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非贵金属催化的烯烃和炔烃的氢胺化反应研究进展

王剑 ,  崔冬梅

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引用本文: 王剑, 崔冬梅. 非贵金属催化的烯烃和炔烃的氢胺化反应研究进展[J]. 有机化学, 2016, 36(6): 1163-1183. doi: 10.6023/cjoc201512010 shu
Citation:  Wang Jian, Cui Dongmei. Research Progress in Non-noble Metals Catalyzed Hydroamination of Alkyenes and Alkynes[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2016, 36(6): 1163-1183. doi: 10.6023/cjoc201512010 shu

非贵金属催化的烯烃和炔烃的氢胺化反应研究进展

摘要: 有机含氮化合物是重要的医药化工中间体, 因此这类化合物的合成备受化学家们的关注. 氢胺化反应是一种能以高原子经济性形成碳-氮键的合成方法. 从反应机理的角度出发, 对非贵金属催化下烯烃和炔烃的氢胺化反应进行了分类、综述.

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    有机含氮化合物如胺(amine)、亚胺(imine)、烯胺(enamine)等是自然界中常见的化合物[1],它们可通过各种已知反应转化成重要的化工中间体,因而其在农药、化妆品、医药用品的合成中有着非常广泛的应用[2].

    合成胺、烯胺和亚胺的经典方法有很多种,如醛酮和胺的缩合[3]、卤代烃和一级或二级胺的(氧化)偶联[4]、三级甲酰胺或酰基叠氮化物与格氏试剂的加成(重排)[5]、酰胺的Wittig反应[6]、氮杂Wittig反应[7]、硝基或氰基化合物的还原[8]、酰胺的霍夫曼降解[9]等[10] (Scheme 1). 然而,这些方法从操作的简便性、原料的易得性、反应的选择性和原子经济性上看都有着不少的缺点. 比如,缩合反应通常只能得到反式的烯胺而无法得到顺式产物[11]; Wittig反应能得到较好的收率,然而产物的立体选择性依然难以得到控制; 缩合或还原得到饱和胺类的反应则通常因产生卤化氢或消耗较多的还原剂而导致原子经济性低下. 而类似以胺基炔烃或胺基累积二烯烃、酰基叠氮化合物、不饱和烃金属化合物等作为底物的反应,其原料制备本身具有一定难度.

    图图式1 一些合成胺、烯胺或亚胺的方法

    Figure 图式1. Some methods to synthesize amine,enamine and imine

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    氢胺化反应是指一级胺、二级胺或氨上的氮-氢键与碳-碳不饱和键(双键或叁键)发生加成反应,氮和氢分别连接至不饱和键两端的碳原子上,不饱和键减少一个键级(双键变为单键,叁键变为双键),得到更高一级取代的胺(亚胺或烯胺,Scheme 2).

    图图式2 烯烃和炔烃的氢胺化反应

    Figure 图式2. Hydroamination of alkenes and alkynes

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    与前述的胺化反应不同,氢胺化反应避免了盐类(如卤盐等)等副产物的产生,理论上两种原料中的每一个原子都出现在产物中. 因而与其它各种胺化反应相比,氢胺化反应具有非常高的原子经济性,更加符合绿色化学的理念,从而被广泛地应用于各种天然产物或药物中间体的合成中.

    Monomorine I是从法老蚁和箭娃皮肤中分离出来的一种踪迹信息素生物碱,其分子结构中含有3,5-二取代吲哚兹啶(Indolizidine)骨架,其合成方法的最关键一步为钛催化下[2+2]氢胺化反应分子内环化生成二氢吡咯中间体(Scheme 3,a)[12]. 中药丝毛飞廉可于感冒、胃痛、风湿等疾病的治疗,其主要活性成分Crispine A具有抑制人类癌细胞生长的作用. KnÖlker等[13]报道的合成Crispine A的路线中关键的一步是银催化下炔烃发生分子内氢胺化反应生成吡咯环的反应(Scheme 3,b). 咪唑并[1,2-a]吡啶是唑吡坦、阿吡坦等、沙立吡坦等很多抗焦虑药的母环,它的一种合成方法就包括了铜催化下炔丙基胺基吡啶中间体的5-exo-dig分子内氢胺化环合这一关键步骤(Scheme 3,c)[14]. 此外,欧洲越橘的活性成分Epimyrtine[15]、分离自土曲霉Corymbosa porantherida 的活性生物碱Porantheridine[16]、提取自黄精属和牧豆树属植物的苦马豆碱[17]、分离自海洋真菌土曲霉的Terreusinone[18]、中药黄皮的活性成分肉桂酰胺B (Lansiumamide B)[19]等活性生物分子中间体的关键合成步骤也包含了各种金属催化下的氢胺化反应.

    图图式3 氢胺化反应在天然产物和药物中间体合成上的应用

    Figure 图式3. Applications of hydroamination in synthesis of natural products and pharmaceutical intermediates

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    氢胺化反应在工业生产上同样有着重要的应用. 例如,日本高砂香料公司于1985年以香叶烯作为底物成功地实现了左旋薄荷醇的工业化生产(Scheme 4). 该工艺的第一步即为香叶烯与二乙胺在锂的催化下发生氢胺化反应得到香叶基二乙胺,收率为77%[20]. 接下来通过一系列不对称氢迁移、水解、环合等反应得到左旋薄荷醇[21],该生产工艺规模达到3000吨/年.

    图图式4 氢胺化反应在工业化生产左旋薄荷醇上的应用

    Figure 图式4. Application of hydroamination in industrial systhesis of (L)-menthol

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    贵金属(noble metals)主要指金、银和铂族金属,其主要包括了金、银、钌、铑、钯、锇、铱、铂8种金属元素. 贵金属能够高效地催化氢胺化反应,然而,由于贵金属在地壳中含量较低,导致其价格昂贵,难以获得,因而非贵金属催化的氢胺化反应更符合绿色化学的理念,具有更大的研究价值. 世界上最早的氢胺化反应是在20世纪30年代由前苏联和美国科学家使用苯胺和炔烃在汞催化下的反应[22]. 早期的氢胺化反应一般均使用二价汞作为催化剂[23],然而由于其毒性较大,与绿色化学的理念相违背,已逐渐被研究人员所抛弃. 从20世纪30年代至今的70多年来,化学家们开发出了多种高效和绿色的非贵金属催化体系来实现氢胺化反应. 本文将从反应机理的角度出发,对非贵金属催化的氢胺化反应进行分类总结,并对一些较新的报道进行介绍[本文所总结氢胺化反应为连有烷基和氢的胺上氮-氢键断裂的一般氢胺化反应,酰胺、硫酰胺等的氢酰胺化(Hydroamidation)反应或不饱和键连有吸电子基团的活泼的不饱和烃(activated alkenes or alkynes)参与的氢胺化反应(氮杂迈克尔反应,aza-Michael reaction)将不在本文的讨论范围之内].

