超声辐射法合成2-硫亚基喹唑啉-4(1<i>H</i>)-酮类化合物及其抗植物病原菌活性研究

引用本文: 张金, 程佩, 马养民, 刘佳, 苗智, 范超. 超声辐射法合成2-硫亚基喹唑啉-4(1H)-酮类化合物及其抗植物病原菌活性研究[J]. 有机化学, 2016, 36(6): 1368-1374. doi: 10.6023/cjoc201512008 shu

Citation: Zhang Jin, Cheng Pei, Ma Yangmin, Liu Jia, Miao Zhi, Fan Chao. Ultrasonic Synthesis and Anti-phytopathogenic Fungi Activity Evaluation of 2-Sulfanylidene-2,3-dihydroquinazoline-4(1H)-one[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2016, 36(6): 1368-1374. doi: 10.6023/cjoc201512008 shu

超声辐射法合成2-硫亚基喹唑啉-4(1H)-酮类化合物及其抗植物病原菌活性研究

张金 ,
程佩 ,
马养民 ^{*,
,} ,
刘佳 ,
苗智 ,
范超

1.
陕西科技大学化学与化工学院教育部轻化工助剂化学与技术重点实验室西安 710021

通讯作者: 马养民, E-mail: mym63@sina.com

基金项目:
陕西科技大学博士科研启动基金资助项目 No. BJ12-26

陕西省科技厅自然科学基础研究计划 No. 2014JQ2064

摘要: 为了寻找更好的抗植物病原菌药物, 采用超声辐射法合成了一系列的2-硫亚基喹唑啉-4(1H)-酮类化合物, 所得化合物均被¹H NMR、¹³C NMR、IR以及MS表征确认. 并将所得化合物3a~3m采用最小抑菌浓度法对9种植物病原菌进行了抗真菌活性测试, 发现大部分化合物对白菜黑斑病菌(Alternaria brassicae)和葡萄炭疽病菌(Colletotrichum gloeosporioides)有很强的抑制作用. 其中化合物3a、3b、3g、3h对白菜黑斑病菌(Alternaria brassicae)的最小抑菌浓度达到16 μg/mL, 优于阳性对照酮康唑.

关键词:

English

Ultrasonic Synthesis and Anti-phytopathogenic Fungi Activity Evaluation of 2-Sulfanylidene-2,3-dihydroquinazoline-4(1H)-one

1.
Key Laboratory of Auxiliary Chemistry & Technology for Chemical Industry, Ministry of Education, College of Chemistry & Chemical Engineering, Shaanxi University of Science & Technology, Xi'an 710021

Corresponding author: Ma Yangmin, mym63@sina.com

Received Date: 05 December 2015
Revised Date: 28 January 2016
Fund Project:
and the Foundation for Young Scholars of Shaanxi University of Science & Technology

Project supported by the Natural Science Basic Research Plan in Shaanxi Province

Abstract: In order to develop new potent anti-phytopathogenic fungi drugs, a series of 2-sulfanylidene-2,3-dihydroquinazo- line-4(1H)-ones were synthesized under ultrasonic irradiation. Structures of the compounds were characterized by IR, ¹H NMR, ¹³C NMR and MS. All compounds were investigated for anti-phytopathogenic fungi activity via the method of minimum inhibitory concentrations. The majority of compounds exhibited a good inhibitory activity to Alternaria brassicae and Colletotrichum gloeosporioides. The minimum inhibitory concentrations of compounds 3a, 3b, 3g and 3h were 16 μg/mL, which showed significant inhibitory activity to Alternaria brassicae compared with that of the positive control drug ketoconazole.

Key words:

ultrasonic irradiation
/ 2-sulfanylidene-2,3-dihydroquinazoline-4(1H)-one
/ anti-phytopathogenic fungi activity
/ minimum inhibitory concentrations

随着近些年来超声波化学在有机合成中的不断应用^[13],使得很多有机合成反应不但能在比较温和的条件下进行,而且提高了反应收率,减少了反应时间. 基于本课题组前期在超声辅助下促进喹唑啉酮类化合物合成的研究基础^[14],本文采用超声辐射法合成2-硫亚基喹唑啉-4(1H)-酮类化合物,以高收率得到目标产物.

本文在超声辐射条件下,以纳米CuO为催化剂,在N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶剂中,以靛红酸酐、芳基胺、肼或酰肼和二硫化碳(CS₂)为原料合成2-硫亚基喹唑啉- 4(1H)-酮类化合物(Eq. 1),并测试了它们对植物病原菌的抗菌活性.

