 (s,1H),8.12 (d,J=8.0 Hz,1H),7.68 (t,J=7.8 Hz,1H),7.44 - 7.32 (m,2H),6.62 (t,J=5.7 Hz,1H),3.07 (dq,J=12.8,6.3 Hz,1H),2.85 (td,J=13.4,6.8 Hz,1H),1.48～1.35 (m,2H),1.26 (qd,J=12.9,6.1 Hz,2H),0.78 (t,J=7.3 Hz,3H); ¹³C NMR (101 MHz,DMSO-d₆) δ: 158.24,157.25,153.51,133.87,124.40,123.57,117.61,114.97,93.31,32.38,19.85,13.97,0.58; MS (ESI) m/z: 279.0 [M -H]^-. Anal. calcd for C₁₃H₁₆N₂O₃S: C 55.70,H 5.75,N 9.99; found C 55.87,H 5.92,N 10.08.

3.4 目标化合物的抗肿瘤活性测试

采用MTT法^[26],选用对数生长期的贴壁肿瘤细胞 [人肺腺癌细胞(A549)、人肝癌细胞(Bel7402)和人结肠癌细胞(HCT-8)],用胰酶消化后,用10%小牛血清的RPMI1640培养液配成10000个/mL的细胞悬液,接种在96孔培养板中,每孔接种190 uL,37 ℃,5% CO₂培养24 h. 实验组加样品10 uL,每孔终体积为200 mL,用1640培养液补足. 37 ℃,5% CO₂培养3 d. 弃上清液,每孔加入100 mL新鲜配制的0.5 mg/mL MTT的无血清培养液,37 ℃继续培养4 h. 小心弃上清,并加入150 mL DMSO溶解MTT formazon沉淀,用微型超声振荡器混匀,在酶标仪上测定波长570 nm处的光密度值(OD). 肿瘤细胞生长抑制率(%)=(OD_对照-OD_实验)/(OD_对照-OD_空白)×100%.

3.5 目标化合物的抑菌活性测试

辅助材料(Supporting Information) 化合物3与5的¹H NMR和¹³H NMR谱图. 这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

采用菌丝生长速率法^{[27, 28]},测试了化合物对番茄早疫(Alternaria solani Sorauer)、小麦赤霉(Fusarium graminearum)、辣椒疫霉(Phytophthora capsici)、黄瓜枯萎(Cucumber Fusarium Wilt)、花生褐斑(Cercospora arachidicola)、苹果轮纹(Physalospora piricola) 6种常见病害的离体抑菌活性. 具体方法为,将一定量的测试化合物溶于二甲基亚砜中,配成浓度为3.0×10⁴ mg/L的溶液,然后用吐温水溶液将该溶液稀释成浓度500 mg/L的测试液. 吸取1 mL上述溶液并加入9 mL马铃薯葡萄糖琼脂培养基中,在培养基完全凝固后接入供试菌种,在(25±1) ℃黑暗环境下培养72 h. 对菌落直径进行测量,并与空白对照进行比较得到离体抑制率. 菌丝生长抑制率(%)=(空白对照菌落增长直径-药剂处理菌落增长直径)/空白对照菌落增长直径×100%.

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图式1 目标化合物5的合成路线

Scheme 1 Synthetic route of target compounds 5

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图式2 化合物5f和5f′的重排反应

Scheme 2 Rearrangement reaction of compounds 5f and 5f′

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表 1 目标化合物5的抗肿瘤活性

Table 1. Antitumor activity of compounds 5

化合物	R¹	X—R²	5.0 mg/L浓度下抗肿瘤活性(%)
化合物	R¹	X—R²	A549	Bel7402	HCT-8
5a	H		24.38	14.80	30.96
5b	H		14.88	39.60	3.85
5c	H		6.09	34.90	32.05
5d	H		1.34	21.47	38.81
5e	H		20.51	35.51	46.17
5f	H		14.18	52.85	15.07
5g	H		9.43	35.09	10.44
5h	H		67.82	58.47	28.47
5i	H		11.19	27.89	51.76
5j	H		25.61	18.94	-7.38
5k	H		28.77	50.98	50.25
5l	H		53.39	41.56	74.80
5m	OMe		6.44	19.47	-4.99
5n	OEt		-1.65	48.04	11.17
5o	H		4.50	32.37	13.98
5p	H		6.61	49.80	49.79
5q	H		5.91	11.15	34.12
5r	H		9.07	20.16	41.25
5s	H		19.28	-23.22	17.89
5t	H		-3.76	-14.91	-6.51
5u	H		18.04	-1.45	32.34
5v	H		10.83	-8.64	38.43
5w	H		15.41	-4.09	40.29
5-氟尿嘧啶	—	—	77.17	83.03	89.75

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表 2 部分目标化合物5对肿瘤细胞的IC₅₀值

Table 2. IC₅₀ values of compounds 5a,5f,5h,5i and 5l

5a 1.96 — —

化合物	IC₅₀/(mg•L^-1)
化合物	A549	Bel7402	HCT-8
5f	—	3.54	—
5h	—	3.29	—
5i	—	—	4.31
5l	2.10	—	2.41
5-氟尿嘧啶	0.48	0.46	0.69

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表 3 目标化合物在50 mg/L剂量下的离体抑菌活性(%)

Table 3. Fungicidal activities (%) in vitro of compounds at a concentration of 50 mg/L

化合物	番茄早疫	小麦赤霉	辣椒疫霉	黄瓜枯萎	花生褐斑	苹果轮纹
5a	5.6	30.6	32.3	10.0	7.7	49.2
5b	31.6	21.1	16.4	27.8	28.6	67.3
5c	5.6	13.9	19.4	10.0	3.8	32.8
5d	27.8	33.3	16.1	15.0	11.5	32.8
5e	27.8	33.3	29.0	22.5	7.7	44.3
5f	22.2	30.6	25.8	13.9	3.8	41.0
5g	16.7	27.8	19.4	10.0	0.0	32.8
5h	22.2	13.9	35.5	15.0	0.0	13.1
5i	16.7	27.8	32.3	15.0	11.5	27.9
5j	27.8	41.7	19.4	10.0	0.0	13.1
5k	22.2	41.7	12.9	15.0	7.7	82.0
5l	31.6	23.7	16.4	27.8	42.9	43.6
5m	5.6	13.9	16.1	10.0	0.0	24.6
5n	22.2	30.6	16.1	20.0	3.8	57.4
5o	10.5	10.5	8.2	5.6	4.8	43.6
5p	10.5	6.6	16.4	13.9	9.5	52.7
5q	11.1	13.9	22.6	15.0	3.8	41.0
5r	11.1	13.9	16.1	5.0	0.0	27.9
5s	27.8	13.9	29.0	12.5	7.7	27.9
5t	5.6	13.9	16.1	10.0	15.4	21.3
5u	7.9	10.5	4.9	13.9	9.5	25.5
5v	11.1	16.7	25.8	15.0	3.8	24.6
5w	11.1	13.9	16.1	12.5	3.8	8.2
百菌清	73.9	73.1	82.6	100.0	75.0	92.3

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通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com

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沈阳化工大学材料科学与工程学院沈阳 110142