    1    氢胺化反应机理

    氢胺化反应是一种胺类作为亲核试剂,不饱和烃作为亲电试剂,轻微放热和熵值减小的反应(尤其是分子间的氢胺化反应). 例如,氨对于乙烯加成的吉布斯自由能约为-17 kJ/mol[24]. 因此,仅从热力学角度看,氢胺化反应是可以正向进行的. 然而,由于一般的不饱和烃本身为富电子体,而带有孤对电子的胺类也是一种富电子体,两者在空间上的接近易引起电子互斥作用,并且在无催化剂情况下,这一[2+2]反应在加热条件下是轨道对称性禁阻的,碳-碳双键或叁键和氮-氢键之间的能级差很大,因此无催化剂条件下即使高温也无法使其越过活化能的能垒(光照条件下可行)[25].

    如上所述,氢胺化反应本质上是胺作为亲核试剂,不饱和烃作为亲电试剂的加成反应. 因此,氢胺化反应的催化剂主要通过两种途径来实现催化过程[26]: (1)通过夺去胺上的氢来加强胺类的亲核能力(激活胺类,Scheme 5,机理a); (2)通过金属的空轨道与不饱和烃上的π电子络合来减少烯烃或炔烃上的电荷密度从而加强其亲电能力(激活不饱和烃,Scheme 5,机理b). 下文将分别对这两种机理下不同类型金属催化的氢胺化反应进行总结.

    图图式5 氢胺化反应的两种催化机理

    Figure 图式5. Two general mechanisms of hydroamination

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    2    以激活胺类为机理的氢胺化反应

    金属催化剂对胺类的激活主要通过夺去一级或二级胺上的氢使其去质子化,从而增加其亲核性,更利于其对不饱和烃的亲核进攻.

    2.1    碱金属作为催化剂

    氮上连有氢的胺可被碱金属及其化合物去质子化,得到金属-胺化合物(amide) 1a,从而大大增强其亲核性(Scheme 6). 然而,由于氮上孤对电子的存在,使其与π键的靠近仍然存在一定难度,因此反应的活化能较高. 碱金属胺化合物1a进攻不饱和烃生成的2-氨基烷基碱金属复合物1b是一种十分不稳定的物质,可以立刻被体系中其它连有氢的胺质子化并转移碱金属至另一分子胺上重新生成1a[27],从而使催化过程循环(Scheme 6). 此机理进行的氢胺化反应,常因为不饱和烃的聚合副反应而导致收率较低.

    图图式6 碱金属催化下的氢胺化反应机理

    Figure 图式6. Mechanism of alkaline metal catalyzed hydroamination

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    2.2    碱土金属作为催化剂

    碱土金属催化的氢胺化反应,其机理为: 第一步,σ键交换(σ-bond metathesis),即金属化合物上的配体与氢结合,而金属与氮成键,从而使胺类化合物去质子化形成胺基金属化合物4a (amido)[38]; 第二步,即反应的定速步骤,为碳-碳不饱和键插入金属-氮键得到中间体4b; 最后,此中间体经过另一分子胺的质子化作用得到产物[39, 49](Scheme 8).

    图图式8 碱土金属催化的氢胺化反应机理

    Figure 图式8. Mechanism of alkaline earth metal catalyzed hydroamination

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    2.3    稀土及锕系金属作为催化剂

    稀土金属是指镧系15种金属以及钪(Sc)、钇(Y)共17种金属元素. 其催化机理为和碱土金属类似的σ键-交换机理(σ-bond metathesis) (Scheme 9),第一步是金属化合物使胺类化合物去质子化形成胺基金属化合物. 第二步为关键限速步骤(Rare-determining step,RDS),即 碳-碳不饱和键插入金属-氮键. 最后,此中间体经过另一分子胺的快速质子化得到反应产物. 由于金属-碳键与氮-碳键的形成均来自于金属-氮键的断裂,因此金 属-胺复合物倾向于从同一侧与双键或叁键发生加成反应,因此为顺式加成. 不饱和烃在这一机理的反应中反应活性顺序是: 炔烃＞二烯烃＞烯烃[56]. 作为金属催化剂在反应历程中起重要作用的一种反应,金属上所连配体L对催化剂活性有重大影响. 对胺基烯烃来说,L的空间位阻越小,给电子活性越低,催化剂的催化活性就越高[56～57],而炔烃的配体位阻效应则与此相反[63]. 由于2008～2014年期间稀土金属催化的反应,本刊已有过详细的综述[58],因此本文主要介绍该时间跨度外的报道.

    图图式9 稀土金属催化的氢胺化反应机理

    Figure 图式9. Mechanism of rare earth metal catalyzed hydroamination

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    2.4    其他前过渡金属作为催化剂

    除稀土及锕系金属以外,其余前过渡金属,如钛、锆等,亦可催化氢胺化反应. 这一类反应的机理经过详尽的动力学研究和计算[73],当底物为伯胺时,大部分反应的机理被广泛认为是一种[2+2]环加成反应(Scheme 11). 该机理的第一步是两个胺分子被金属脱去两个氢,生成金属-二胺化合物(bis-amido) 19a,此化合物发生可逆的α-消除得到金属-亚胺双键化合物19b (metal imido). 当配体的空间位阻比较小时,19b倾向于发生副反应成为亚胺-桥接二聚物19e. 该机理第三步是19b与不饱和键发生[2+2]加成,得到关键中间体—一种氮-金属-环丁烯复合物(azametallacyclobutene) 19c. 此中间体可在另一分子胺的进攻下开环,生成胺-金属-稀胺复合物19d,19d经过α-稀胺消除后生成最终产物和新的活性中间体进入下一个循环. 进一步的机理研究发现反应需要一定的诱导阶段来生成活性中间体作为催化剂[74]. 此外,若底物为仲胺(或部分底物为伯胺的反应),且大部分在催化剂为金属阳离子复合物的情况下,则此类反应历程不经过[2+ 2]历程,而是经历类似第2.3节中稀土金属的不饱和键σ-插入金属-氮键(Scheme 12)[75]. 使用前过渡金属作为催化剂的氢胺化反应,通常配体的空间位阻对于反应的催化效率有较大影响,若是分子内成环的氢胺化反应,则形成五元环的速率远远大于形成六元环的速率[76].

    图图式11 前过渡金属催化下一级胺的氢胺化反应机理

    Figure 图式11. Mechanism of early transition metal catalyzed hydroamination of primary amine

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    2.5    后过渡金属作为催化剂

    该类氢胺化反应,其机理的第一步是氮-氢键与不饱和金属中心LnM的氧化加成,生成中间体H-LnM- NR2[112] (Scheme 14). 然后,不饱和烃可以对M—NR2键进行插入,理论上说,不饱和烃既可以插入M—H键,也可以插入M—N键,然而实际上观察到的只有插入 M—N键得到的中间体44a[113]. 这是因为如果生成44b, 则下一步还原消除后会生成碳-氮键,而还原消除后形成碳-杂键要难于形成碳-氢键[114]. 44a经历还原消除反应后得到最终产物和不饱和金属配合物LnM,重新开始下一个循环[115]. 中间体44a也可经过β-氢消除得到氧化氢胺化产物[116]. 此外,对于中间体44a来说,当其为空间构型为平面正方形或立体八面体时,要发生还原消除反应,必须满足成键的两基团处于中心金属的顺式位置(cis). 若两基团处于反位(trans),则必须经过异构化成顺式后,才能进一步发生还原消除. 由于该机理第一步为金属的氧化插入,金属的化合价增加2,因此能以该机理进行的氢胺化反应,使用的催化剂必须具有能提升2个化合价的能力,已报道的主要为靶、铂、钌、铑、铱等贵金属[117].