硫亚基喹唑啉酮类化合物在很多方面都表现出良好的生物活性和药用活性. 如2-硫亚基喹唑啉-4(1H)-酮类化合物能有效抑制B16黑色素细胞产生a-黑色素^[2],对细菌(枯草杆菌、大肠杆菌等)^[3]和真菌(白色念珠菌、黑曲霉等)^[4]有很好的抑制作用,能提高细胞内cAMP的含量并有良好的抗炎效果^[5]; 硫酮类化合物对二氢叶酸还原酶有抑制作用,并能有效地抑制癌细胞的增殖^[6]; 6-溴-4-烃硫基喹唑啉类化合物对小麦赤霉病菌、辣椒枯萎菌、苹果腐烂菌有很好的抑制效果^[7]. 但是,对于2-硫亚基喹唑啉-4(1H)-酮类化合物的抗植物病原菌活性的研究相对较少.

目前,2-硫亚基喹唑啉-4(1H)-酮类化合物的合成方法多有报道. 如在微波辅助条件下Tiwari等^[8]以邻氨基苯甲酸酯、杂环胺、苯并三唑为原料,Azizian等^[9]用靛红酸酐、硫脲和伯胺类化合物为原料,Li等^[10]用邻氨基苯甲酸甲酯和硫氰酸酯在DMSO/H₂O体系中合成了2-硫亚基喹唑啉-4(1H)-酮类化合物. Wang等^[11]用2-溴苯甲酰胺在CuI催化下合成了此类化合物. 彭红丹等^[12]用膦亚胺与CS₂的氮杂Wittig反应,得到异硫氰酸苯酯,再与伯胺反应,合成了2-硫亚基喹唑啉-4(1H)-酮类化合物. 但是这些方法在一定程度上存在着如反应时间长、反应条件苛刻、催化剂价格昂贵等缺点.

植物病原菌在植物生长的不同时期侵染植物的根、叶柄、卷须、花穗和果实等器官,对植物的生长造成非常不利的影响. 每年都有大量农作物因病原菌侵染而导致严重损伤、减产^[1]. 因此寻找能够有效抑制植物病原菌活性的药物显得十分重要.

1 结果与讨论

1.1 条件优化

首先考察了溶剂对反应的影响,在EtOH溶液中(表 1,Entry 1),在常规条件下靛红酸酐和苯胺反应3 h后,加入CS₂和KOH,继续反应4 h,产率为35%,而整个反应过程在超声辐射条件下进行时,总反应时间缩短了4.5 h,产率提高到42%; 进而尝试了其他溶剂,在分别以DMF、DMSO、1,4-二氧六环和H₂O为溶剂时(Entries 2 ～5),在常规反应和超声辐射条件下分别加入CS₂后反应4和1.5 h,都仅有极其微量的产物生成,若在反应过程中加入KOH,产率无明显变化. 在以NMP为溶剂时(Entry 6),常规条件下产率为54%,在超声辐射条件下收率提高了18%,产率明显高于EtOH/KOH. 继而探究了不同纳米催化剂对反应产率的影响,从表 1的数据(Entries 6～10)可以看出,分别以纳米CuO、无催化剂、纳米TiO₂、纳米CeO₂、纳米Fe₃O₄为催化剂时,在常规加热方法中收率分别为54%、微量、40%、42%、34%,在超声辐射条件下收率分别为72%、微量、51%、65%、47%. 当升高反应温度时(Entries 11～13),常规加热条件下在120 ℃时收率为79%,继续升高温度,收率并没有明显提高,超声辐射条件下在70 ℃时收率达到94%,继续升高温度产率保持不变. 当减少催化剂用量,两种条件下的产物收率都有明显降低(Entry 14),而当增加催化剂用量时,收率并没有较大的提高(Entry 15).

为了探讨纳米CuO催化合成2-硫亚基喹唑啉- 4(1H)-酮类化合物这个方法对反应底物的普适性,在优化后的常规加热和超声辐射条件下,通过改变不同氮源与靛红酸酐、CS₂进行三组分“一锅法”反应,合成了13种2-硫亚基喹唑啉-4(1H)-酮类化合物3a～3m(表 2). 从表 2可以看出,在超声辐射条件下,所有的芳香胺、肼或酰肼都能顺利的发生反应,并以比常规加热更高的收率得到一系列2-硫亚基喹唑啉-4(1H)-酮类化合物. 当取代基为给电子基时,收率明显高于4-NO₂C₆H₄、2-NO₂C₆H₄等吸电子基时的收率,这可能是由于吸电子基使反应中间体的电子云密度降低,从而亲核性下降使得目标产物产率降低而造成的.

表2 超声法合成化合物3a～3m Table2. Synthesis of 3a～3m under ultrasonic irradiation

表选项

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Compd.	R	Conventional condition			Ultrasonic irradiation
Compd.	R	Time/h	Temp./℃	Yield/%	Time/h	Temp./℃	Yield/%
3a	C₆H₅	7	120	79	2.5	70	94
3b	4-CH₃OC₆H₄	7	120	76	2.5	70	92
3c	4-CH₃C₆H₄	7	120	81	2.5	70	89
3d	2-CH₃C₆H₄	7	120	75	2.5	70	85
3e	3-CH₃C₆H₄	7	120	77	2.5	70	90
3f	4-BrC₆H₄	7	120	69	2.5	70	87
3g	2-CH₃OC₆H₄	7	120	80	2.5	70	88
3h	4-NO₂C₆H₄	7	120	66	2.5	70	80
3i	3-NO₂C₆H₄	7	120	69	2.5	70	82
3j	C₆H₅NH	7	120	76	2.5	70	89
3k	C₆H₅CONH	7	120	79	2.5	70	89
3l	4-CH₃OC₆H₄CONH	7	120	76	2.5	70	90
3m	4-CH₃C₆H₄NH	7	120	73	2.5	70	87

表2 超声法合成化合物3a～3m
Table2. Synthesis of 3a～3m under ultrasonic irradiation

表1 化合物3a合成条件的优化 Table1. Optimization of the reaction conditions for the formation of 3a

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Entry	Solvent	Catalyst (mol%)	Conventional condition			Ultrasonic irradiation
Entry	Solvent	Catalyst (mol%)	Time/h	Temp./℃	Yield/%	Ultrasonic irradiation/kHz	Time/h	Temp./℃	Yield/%
1	EtOH/KOH	Nano CuO (15)	7	80	35	40	2.5	50	42
2	DMF	Nano CuO (15)	7	100	微量	40	2.5	50	微量
3	DMSO	Nano CuO (15)	7	100	微量	40	2.5	50	微量
4	1,4-二氧六环	Nano CuO (15)	7	100	微量	40	2.5	50	微量
5	H₂O	Nano CuO (15)	7	100	微量	40	2.5	50	微量
6	NMP	Nano CuO (15)	7	100	54	40	2.5	50	72
7	NMP	无催化剂	7	100	微量	40	2.5	50	微量
8	NMP	Nano TiO₂ (15)	7	100	40	40	2.5	50	51
9	NMP	Nano CeO₂ (15)	7	100	42	40	2.5	50	65
10	NMP	Nano Fe₃O₄ (15)	7	100	34	40	2.5	50	47
11	NMP	Nano CuO (15)	7	110	56	40	2.5	60	83
12	NMP	Nano CuO (15)	7	120	79	40	2.5	70	94
13	NMP	Nano CuO (15)	7	130	81	40	2.5	80	94
14	NMP	Nano CuO (10)	7	120	65	40	2.5	70	76
15	NMP	Nano CuO (20)	7	120	87	40	2.5	70	95

表1 化合物3a合成条件的优化
Table1. Optimization of the reaction conditions for the formation of 3a

鉴于上述因素对反应收率的影响,优化后的反应条件为: 在频率为40 kHz的超声辐射下,70 ℃时(或常规加热条件下120 ℃时),使用15 mol%纳米CuO作为催化剂,NMP作为溶剂,将靛红酸酐(2 mmol)、芳香胺、肼或酰肼(2 mmol)与CS₂ (2.2 mmol)一锅法合成目标化合物.

以靛红酸酐(2 mmol)、苯胺(2 mmol)和CS₂ (2.2 mmol)为反应模型,分别在常规反应和超声辐射下合成化合物3a,探讨了不同溶剂、催化剂、温度以及催化剂用量对反应收率的影响,结果见表 1.

1.2 反应机理

图图式1 2-硫亚基喹唑啉-4(1H)-酮类化合物生成的可能机理

Figure 图式1. Proposed mechanism for the synthesis of 2-sulfanylidene-2,3-dihydroquinazoline-4(1H)-one

图选项

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Scheme 1提出了2-硫亚基喹唑啉-4(1H)-酮类化合物生成的可能机理. 催化剂将靛红酸酐活化形成中间体2,芳香胺、肼或酰肼中的氨基氮原子进攻中间体2中被活化的羰基碳原子,之后脱去一分子CO₂生成邻氨基苯甲酰胺类化合物4. 4中的氨基氮原子与CS₂发生亲核加成反应,生成中间体5,中间体5再次发生分子内亲核加成反应,得到关环产物6. 6发生分子内的电子迁移后脱去一分子H₂S,最终得到2-硫亚基喹唑啉-4(1H)-酮类化合物3^[16].