    图图式14 后过渡金属活化胺类的氢胺化反应机理

    Figure 图式14. Mechanism of hydroamination with amine activated by late transition metal

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    2.1.2    碱金属催化的分子内氢胺化反应

    Kouklovsky小组[35]在天然产物Coralydine的合成过程中采用了以分子内氢胺化生成六氢吡啶为关键步骤的路线(Eq. 7). 其将锂盐作为催化剂并对此步骤进行了优化,以丁基锂作为碱反应收率低下,而最佳条件则是以二(三甲基硅基)胺基锂(LiHMDS)作为碱,使用四甲基乙二胺(TMEDA)为添加剂. 这也证实了上文中所述的锂配合物可能是真正的活性中间体.

    而Tang小组[36]在常压低温下成功实现了用20 mol%的丁基锂作为催化剂的氢胺化反应(Scheme 7). 该小组使用与叁键共轭的双键和胺发生分子间氢胺化反应得到α位有累积二烯烃取代的吡咯烷. 对该产物的进一步官能团化可以得到天然生物碱irniine和irnidine (Scheme 7). Landais等[37]同样使用30 mol%丁基锂催化了分子内氢胺化反应,以定量收率得到关环的四氢吡咯衍生物.

    图图式7 丁基锂催化下吡咯烷的氢胺化合成

    Figure 图式7. Hydroaminative syntehsis of pyrolidine with BuLi as catalyst

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    2.1.1    碱金属催化的分子间氢胺化反应

    一些结构简单的烯烃即可通过上述机理以碱金属单质或其氢化物为催化剂在高温高压下与氨、一级胺或二级胺发生加成反应[27, 28](Eqs. 1～5). 此类反应中,胺类的酸性越弱(pKa越大,共轭碱碱性越强),脱氢后形成的金属盐亲核性就越强,反应所需要的温度就越低,同时反应速度也越快[29]. 能使胺类脱氢的试剂有碱金属单质、碱金属氢化物、烷基碱金属有机化合物等,常用的碱金属为锂和钠. 当烯烃两端碳原子不同时,反应的产物一般符合马氏规则(Eq. 4).

    Taube等[30]报道的锂催化高压下二乙胺和乙烯的氢胺化反应中,加入能与锂离子形成较强络合作用的冠醚将会使反应难以进行. 而加入四甲基乙二胺(TMEDA)则可以加速反应,反应的中间体Et2NLi•TMEDA (2)如图 1所示. 此中间体与乙烯反应进一步产生中间体Et2N-(CH2)2-Li(TMEDA)[31],底物二乙胺使其质子化后重新变成2,从而使催化过程继续循环. 反应未加入TMEDA时的速率方程为v=k[C2H4][Et2NLi],而加入大量TMEDA后,反应速率则变为和胺不相关,这也证实了反应的实际亲核试剂为TMEDA和胺形成的络合物. 若使用钠或钾代替锂进行这一反应,反应初始速率是使用锂时的上百倍,但当反应进行了四分之一以后,由于中间体络合物的解离,反应速率急剧下降. 铷和铯同样可以应用于这一反应中,铯催化的反应初始速率要大于钠、钾、铷. 一种可能的解释是,反应中采用的金属半径越大,中间体离子对的间距就越大,从而更利于氮上电子对不饱和键的亲核进攻. 而大半径碱金属催化的反应虽然初始反应速率很快,却会因为活性中间体的解离而使得反应转化率低下,因此一般采用锂或钠的有机金属化合物来催化这一反应. 在Tsuruta等[32]报道的类似催化剂的反应中,反应的中间体也为碱金属-胺化合物和其它两个胺的络合物. 该反应中,二烷基胺和1,3-丁二烯发生氢胺化反应,动力学和波谱数据表明中间体为R2NLi•2R2NH (3,图 1)[33].

    图1 配合物2和3的结构

    Figure 1. Structures of complexes 2 and 3

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    Tsuruta小组[34]还曾报道苯乙烯类化合物和二乙胺的氢胺化反应. 该反应为锂催化下的高度区域选择性反马氏加成反应(Eq. 6),其中间体也是R2NLi•2R2NH (3,图 1). 研究者通过使用苯环上取代基R不同的苯乙烯衍生物作为反应物,对反应做了取代基和反应速率常数的线性自由能关系研究(Hammett方程),得出反应的ρ值为+5.0. 这说明了当R基团的吸电子活性越强时,即苯环以及双键上的电子云密度越低时,反应的速率越快,也证明了烯烃在这一反应中的角色为亲电试剂.

    2.2.2    碱土金属催化的分子内氢胺化反应

    钙的二亚胺配合物(diketiminate) 5a可以催化氨基烯烃氢胺化环合生成四氢吡咯或六氢吡啶的反应[46] (Eq. 12). Barrett小组[47]使用相同配体的镁配合物5b (Eq. 12)合成了一系列五、六、七元含氮杂环,其总结的规律是所成的环越小,反应的效率越高. Roesky等[48]也使用钙和锶的配合物6a和6b (Eq. 12)催化类似氨基烯烃分子内的环合反应,其催化剂用量可以低至2 mol%. 关环后若氮原子两侧碳上有取代基,则取代基以反式为主. 同样配体的情况下,以钙为中心金属的催化剂活性大于以锶为中心金属的催化剂,使用低活性的不饱和烃(连有给电子基团)时,这种差异更明显[49]. Carpentier小组[50]对相同配体的钙、锶、钡催化催化剂7a～7c (Eq. 12)催化的关环反应进行了报道,得出催化剂活性随着中心金属半径的增大而减小的结论(Ca＞Sr＞Ba). 此外,在Dinoi小组[51]的分子内氢胺化报道中,使用多氟苯并咪唑硼酸-钙作为催化剂,仅需0.5 mol%的催化剂即可在室温下完成胺基烯烃的关环反应.

    碱土金属亦可以应用于手性氢胺化反应的催化中(Eq. 13). Harder等[52]报道了首例钙的手性胺配合物催化下的手性氢胺化关环反应. 该报道中作者合成了一系列手性胺金属配合物,然而立体选择性并不佳,其中以8为催化剂的反应取得了相对高的立体选择性,对映体过量百分率(ee值)仅为10%. Ward等[53]改进了催化剂的结构,其使用钙配合物9 (Eq. 13)催化类似的分子内环合得到了26%的ee值. 使用R-二(噁唑啉苯基)胺(R-BOPA,10,Eq. 13)作为配体则可得到更高的对映体选择性(50% ee)[54]. 而Hultzsch小组[55]使用镁的非对映异构体络合物混合物[n(11a):n(11b)=9:1]催化此反应则得到了高达93%的对映体过量百分率.

    2.2.1    碱土金属催化的分子间氢胺化反应

    Carpentier等[40]合成了一系列镁、钙、锶、钡的复合物,并研究了他们对苯乙烯和苯甲胺或四氢吡咯的分子间氢胺化反应. 得到的结论是相同配体的情况下,催化剂活性随着中心金属半径的增大而增大(Mg＜＜ Ca＜Sr＜Ba). 同一小组[41]在2013年又对各种碱土金属催化的分子内和分子间氢胺化反应进行了详细地论述,并证实了前述的结论: 分子内氢胺化反应催化剂活性随中心金属半径增大而减小(Ca＞Sr＞Ba),分子间氢胺化反应则与此相反(Ca＜Sr＜Ba). Barrett等[42]则使用结构简单的二聚的二(三甲基硅基)胺锶([Sr{N(SiMe3)2}]2)在无溶剂条件下实现了多种烯烃或炔烃与各种脂肪胺的分子间氢胺化反应,其中以苯乙烯衍生物为底物的反应效率最高(Eq. 8). 该体系催化剂较易制备,反应无需额外溶剂且底物适用性广,为碳-氮键的成键反应提供了一种绿色高效的合成方法.

    碱土金属催化的分子间氢胺化反应最近的应用是四氢异喹啉衍生物的合成[43]. 该报道中,苯环邻位有乙烯取代的二苯炔在锶催化下,与一级胺发生两次氢胺化反应后生成含氮六元环(Eq. 9).

    碱土金属和碱金属的复合盐有着较好的催化活性. Westerhausen等[44]报道了二苯胺的钾-钙复合盐K2Ca(NPh2)4催化的氢胺化反应(Eq. 10). 反应需要使用具有路易斯碱性的溶剂(如四氢呋喃),使用其它溶剂则无反应发生. 反应中钾离子和钙离子都起到了使胺去质子化的作用. 该体系仅需10 mol%催化剂在65 ℃下即可使底物转化完全. 类似的催化剂二(异丙基苯基)胺的钙-钾复合盐K2[Ca{N(H)Dipp}4] (Dipp =2,6-diiso- propylphenyl)则仅需5 mol%即可在室温下催化二分子炔烃和苯胺间串联的氢胺化-偶联反应从而得到环庚三烯衍生物(Eq. 11)[45]. 该体系也可应用于合成2,5-二苯基取代的吡咯.

    2.3.2    稀土及锕系金属催化的分子内氢胺化反应

    与分子间氢胺化反应相比,稀土及锕系金属催化的分子内氢胺化反应更易进行. 此类反应中,稀土金属催化剂最常用的配体为环戊二烯类配体,使用其他配体时常会造成中心金属与环境中的胺过度络合从而降低其亲电性,即降低其与底物胺分子的络合,从而降低反应活性[61]. 稀土金属和锕系金属及其配合物在氢胺化反应中是一类十分高效的催化剂,尤其是在催化分子成环的氢胺化反应中[62],可以得到一系列的杂环,如吡咯、吡嗪、双吡咯烷等. 成环反应的速率与环的大小有关,通常是五元环＞六元环 ＞＞ 七元环[62, 63]. 此外,催化剂的活性在烯烃作为底物的反应中随着催化剂金属元素的半径增大而增加[62],而在炔烃为反应物的氢胺化反应中则正好相反[63].

    最近,Inagaki小组[64]运用前线轨道理论对不同镧系金属-环戊二烯配体催化剂催化的炔烃分子内关环反应进行了研究,发现催化剂的活性顺序与金属半径成反比(La＜Sm＜Lu),该小组认为可能的解释是催化剂的活性顺序与其LUMO和胺负离子HOMO的轨道重叠程度正相关.

    Marks等[65]曾报道钐催化的分子内碳-氮键和碳-碳键串联成键生成吲哚兹啶(indolizidine)的反应(Scheme 10). 胺基烷基炔烃和胺基烷基烯烃皆可作为反应底物. 该反应对于合成复杂的生物碱天然产物具有十分重要的意义. 其机理的关键点在于,胺插入一个不饱和键后生成的中间体在质子化前具有足够长的存活时间来与另一个不饱和键反应,这也是此反应能生成双环的基础.

    图图式10 钐催化下的分子内氢胺化反应

    Figure 图式10. Samarium catalyzed intramolecular hydroamination

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    大部分已报道的此类催化剂皆络合有环戊二烯类配体,而其他配体的报道相对较少. 1998年,Roesky小组[66]报道了第一例非环戊二烯类配体络合的稀土金属催化氢胺化反应,其使用的是金属钇的配合物13(图 3). 该催化剂的催化活性显著低于环戊二烯类催化剂,且仅有炔烃可以进行分子内环化反应. 2001年,同一小组[67]发现即使是简单的有机叔胺和镧系金属的配合物(如[M{N(SiMe3)2}3],M=La,Nd,Y)也能催化氢胺化反应. 而Hessen小组[68]报道的非环戊二烯配体催化剂的分子内成环反应中,中性分子催化剂14(图 3)对反应的催化活性可以达到离子型催化剂的100倍以上. 这是因为离子型催化剂的金属中心与胺类形成的键太强以至于影响了不饱和烃的插入. 而使用氮取代的环壬烷和钇形成的配合物15(图 3)催化烯烃关环生成吡咯的反应则得出了相反的结论,该催化剂与有机硼盐[PhNMe2H]- [B(C6F5)4]反应后形成的阳离子15b催化活性则是中性分子15a的10倍[69]. 在另一例报道中,以钪为中心金属的离子型催化剂16b的催化效率也同样优于中性分子16a(图 3)[70]. 如前所述,配体的空间位阻越小,给电子活性越低,催化剂的催化活性就越高[56, 57]. 对于这些非环戊二烯配体金属催化剂催化的反应规律的差异,一种可能的解释是,后两例中分子成盐后金属中心所释放的空间位阻对于整个反应的影响要多于成盐电子效应所导致氮-碳键强度增加对于反应的影响.

    图3 一些可用于氢胺化反应的非环戊二烯类配体碱土金属催化剂的结构

    Figure 3. Structures of some non-cyclopentadienyl ligand based rare earth catalysts which can be used for hydroamination

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    稀土金属催化剂也可以催化手性氢胺化反应. 近期,Livinghouse等[71]报道了阴离子型三价镧手性配合物17催化的分子内氢胺化环化生成四氢吡咯的反应(Eq. 15). 该体系只需5 mol%的催化剂,即可在室温下催化反应并得到较好的对映体选择性(80% ee). Otero等[72]合成了结构较为复杂的钇手性催化剂18a和镥的配合物18b (Eq. 15),在70 ℃下类似反应仅需不到1 h即分别可取得99%,95%的收率和93%,99%的ee.

    2.3.1    稀土及锕系金属催化的分子间氢胺化反应

    稀土及锕系金属催化下,分子间氢胺化反应较难进行. 其原因可能在于金属中心与氮配位很强,从而难以与烯烃或炔烃络合. 因此,这一情况下的反应往往以加入过量的不饱和烃来提高反应转化率. Marks等[59]曾报钕配合物Me2SiCp*2NdCH(SiMe3)2催化下脂肪族烯烃和炔烃与一级胺的氢胺化反应. 该报道中还涵盖了镧配合物Cp*2LaCH2(SiMe3)2催化下苯乙烯衍生物和一级胺的反应. 苯环上连有推电子基团的底物收率低于连有吸电子基团的底物,这可能是因为一级胺氮上的孤对电子与连有推电子基团的苯环上的π电子容易发生互斥的原因. 值得注意的是,这一反应所产生的结果大部分为反马氏加成的产物,这一现象的解释是苯环的电子效应. 如图 2所示,苯环的π电子容易与2,1插入反应的中间体上的中心金属进行配位,因而得到反马氏加成产物.