1.3 抗真菌活性

为了测定2-硫亚基喹唑啉-4(1H)-酮类化合物对植物病原菌的抗真菌活性,本实验采用最小抑菌浓度法^[15]分别测定了化合物对小麦赤霉病菌(Fusarium graminea- rum,F.g.)、番茄灰霉病菌(Botrytis cinerea,B.c.)、苹果树腐烂病菌(Valsa mali,V.m.)、烟草赤星病菌(Alternaria alternata,A.a.)、白菜黑斑病菌(Alternaria brassicae,A.b.)、玉米大斑病菌(Setosphaeria turcica,S.t.)、芍药炭疽病菌(Peony anthracnose,P.a.)、辣椒炭疽病菌(Colletotrichum gloeosporioides,C.g.¹)、葡萄炭疽病菌(Colletotrichum gloeosporioides,C.g.²)等九种植物病原菌的抗菌活性.

化合物3a～3m对植物病原菌B.c.、A.a.、P.a.、C.g.¹具有广谱的抗菌效果. 化合物3g对B.c.的抗菌活性优于阳性对照酮康唑,最小抑菌浓度为32 μg/mL,化合物3a～3e、3h～3l对B.c.的抗菌效果都和阳性对照相当,最小抑菌浓度为64 μg/mL. 3a～3e、3h～3j,3l,3m对A.a的抗菌活性和阳性对照相当,最小抑菌浓度为64 μg/mL. 化合物3k对P.a的抑菌活性优于阳性对照,最小抑菌浓度为32 μg/mL,化合物3a～3d、3g～3j、3l、3m对P.a.的抑菌活性和阳性对照相当,最小抑菌浓度为64 μg/mL. 化合物3j对C.g.¹的抗菌活性优于阳性对照酮康唑,最小抑菌浓度为32 μg/mL,3a～3e、3g～3i、3k～3m的对C.g.¹抗菌活性和阳性对照相当,最小抑菌浓度为64 μg/mL. 说明无论取代基为给电子基团或是吸电子基团都对B.c.、A.a.、P.a.、C.g.¹有良好的抗菌活性.

化合物3a～3m对F.g.、V.m.、S.t.也有相对较好的抑菌活性. 化合物对F.g.的最小抑菌浓度大多保持在64 μg/mL,当取代基为4-CH₃OC₆H、4-CH₃C₆H₄、2-CH₃OC₆H₄、C₆H₅NH给电子基团时,对F.g.的抑制活性相对较弱,最小抑菌浓度为128 μg/mL. 化合物3c、3g、3j、3m对V.m.的抑菌活性和阳性对照相当,最小抑菌浓度为64 μg/mL,其余化合物的最小抑菌浓度为128 μg/mL,当取代基为4-CH₃C₆H₄、2-CH₃OC₆H₄、C₆H₅NH、4-CH₃C₆H₄NH给电子基团时,化合物对V.m.有良好的抑制效果. 化合物3a、3c、3g、3j对S.t.的抑制活性和阳性对照相当,最小抑菌浓度为64 μg/mL,其余化合物的最小抑菌浓度为128 μg/mL,当取代基为C₆H₅、4-CH₃C₆H₄、2-CH₃OC₆H₄、C₆H₅NH给电子基团时,对化合物有相对较好的抑制活性.

表3 目标化合物的最小抑菌浓度(MIC)^a Table3. Minimum inhibitory concentrations (MIC) of target compounds

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Compound	MIC/(μg•mL^-1)
Compound	F.g.	B.c.	V.m.	A.a.	A.b.	S.t.	P.a.	C.g.¹	C.g.²
3a	64	64	128	64	16	64	64	64	64
3b	128	64	128	64	16	128	64	64	64
3c	128	64	64	64	32	64	64	64	64
3d	64	64	128	64	64	128	64	64	32
3e	64	64	128	64	64	128	128	64	64
3f	64	128	128	128	32	128	128	128	64
3g	128	32	64	128	16	64	64	64	32
3h	64	64	128	64	16	128	64	64	64
3i	64	64	128	64	64	128	64	64	64
3j	128	128	64	64	64	64	64	32	64
3k	64	64	128	128	32	128	32	64	32
3l	64	64	128	64	64	128	64	64	32
3m	64	128	64	64	32	128	64	128	64
酮康唑	32	64	64	64	32	64	64	64	64