    图2 镧催化下苯乙烯氢胺化反应可能的中间体

    Figure 2. Possible intermediate of lanthanum catalyzed hydroamination of styrene

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    Trifonov等[60]报道了钇的离子型化合物12催化下苯乙烯和四氢吡咯的分子间氢胺化反应(Eq. 14),2 mol%催化剂在无溶剂条件下即可实现底物的百分之百转化. 该催化剂对于氢膦化反应(hydrophosphination)同样具有很高的催化效率.

    2.4.3    V族金属催化的氢胺化反应

    一些V族元素催化剂也可催化氢胺化反应,但报道相对较少. 如钒的配合物[V(μ2-NPh)(NMe2)2]2[103]、钽的亚胺双键配合物[(Me3CCH2)3Ta=NCMe3]、离子型化合物[(PhCH2)2TadNCMe3]+[B(C6F5)4]-[104]等可以催化炔烃或二烯烃的氢胺化反应. 其催化机理也是[2+2]环加成机理[104, 105],但其催化活性与Ⅳ族金属相比相对较低.

    2.4.2    锆催化的氢胺化反应

    与钛类似,以锆作为催化剂的此类反应也有大量报道. 1992年,Bergman等[92]报道了首例前过渡金属活化胺类的反应. 该小组使用环戊二烯锆和苯胺形成的络合物CP2Zr(NHAr)2作为催化剂,成功实现了苯胺和炔烃或二烯烃的氢胺化反应. 同一小组[93]报道的锆的硫酰胺配合物31a(图 6)则可以催化胺基累积二烯烃环合得到以吡咯烷-Z型烯烃为主产物的反应,而使用中心金属为钛(31b,图 6)作为催化剂得到的产物则几乎全部是为六元环哌啶(Eq. 16). 二茂二甲基锆(Cp2ZrMe2)与三(五氟苯基)硼烷[B(C6F5)3]反应产生的阳离子型二茂钛配合物[Cp2ZrMe]+也具有较好的催化活性,而其机理则被认为是与[2+2]不同的类似镧系金属的氮-氢插入活化(Scheme 15)[94]. 以含有锆-氧键的尿素衍生物作为配体的化合物32(图 6)对于端基炔烃和二级胺的分子间反应和形成五元或六元环的分子内环合都具有较好的底物适用性[95]. 研究者同时通过使用1.0 equiv.的催化剂对该体系的机理进行了研究,从分离得到的反应中间体来看,反应的机理也为Scheme 12所示的σ-插入机理[96],催化剂循环的关键步骤(Turnover-Limiting Step)即为不饱和键插入金属-氮键这一步(Scheme 12,Step 3)[97]. 同样具有锆-氧和锆-氮键的配合物33(图 6)对于分子内成环的氢胺化具有良好的催化效率[98]. 结合以往同一作者的报道[99]可以看出,这一体系中体积大的配体形成的催化剂催化效率高(33b＞33a),同时,形成五元环的反应速率大于形成六元环的反应. Tang小组[100]使用阳离子型锆配体34(图 6)催化一级胺或二级胺的分子内关环形成五元环的反应,均取得了较好的收率(＞95%). 而在最近,Yuan等[101]用催化剂35(图 6)对苯丙烯衍生物和氮上连有苯的二级胺的分子间氢胺化反应进了催化,得到的中间体经还原后的最终产物收率可高达90%. 该催化剂亦可应用于一级胺和苯丙烯的氢胺化反应,收率高达99%[102].

    图6 一些可用于氢胺化反应的锆催化剂的结构

    Figure 6. Structures of some zirconium catalysts that can be used in hydroamination

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    2.4.1    钛催化的氢胺化反应

    以钛为催化剂的此类反应,若底物为含有两个氢的伯胺,通常反应的定速步骤为[2+2]环加成(Scheme 11)[77]. 一些结构简单,较易制备的钛配合物即可催化氢胺化反应(图 4). 如二茂二甲基钛20[74]可以催化一些位阻效应较大的胺类与炔烃的反应. 而取代基更多的配体二(全甲基茂)二甲基钛(Cp*2TiMe2) (21)对于位阻效应较小的胺类催化效应好于20[78],原因就在于前述的金属-亚胺双键化合物二聚副反应(Scheme 11,19b to 19e). 21相对于20来说,空间位阻更大,因此即使是使用位阻小 的胺类与其络合,发生二聚副反应的程度也小于20. 二茚基二甲基钛化合物22(图 4)则比前两者具有更强的底物适用性[79]. 该催化剂对于叁键在两端的炔烃,反应以马氏加成产物为主,而对于叁键在中间的炔烃,则以反马氏加成产物为主. 该类催化剂催化反应的区域选择性一般随着胺的体积变大而增大[80]. 此外,当钛上的配体连有供电子基团时,如化合物23 [81],供电子基的存在可以阻止钛-亚胺双键化合物的二聚,从而使反应的催化活性更高. 较易制备的四(二甲基胺基)钛(Ti(NM e2)4)[82]也可催化分子内环合的氢胺化反应,且反应具有一定的马氏选择性. 而同配体的锆化合物四（二甲基胺基）锆（Zr(NMe2)4）[83],则催化活性要低得多. 此外,非常易制备的TiCl4/t-BuNH2 (n:n=1:6)混合物亦可催化苯胺和炔烃的氢胺化反应[84],此反应与脱卤化氢偶联反应进行串联,即可一锅法合成吲哚.

    图图式12 前过渡金属催化下二级胺的氢胺化反应机理

    Figure 图式12. Mechanism of early transition metal catalyzed hydroamination of secondary amine

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    图4 配合物20～23的结构

    Figure 4. Structures of complexes 20～23

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    Schafer小组[85]曾报道了钛的配合物24(图 5)催化下4-(邻甲氨基苯基)-1-丁烯分子内关环生成苯并六氢吡啶的反应,反应可以定量转化,然而反应的温度过高(145 ℃)、催化剂负载量过大(20 mol%)以及适用的底物较少都限制了其应用. Bercaw等[86]则仅用5 mol%的催化剂25(图 5)催化了苯胺和非端基炔烃的氢胺化反应,且反应收率可高达100%. Schafer小组[87]还报道了以酰胺作为配体的钛化合物26(图 5)催化下炔烃与一级胺的反应,反应仅需5 mol%催化剂,并且脂肪族和芳香族炔烃都取得了良好的收率,该催化体系下端基炔烃与苯胺的氢胺化反应则主要得到反马氏加成产物. Doye等[88]则报道了N-叔丁基嘧啶-2-胺作为配体的钛配合物27(图 5),其既可以催化炔烃的分子间加成,也可以催化烯烃的分子内成环生成四氢吡咯的反应. 最近,该小 组[89]还报道了钛的二苯甲脒配合物28(图 5)催化下不对称的取代烯烃和仲胺的分子间加成,反应具有很好的区域选择性(马氏:反马氏=99:1). 同一小组[90]还对空间需求较大的2,6-二(三苄基胺基)吡啶配合物29(图 5)催化下的氢胺化反应进行了研究,底物为不对称烯烃和炔烃时,得到的产物以反马氏产物为主,该催化剂也可应用于氢胺烷基化反应(Hydroamino-alkylation). 此外,Li等[91]于近期报道了不对称炔烃和一级胺分子间的高选择性马氏加成反应,其使用的催化剂为含有多个杂环的配体与钛络合成的配合物30(图 5).