表3 目标化合物的最小抑菌浓度(MIC)^a
Table3. Minimum inhibitory concentrations (MIC) of target compounds

从表 3可以看出3a～3m对九种植物病原菌都有良好的抑制效果. 大部分化合物对A.b.和C.g.抑制活性都非常好,其中化合物3a、3b、3g、3h对A.b.的抗菌活性的最小抑菌浓度达到16 μg/mL,优于阳性对照酮康唑,化合物3c、3f、3k、3m的抑菌活性和阳性对照相当,最小抑菌浓度为32 μg/mL. 化合物3e、3g、3k、3l对C.g.² 的抑菌活性也优于阳性对照酮康唑,最小抑菌浓度为32 μg/mL,其余化合物对C.g.²的最小抑菌浓度都和阳性对照相当,为64 μg/mL. 当取代基为C₆H₅、4-CH₃OC₆H₄、2-CH₃OC₆H₄、4-NO₂C₆H₄时化合物对A.b有良好的抑制活性,当取代基为3-CH₃C₆H₄、2-CH₃OC₆H₄、C₆H₅CONH、4-CH₃OC₆H₄CONH时化合物对C.g.²有良好的抑制活性,可以作为潜在的抗菌试剂开发利用.

2 结论

在超声辐射下,以纳米CuO为催化剂,利用靛红酸酐、芳香胺、肼或酰肼与CS₂进行反应,高效地合成了13种2-硫亚基喹唑啉-4(1H)-酮类化合物,所得化合物均被¹H NMR、¹³C NMR、IR以及MS表征确认. 并用最小抑菌浓度法对所得化合物对9种植物病原菌进行抗真菌活性测试,发现所合成的化合物对A.b.和C.g.²均表现出良好的抑制活性,其中化合物3a、3b、3g、3h对A.b.的抗菌活性的最小抑菌浓度可达到16 μg/mL,优于阳性对照酮康唑,可以作为潜在的抗植物病原菌药物开发利用.

3 实验部分

3.1 仪器与试剂

Bruker为ADVANCEⅢ 400 MHz型核磁共振仪(DMSO-d₆为溶剂,TMS为内标),¹H NMR的磁场频率为400 MHz,¹³C NMR的磁场频率为100 MHz; Bruker vector-22傅立叶红外光谱仪(KBr压片); Bruker Impact HD Q-TOF高分辨质谱仪. PS-20超声清洗机功率(120 W,频率40 kHz); BS2202S分析天平; XY280B压力蒸汽灭菌锅; SW-CJ-ID超净无菌工作台; C204生物显微镜; 96 孔培养板; 血球计数板; 所用试剂均为化学纯,溶剂为分析纯,酮康唑为分析纯.

3.2 目标化合物的合成

3-(4'-硝基苯基)-2-硫亚基喹唑啉-4(1H)-酮(3h): 白色固体,收率80%. m.p. 284～285 ℃; ¹H NMR (DMSO- d₆,400 MHz) δ: 13.19 (s,1H),8.41～8.33 (m,2H),7.98 (dd,J=8.0,1.2 Hz,1H),7.87～7.78 (m,1H),7.72～7.63 (m,2H),7.47 (d,J=8.2 Hz,1H),7.38 (t,J=7.6 Hz,1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆,101 MHz) δ: 175.36,159.69,147.10,145.25,135.75,130.95,127.35,124.47,124.24,116.24,115.82,98.50; IR (KBr) ν: 3172,1700,1198 cm^-1. ESI-HRMS calcd for C₁₄H₉N₃O₃SNa [M+Na]⁺ 322.0266 found 322.0262

3-苯基-2-硫亚基喹唑啉-4(1H)-酮(3a): 白色固体,收率94%. m.p. 265～266 ℃; ¹H NMR (DMSO-d₆,400 MHz) δ: 13.06 (s,1H),7.97 (s,1H),7.80 (s,1H),7.47 (s,5H),7.29 (s,2H); ¹³C NMR (DMSO-d₆,101 MHz) δ: 176.06,159.77,139.57,139.27,135.60,128.91,128.07,127.39,124.32,116.17,115.66; IR (KBr) ν: 3247,1662,1197 cm^-1. ESI-HRMS calcd for C₁₄H₁₁N₂OS [M+H]⁺ 255.0598,found 255.0592.

3-(3'-甲基苯基)-2-硫亚基喹唑啉-4(1H)-酮(3e): 白色固体,收率90%. m.p. 263～264 ℃; ¹H NMR (DMSO- d₆,400 MHz) δ: 13.03 (s,1H),7.95 (d,J=7.1 Hz,1H),7.83～7.75 (m,1H),7.46 (d,J=8.2 Hz,1H),7.36 (td,J=7.5,3.8 Hz,2H),7.23 (d,J=7.6 Hz,1H),7.07 (d,J=8.8 Hz,2H),2.35 (s,3H); ¹³C NMR (DMSO-d₆,101 MHz) δ: 176.01 ,159.74,139.55,139.14,138.20,135.57,129.22,128.72,127.36,125.98,124.32,116.13,115.68,112.23,20.79; IR (KBr) ν: 3248 (N—H),1664,1202 cm^-1. ESI-HRMS calcd for C₁₅H₁₂N₂OSNa [M+Na]⁺ 291.0569,found 291.0568.

3-(3'-硝基苯基)-2-硫亚基喹唑啉-4(1H)-酮(3i): 白色固体,收率82%. m.p. 283～284 ℃; ¹H NMR (DMSO-d₆,400 MHz) δ: 13.19 (s,1H),8.39～8.24 (m,2H),7.98 (dd,J=7.9,1.1 Hz,1H),7.88～7.76 (m,3H),7.48 (d,J=8.2 Hz,1H),7.42～7.33 (m,1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆,101 MHz) δ: 175.71,148.18,140.46,139.62,136.46,135.70,130.29,127.36,124.73,124.45,123.24,116.34,115.77; IR (KBr) ν: 3174,1692,1232 cm^-1. ESI-HRMS calcd for C₁₄H₁₀N₃O₃S [M+H]⁺ 300.0447,found 300.0443.

3-苯甲酰氨基-2-硫亚基喹唑啉-4(1H)-酮(3k): 灰色固体,收率89%. m.p. 267～268 ℃; ¹H NMR (DMSO-d₆,400 MHz) δ: 11.78 (s,1H),11.18 (s,1H),8.04～7.93 (m,3H),7.80～7.72 (m,1H),7.67 (t,J=7.4 Hz,1H),7.58 (t,J=7.5 Hz,2H),7.33～7.24 (m,2H); ¹³C NMR (DMSO-d₆,101 MHz) δ: 173.28,165.11,160.46,148.98,139.20,135.75,132.43,131.52,128.65,127.65,123.02,115.56,113.58,103.79; IR (KBr) ν: 3237,3153,1736,1687,1296 cm^-1. ESI-HRMS calcd for C₁₅H₁₁N₃OSNa [M+Na]⁺ 320.0443,found 320.0470.

3-(4'-甲氧基苯甲酰氨基)-2-硫亚基喹唑啉-4(1H)-酮 (3l): 白色固体,收率90%. m.p. 281～282 ℃; ¹H NMR (DMSO-d₆,400 MHz) δ: 11.75 (s,1H),11.01 (s,1H),8.05～7.90 (m,3H),7.79～7.71 (m,1H),7.32～7.20 (m,2H),7.11 (d,J=8.8 Hz,2H),3.86 (s,3H); ¹³C NMR (DMSO-d₆,101 MHz) δ: 164.57,162.40,160.56,149.10,139.18,135.70,129.65,127.71,123.64,122.99,115.52,113.86,113.61,55.45; IR (KBr) ν: 3284,3201,1737,1681,1175 cm^-1. ESI-HRMS calcd for C₁₆H₁₃N₃O₃SK [M+K]⁺ 366.0301 ,found 366.0315.

3-(4'-甲基苯氨基)-2-硫亚基喹唑啉-4(1H)-酮(3m): 白色固体,收率87%. m.p. 327～328 ℃; ¹H NMR (DMSO-d₆,400 MHz) δ: 11.75 (s,1H),11.08 (s,1H),7.99 (d,J=8.9 Hz,1H),7.88 (d,J=8.2 Hz,2H),7.78～7.70 (m,1H),7.38 (d,J=8.0 Hz,2H),7.31～7.23 (m,2H),2.41 (s,3H); ¹³C NMR (DMSO-d₆,101 MHz) δ: 164.98,160.49,149.03,142.50,139.19,135.71,129.14,128.76,127.69,122.99,115.53,113.60,21.07; IR (KBr) ν: 3264,1739,1681,1527,1156 cm^-1. ESI-HRMS calcd for C₁₅H₁₃N₃OSK [M+K]⁺ 322.0432,found 322.0416.