    图5 一些可用于氢胺化反应的钛催化剂的结构

    Figure 5. Structures of some titanium catalysts that can be used in hydroamination

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    2.4.4    前过渡金属催化的不对称氢胺化反应

    前过渡金属催化剂亦可催化不对称氢胺化反应. 大部分此类报道都以锆作为催化剂中心金属. Scott小组[75]报道了首例锆催化下的不对称氢胺化反应. 阳离子型锆化合物36可以催化连有烯烃的仲胺分子内环化成五元环或六元环(Eq. 17,R1=Me,R2=H,Me),反应的对映体过量值最高为82%,反应的机理被认为是σ-插入机理. Bergman等[106]以锆的膦手性配体化合物37为催化剂,对伯胺环化的氢胺化反应进行了研究(Eq. 17,R1=H,R2=H,Me). 五元环成环反应的对映体过量百分率高可为80%,高于形成六元环的反应. 以38为催化剂也得出了同样的结论(Eq. 17,R1=H,R2=alkyl),该催化剂催化下反应的ee值可达93%[107]. Sadow小 组[108]使用含硼手性配体与金属钛、锆、铪形成的配合物39在室温或低温下进行类似的反应则取得了高达99%的对映体过量百分率(Eq. 17,R1=H,R2=alkyl,phenyl),而且中心金属换成钽同样可以高效地催化反应. 最近,Tang等[109]则使用含有锆-氧键的配合物40使γ-胺基烯烃发生手性氢胺化关环从而得到四氢吡咯(Eq. 17,R1=H,R2=alkyl,phenyl). 反应的同位素效应较大(KH/KD=5.3),暗示了反应的限速步骤(RDS)包含了 氮-氢键的断裂,据此推断反应的机理很可能不是[2+2],而是类似第2.3节中稀土金属的氮-氢σ-插入活化.

    近期,Schafer小组[110]通过联用氢胺化反应和手性氢化还原反应一锅法合成了手性吗啡啉分子(Eq. 18). 在与26结构类似的钛催化剂41的催化下,含有胺基的炔醚42发生环合后在noyori催化剂的作用下手性还原得到含杂原子的六元环43,除叁键上连有叔丁基的底物外,所有底物都取得了95%以上的ee值,其中一些更是可高达99% (Eq. 18). 该方法为合成3-位有手性的吗啡啉衍生物提供了一种较为高效的选择.

    而在Sadow小组[111]最新的报道中,手性催化剂39b (Eq. 17)在不同浓度和不同温度情况下可以催化反应得到对映选择性相反的产物(Scheme 13). 在低温浓溶液中,反应倾向于生成反式产物,而在稀溶液中则倾向于生成顺式产物. 其原因可能是高浓度的底物胺使得中心金属锆能多配位了一个胺分子,从而改变了反应中间体金属-胺配合物的立体构型(Scheme 13).

    图图式13 锆催化下氨基二烯烃和氨基二炔烃的手性成环反应及其机理

    Figure 图式13. Zirconium-catalyzed asymmetric cyclization of aminodialkenes and aminodialkynes and its mechanism

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    综上所述,相比于贵金属的昂贵性和重金属的污染性,以前过渡金属作为催化剂的氢胺化反应,具有底物适用性广,立体选择性高且催化剂金属相对廉价易得、造成污染较小的优点.

    2.5.2    锌活化胺类的氢胺化反应

    Roesky等报道了锌催化下的氢胺化反应,其机理很有可能和前述的铜催化下的机理相同. 该小组[121]使用45a(图 7)催化氨基-氧-炔烃环化生成含有双键的吗啡啉环(Eq. 19). 当使用OTf代替45a上的甲基时(图 7,45b),反应的收率大大提高,可能的原因是OTf更易离去,从而更利于σ键交换. Thiel等[122]用二甲氨基取代锌上的甲基,制备了结构类似的锌的配合物LnZnNMe2 [Ln=CH{(CMe)2(2,6-(i-Pr)2C6H3N)2}] (46,图 7),并以此作为催化剂,在室温下对4,4-二苯基-5-氨基-1-戊烯的分子内氢胺化反应进行了研究. 实验表明,反应可以停留在中间体47而不继续进行(Scheme 17). 因此该小组使用1.0 equiv.该配合物研究反应,分离得到了47并进行了单晶衍射确定了其结构,从而进一步证实了锌对于胺的σ键交换机理.

    图7 一些可激活胺类的锌催化剂

    Figure 7. Some zinc based catalysts which can activate amine

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    图图式17 锌活化胺类的氢胺化反应的机理研究

    Figure 图式17. Research of mechanism of hydroamination based on amine activation by Znic

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    2.5.1    铜活化胺类的氢胺化反应

    Sawamura小组[118]对后过渡金属催化的反应提出了类似碱土金属催化的σ键交换机理(σ-bond metathesis). 其报道了一价铜催化下胺基烯烃发生分子内氢胺化反应生成四氢吡咯的反应(Scheme 15). 反应以10 mol%的叔丁醇亚铜作为催化剂,4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)作为配体,在甲醇中60 ℃下即可反应. 该体系中,大部分伯胺和仲胺都取得了90%以上的收率. 作者认为可能的反应机理为一价铜催化剂脱去胺上的质子使得其亲核性变强(Scheme 15).

    图图式15 一价铜催化下烯烃的氢胺化反应及可能的胺活化机理

    Figure 图式15. Copper(I)-catalyzed hydroamination of alkenes and its possible amine activation mechanism

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    Gunnoe等[119]使用5 mol%一价铜的卡宾配合物 ((IPr)Cu(Me) [IPr=1,3-双(2,6-二异丙苯基)咪唑-2-亚基]催化了γ-和δ-氨基端基炔烃的符合马氏规则的分子内环化. 该催化剂对于生成五元环和六元环的反应都有较好的催化效率(收率＞95%). Taillefer小组[120]则实现了首例脂肪仲胺与端基炔烃的分子间加成(Scheme 16). 简单的氰化亚铜即可催化反应完成,与上例不同的是,该体系下产物均为E构型的反马氏产物.

    图图式16 一价铜活化胺类的端基炔烃的氢胺化反应

    Figure 图式16. Copper(I)-catalyzed hydroamination of terminal alkynes through amine activation pathway

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    2.5.3    铁活化胺类的氢胺化反应

    比铜和锌更加廉价易得的金属铁也可以催化氢胺化反应. Hannedouche等[123]报道了铁的配合物48a (Scheme 18)催化氨基烯烃关环得到含氮五元或六元杂环的反应. 该小组对使用1.0 equiv.的催化剂和胺的反应进行了研究,分离得到的产物48b证实了该反应的机理为与上述铜、锌催化相同的σ键交换机理(Scheme 18).