3-(4'-溴苯基)-2-硫亚基喹唑啉-4(1H)-酮(3f): 白色固体,收率87%. m.p. 291～292 ℃; ¹H NMR (DMSO-d₆,400 MHz) δ: 13.09 (s,1H),7.96 (d,J=7.7 Hz,1H),7.84～7.76 (m,1H),7.74～7.64 (m,2H),7.51～7.40 (m,2H),7.36 (t,J=7.6 Hz,1H),7.32～7.24 (m,2H); ¹³C NMR (DMSO-d₆,101 MHz) δ: 175.80,159.71,139.57,131.93,131.44,127.38,124.38,120.21,115.70; IR (KBr) ν: 3261,1691,1197 cm^-1. ESI-HRMS calcd for C₁₄H₁₀Br- N₂OS [M+H]⁺ 332.9697,found 332.9697.

3-苯氨基-2-硫亚基喹唑啉-4(1H)-酮(3j): 淡黄色固体,收率89%. m.p. 244～245 ℃; ¹H NMR (DMSO-d₆,400 MHz) δ: 13.12 (s,1H),8.77 (s,1H),7.97 (dd,J=7.9,1.2 Hz,1H),7.80 (ddd,J=8.5,7.4,1.4 Hz,1H),7.45 (d,J=8.2 Hz),7.41～7.33 (m,1H),7.16 (dd,J=8.3,7.5 Hz,2H),6.78 (t,J=7.3 Hz,1H),6.67 (d,J=7.7 Hz,2H); ¹³C NMR (DMSO-d₆,101 MHz) δ: 176.22,158.76,146.25,139.12,135.77,128.70,127.50,124.53,119.50,115.80,115.76,112.63; IR (KBr) ν: 3247,1703,1176 cm^-1. ESI-HRMS calcd for C₁₄H₁₂N₃OS [M+ H]⁺ 270.0696,found 270.0701.

在25 mL的烧瓶里加入2 mmol靛红酸酐,2 mmol芳香胺、肼或酰肼,15 mol%纳米CuO,N-甲基吡咯烷酮(NMP) 5 mL,在超声辐射条件下反应1 h,再加入CS₂,继续反应1.5 h,用TLC检测跟踪反应进程. 所得溶液进行柱层析分离纯化,粗产品先后经蒸馏水(10 mL×3)或乙醚(10 mL×3)洗涤、抽滤、烘干,得到2-硫亚基喹唑啉-4(1H)-酮类化合物.

3-(2'-甲基苯基)-2-硫亚基喹唑啉-4(1H)-酮(3d): 灰白色固体,收率85%. m.p. 256～257 ℃; ¹H NMR (DMSO-d₆,400 MHz) δ: 13.11 (s,1H),8.03～7.93 (m,1H),7.87～7.75 (m,1H),7.47 (d,J=8.2 Hz,1H),7.40～7.25 (m,4H),7.23～7.10 (m,1H),2.05 (s,3H); ¹³C NMR (DMSO-d₆,101 MHz) δ: 175.28,159.32,139.67,135.16,130.45,128.80,128.39,127.45,126.78,124.46,115.78,16.91; IR (KBr) ν: 3240,1662,1198 cm^-1. ESI-HRMS calcd for C₁₅H₁₃N₂OS [M+H]⁺ 269.0749,found 269.0749.

3-(4΄-甲基苯基)-2-硫亚基喹唑啉-4(1H)-酮(3c): 白色固体,收率89%. m.p. 306～307 ℃; ¹H NMR (DMSO-d₆,400 MHz) δ: 13.01 (s,1H),7.95 (dd,J=7.9,1.1 Hz,1H),7.85～7.72 (m,1H),7.45 (d,J=8.1 Hz,1H),7.39～7.32 (m,1H),7.28 (d,J=8.1 Hz,2H),7.14 (d,J=8.2 Hz,2H),2.38 (s,3H); ¹³C NMR (DMSO-d₆,101 MHz) δ: 176.17,159.81,139.53,137.36,136.69,135.54,129.41,128.64,127.39,124.30,116.14,115.64,20.76; IR (KBr) ν: 3244,1691,1198 cm^-1. ESI-HRMS calcd for C₁₅H₁₃N₂OS [M+H]⁺ 269.0749,found 269.0749.