    图图式18 铁活化胺类的氢胺化反应

    Figure 图式18. Hydroamination based on amine activation by iron

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    3    以激活不饱和烃为机理的氢胺化反应

    不饱和π键能与后过渡金属形成配合物,从而使其更易被氮亲核进攻. 该机理如Scheme 19所示[124],反应的第一步是具有路易斯酸性的金属与不饱和键配位,使双键或叁键上的电子云密度下降,从而使其更容易接受氮上孤对电子的亲核进攻. 第二步为氮和金属分别从两侧对不饱和键进行反式加成得到含金属-碳键的两性离子中间体49[125]. 生成中间体49的过程中,若胺与金属配合作用较强,则两者也可能从同一侧(inner-sphere)对不饱和键发生顺式加成[126]. 最后,49经过质子转移使金属-碳键断裂从而得到产物. 若采用炔烃作为底物且胺类为伯 胺,则产物烯胺(enamine)通常会异构化为亚胺(imine)[127]. 因为烯烃π键上的电子云密度小于炔烃,因此与炔烃相比,此机理下烯烃的氢胺化反应相对炔烃较难以进行. 若反应底物为二烯烃,则催化剂为金属与酸结合成的金属氢化物(metal hydride)[128],催化过程如Scheme 20所示. 激活不饱和烃机理下氢胺化反应的限速步骤(RDS),若底物为单烯烃或炔烃,经过大量的机理实验证实为是最后一步金属-碳键的断裂[129],若底物为二烯烃则为氮的亲核进攻[130]. 此外,反应中加入一定的布朗斯特酸能起到促进反应的作用[131],质子可能在前述机理的多个步骤中对反应起到促进作用. 在第一步中,质子可以与胺成盐,减少了胺与金属成盐的可能性,从而增加了金属与不饱和烃的配合. 酸的存在显而易见也能通过质子化促进金属-碳键的断裂,从而对整体反应速度起到促进作用. 此外,若产物为烯胺,则质子的存在可以促使其异构化为亚胺,从而使整个反应平衡向正方向移动[127, 132]. 大多数此机理下进行的氢胺化反应,得到的产物是马氏产物.

    图图式19 金属活化烯烃/炔烃的氢胺化反应机理

    Figure 图式19. Mechanism of hydroamination through activation of alkenes/alkynes

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    图图式20 金属活化二烯烃的氢胺化反应机理

    Figure 图式20. Mechanism of hydroamination through activation of dienes

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    最外层d轨道带有8个或10个电子的金属,如零价镍、一价铜、二价锌等,皆可用于在氢胺化反应中活化烯烃或炔烃. 早期的氢胺化研究使用二价汞作为催化 剂[23],其最外层电子亦符合这一规则. 然而,由于汞的毒性较大,近年来已少有研究.

    3.1    铜活化不饱和烃的氢胺化反应

    Müller等[133]使用1 mol%典型的路易斯酸化合物六氟磷酸四乙氰铜([Cu(CH3CN)4]PF6)和三氟甲磺酸锌(Zn(OTf)2)催化6-氨基-1-己炔的关环反应,分别取得了85%和90%的分离收率. 反应同时产生了一定的七元环副产物(Eq. 20). 由于一价铜和二价锌都无提升2个单位氧化态的可能性,结合氘代实验数据,作者认为该体系机理为金属络合叁键机理. 该小组[134]还研究了类似体系下催化剂的阴离子、配体以及产物环大小对反应速率的影响. 得出的结论是: (1)所成环的位阻越小,反应 速率越大(5＞6＞7); (2)相同金属阳离子的情况下,结合体积大的阴离子如,的催化剂催化效率高,因为体积大的阴离子与金属阳离子结合不紧密,因此催化剂较易游离出阳离子来络合炔烃; (3)能稳定金属中心的配体能提高反应效率. 同一小组[135]还使用BEA型分子筛(zoliate BEA)分别负载了包含钯、铑、铂等贵金属在内的一系列金属(离子),并以此作为非均相催化剂,对与上例类似的成环反应以及苯胺和苯乙炔的分子间氢胺化反应(Scheme 21)进行了研究. 催化剂筛选的结果是,一价铜、零价锌以及一价铑取得了最好的结果,分子内氢胺化反应的速率远快于分子间的反 应,且所有产物均为马氏加成产物. Halligudi小组[136]报道了蒙脱石K10负载的二价铜离子催化的端基炔烃和一级胺的分子间氢胺化反应,反应的区域选择性100%全部为马氏加成(Eq. 21).

    图图式21 铜活化炔烃的氢胺化反应

    Figure 图式21. Hydroamination through activation of alkynes by copper

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    3.2    锌活化不饱和烃的氢胺化反应

    关于锌催化下的氢胺化反应,Muller等早期报道的三氟甲磺酸锌[133]和BEA型分子筛负载的二价锌[135]即可完成炔烃分子内的环化氢胺化反应. 该小组[137]还曾报道了同一催化剂在两相体系中的相同反应. Halligudi小组[138]则使用蒙脱石K10负载的锌离子催化了端基炔烃和一级胺的分子间氢胺化反应. De Vos小组[139]也使用聚氧乙烯异辛基苯基醚表面活性剂(Igepal CA-520)负载的纳米锌-钴双金属氰化物(Nano Zn-Co double metal cyanides)非均相催化了类似的分子间氢胺化反应. 2011年,Roesky小组[140]报道了锌的五甲基环戊二烯复合物(η5-Cp*)2Zn2和有机硼盐[PhNMe2H][B(C6F5)4 ]催化芳香炔烃和苯胺的分子间氢胺化反应(Eq. 22). 同一小组[141]报道的结构更为简单的Cp*2Zn和Et2Zn也可高效地催化类似的反应. Beller等[142]则用结构同样简单的Zn(OTf)2 对多种端基炔烃和苯胺的加成进行了研究(Eq. 23),该体系具有很好的底物适用性,二级胺同样可以作为底物反应. Li等[143]也成功实现了以烯烃代替炔烃作为底物的该催化剂催化下的氢胺化反应. 对该体系的氢胺化反应机理研究也表明机理为炔烃的激活[143, 144]. Zn(OTf)2也可应用于杂环的合成中,Beller等[145]以Zn(OTf)2为催化剂,以α位连有酰胺的炔烃作为底物,一锅法合成咪唑母环(Eq. 24). 苯肼衍生物也可在同一催化剂作用下一锅法直接合成吡唑母环[146],反应的过程包括了串联的氢胺化反应和脱水反应. Stolle小组[147]则从邻碘苯胺出发,先合成了邻位氨基取代的苯乙炔50,然后使用球磨的方法,无溶剂固相合成了吲哚51,为吲哚母环的合成提供了一种绿色的方法(Scheme 22). 反应的机理则很可能是溴化锌对于叁键的活化. 而在最新的报道中,Braun小组[148]使用催化剂 [Zn2Cp3*]+[BArF4]- (52)对氨基烯烃或炔烃的分子内成环反应以及芳香炔烃和苯胺的分子间反应均取得了较好的结果(Scheme 23). 而对于分子间的氢胺化反应,该体系对苯环上取代基不同的苯胺或苯乙炔衍生物最高可取得定量的收率(Scheme 23). 通过对机理的研究,作者认为催化过程的第一步为锌与叁键的络合.

    图图式22 固相氢胺化反应合成吲哚

    Figure 图式22. Indole synthesis through solid state hydroamination

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    图图式23 [Zn2Cp3*]+[BArF4]-催化下分子间和分子内的氢胺化反应

    Figure 图式23. [Zn2Cp3*]+[BArF4]- catalyzed intermolecular and intramolecular hydroamination

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    3.3    镍活化不饱和烃的氢胺化反应

    与铜和锌相比,镍催化下的反应机理更加明确. 早期Muller等[134]报道了镍的配合物(Ni(triphos))2(cod)催化下δ-胺基炔烃的定量分子内环化反应. Hartwig小组[149]报道了对称的共轭二烯烃和一级胺或二级胺的分子间加成反应. 一系列催化剂和配体的筛选表明,双-(1,5-环辛二烯)镍(Ni(COD)2)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁体系催化下反应的效率最高,在室温下即可完成反应(Eq. 25). García等[150]使用以氢为桥连配体的镍的1,2-双(二异丙基膦)乙烷复合物[(DIPPE)Ni(μ-H)]2催化了分子内和分子间的氢胺化反应,反应收率较低(＜40%,Scheme 24). 该小组对催化剂经行了一定改进,以一系列二价镍的二膦配体化合物((P-P)NiX2)对炔烃和四氢吡咯烷的加成反应进行了研究,其中[((PhO)3P)2NiCl2],[(P(OPh)3)2Ni- (COD)]和[(DPPF)Ni(COD)]取得了最佳的效果(Scheme 24)[151],反应需在苛刻的条件(高温、高压)下进行,收率

    图图式24 镍的配合物催化下炔烃和吡咯烷的氢胺化反应

    Figure 图式24. Nickel complex catalyzed hydroamination of alkynes and pyrolidine

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    相比前例略有提高(＜60%). Zhao等[152]使用零价镍配合物双-(1,5-环辛二烯)镍[Ni(COD)2]作为催化剂,则可以高效地催化亚胺和炔烃的氢胺化反应. Ackermann小组[153]则将镍催化的氢胺化反应应用于吲哚的合成中. 其通过串联氢胺化和脱卤代氢偶联反应从邻位有溴取代的二苯炔出发一锅法合成了吲哚(Eq. 26),催化剂的最佳配体为1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(DPPF).

    4    总结与展望

    综上所述,非贵金属可以有效地催化形成碳-氮键的氢胺化反应. 近年来研究者通过合成不同配体和改变反应条件,不断提升了反应的收率和底物的适用性. 尤其是铜、铁、锌等廉价金属的应用以及配体的简化,更将绿色化学这一概念更加深刻地体现在氢胺化反应上. 然而,反应的区域选择性和立体选择性、催化剂复合物对水和氧的敏感性以及一些机理的不确定性,仍然需要化学家们进一步地努力去优化和研究. 此外,氢胺化反应在医药化工生产上的实际应用仍有待进一步探索.

    1. [1]

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  • 图式1  一些合成胺、烯胺或亚胺的方法

    Scheme 1  Some methods to synthesize amine,enamine and imine

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    图式2  烯烃和炔烃的氢胺化反应

    Scheme 2  Hydroamination of alkenes and alkynes

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    图式3  氢胺化反应在天然产物和药物中间体合成上的应用

    Scheme 3  Applications of hydroamination in synthesis of natural products and pharmaceutical intermediates

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    图式4  氢胺化反应在工业化生产左旋薄荷醇上的应用

    Scheme 4  Application of hydroamination in industrial systhesis of (L)-menthol

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    图式5  氢胺化反应的两种催化机理

    Scheme 5  Two general mechanisms of hydroamination

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    图式6  碱金属催化下的氢胺化反应机理

    Scheme 6  Mechanism of alkaline metal catalyzed hydroamination

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    图 1  配合物2和3的结构

    Figure 1  Structures of complexes 2 and 3

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    图式7  丁基锂催化下吡咯烷的氢胺化合成

    Scheme 7  Hydroaminative syntehsis of pyrolidine with BuLi as catalyst

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    图式8  碱土金属催化的氢胺化反应机理

    Scheme 8  Mechanism of alkaline earth metal catalyzed hydroamination

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    图式9  稀土金属催化的氢胺化反应机理

    Scheme 9  Mechanism of rare earth metal catalyzed hydroamination

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    图 2  镧催化下苯乙烯氢胺化反应可能的中间体

    Figure 2  Possible intermediate of lanthanum catalyzed hydroamination of styrene

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    图式10  钐催化下的分子内氢胺化反应

    Scheme 10  Samarium catalyzed intramolecular hydroamination

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    图 3  一些可用于氢胺化反应的非环戊二烯类配体碱土金属催化剂的结构

    Figure 3  Structures of some non-cyclopentadienyl ligand based rare earth catalysts which can be used for hydroamination

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    图式11  前过渡金属催化下一级胺的氢胺化反应机理

    Scheme 11  Mechanism of early transition metal catalyzed hydroamination of primary amine

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    图式12  前过渡金属催化下二级胺的氢胺化反应机理

    Scheme 12  Mechanism of early transition metal catalyzed hydroamination of secondary amine

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    图 4  配合物20～23的结构

    Figure 4  Structures of complexes 20～23

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    图 5  一些可用于氢胺化反应的钛催化剂的结构

    Figure 5  Structures of some titanium catalysts that can be used in hydroamination

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    图 6  一些可用于氢胺化反应的锆催化剂的结构

    Figure 6  Structures of some zirconium catalysts that can be used in hydroamination

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    图式13  锆催化下氨基二烯烃和氨基二炔烃的手性成环反应及其机理

    Scheme 13  Zirconium-catalyzed asymmetric cyclization of aminodialkenes and aminodialkynes and its mechanism

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    图式14  后过渡金属活化胺类的氢胺化反应机理

    Scheme 14  Mechanism of hydroamination with amine activated by late transition metal

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    图式15  一价铜催化下烯烃的氢胺化反应及可能的胺活化机理

    Scheme 15  Copper(I)-catalyzed hydroamination of alkenes and its possible amine activation mechanism

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    图式16  一价铜活化胺类的端基炔烃的氢胺化反应

    Scheme 16  Copper(I)-catalyzed hydroamination of terminal alkynes through amine activation pathway

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    图 7  一些可激活胺类的锌催化剂

    Figure 7  Some zinc based catalysts which can activate amine

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    图式17  锌活化胺类的氢胺化反应的机理研究

    Scheme 17  Research of mechanism of hydroamination based on amine activation by Znic

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    图式18  铁活化胺类的氢胺化反应

    Scheme 18  Hydroamination based on amine activation by iron

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    图式19  金属活化烯烃/炔烃的氢胺化反应机理

    Scheme 19  Mechanism of hydroamination through activation of alkenes/alkynes

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    图式20  金属活化二烯烃的氢胺化反应机理

    Scheme 20  Mechanism of hydroamination through activation of dienes

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    图式21  铜活化炔烃的氢胺化反应

    Scheme 21  Hydroamination through activation of alkynes by copper

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    图式22  固相氢胺化反应合成吲哚

    Scheme 22  Indole synthesis through solid state hydroamination

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    图式23  [Zn2Cp3*]+[BArF4]-催化下分子间和分子内的氢胺化反应

    Scheme 23  [Zn2Cp3*]+[BArF4]- catalyzed intermolecular and intramolecular hydroamination

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    图式24  镍的配合物催化下炔烃和吡咯烷的氢胺化反应

    Scheme 24  Nickel complex catalyzed hydroamination of alkynes and pyrolidine

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  • 收稿日期:  2015-12-08
  • 修回日期:  2016-01-07
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
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    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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