3-(2'-甲氧基苯基)-2-硫亚基喹唑啉-4(1H)-酮(3g): 白色固体,收率88%. m.p. 271～272 ℃; ¹H NMR (DMSO-d₆,400 MHz) δ: 13.05 (s,1H),7.95 (t,J=7.2 Hz,1H),7.84～7.77 (m,1H),7.50～7.33 (m,3H),7.23 (dd,J=7.7,1.6 Hz,1H),7.20～7.13 (m,1H),7.04 (td,J=7.6,1.0 Hz,1H),3.72 (s,3H); ¹³C NMR (DMSO-d₆,101 MHz) δ: 175.90,159.16,154.33,139.58,135.75,130.07,129.82,127.47,124.43,120.54,115.68; IR (KBr) ν: 3257,1665,1200 cm^-1. ESI-HRMS calcd for C₁₅H₁₃N₂O₂S [M+H]⁺ 285.0697,found 285.0698.

3-(4'-甲氧基苯基)-2-硫亚基喹唑啉-4(1H)-酮(3b): 灰色固体,收率92%. m.p. 267～268 ℃; ¹H NMR (DMSO-d₆,400 MHz) δ: 13.00 (s,1H),8.03～7.87 (m,1H),7.83～7.73 (m,1H),7.45 (d,J=8.2 Hz,1H),7.35 (t,J=7.6 Hz,1H),7.25～7.11 (m,2H),7.06～6.95 (m,2H),3.82 (s,3H); ¹³C NMR (DMSO-d₆,101 MHz) δ: 176.43,158.72,139.50,135.51,131.91,129.93,127.42,124.28,116.15,115.62,114.05,55.24; IR (KBr) ν: 3234,1599,1156 cm^-1. ESI-HRMS calcd for C₁₅H₁₃N₂O₂S [M+H]⁺285.0692,found 285.0698.

3.3 抗菌实验

本实验采用最小抑菌浓度法对9种受试真菌进行活性测试,将13种化合物分别用DMSO溶解,配置成512 μg/mL的溶液. 用血球计数法将受试菌的菌悬液浓度配成10⁶ CFU/mL. 使96孔板1～10孔化合物浓度分别为256、128、64、32、16、8、4、2、1、0.5 μg/mL,11孔为不加化合物的空白对照,12孔为DMSO空白对照. 最后分别给1～12孔分别加入100 μL菌悬液. 以酮康唑(ketoconazole)作为抗真菌活性的阳性对照. 置恒温烘箱中培养24～48 h,以无菌生长的最低浓度为最小抑菌浓度(MIC值).

辅助材料(Supporting Information) 所有化合物的¹H NMR、¹³C NMR、IR和ESI-HRMS谱图. 这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载

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图式1 2-硫亚基喹唑啉-4(1H)-酮类化合物生成的可能机理

Scheme 1 Proposed mechanism for the synthesis of 2-sulfanylidene-2,3-dihydroquinazoline-4(1H)-one

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表 1 化合物3a合成条件的优化

Table 1. Optimization of the reaction conditions for the formation of 3a

Entry	Solvent	Catalyst (mol%)	Conventional condition			Ultrasonic irradiation
Entry	Solvent	Catalyst (mol%)	Time/h	Temp./℃	Yield/%	Ultrasonic irradiation/kHz	Time/h	Temp./℃	Yield/%
1	EtOH/KOH	Nano CuO (15)	7	80	35	40	2.5	50	42
2	DMF	Nano CuO (15)	7	100	微量	40	2.5	50	微量
3	DMSO	Nano CuO (15)	7	100	微量	40	2.5	50	微量
4	1,4-二氧六环	Nano CuO (15)	7	100	微量	40	2.5	50	微量
5	H₂O	Nano CuO (15)	7	100	微量	40	2.5	50	微量
6	NMP	Nano CuO (15)	7	100	54	40	2.5	50	72
7	NMP	无催化剂	7	100	微量	40	2.5	50	微量
8	NMP	Nano TiO₂ (15)	7	100	40	40	2.5	50	51
9	NMP	Nano CeO₂ (15)	7	100	42	40	2.5	50	65
10	NMP	Nano Fe₃O₄ (15)	7	100	34	40	2.5	50	47
11	NMP	Nano CuO (15)	7	110	56	40	2.5	60	83
12	NMP	Nano CuO (15)	7	120	79	40	2.5	70	94
13	NMP	Nano CuO (15)	7	130	81	40	2.5	80	94
14	NMP	Nano CuO (10)	7	120	65	40	2.5	70	76
15	NMP	Nano CuO (20)	7	120	87	40	2.5	70	95

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表 2 超声法合成化合物3a～3m

Table 2. Synthesis of 3a～3m under ultrasonic irradiation

Compd.	R	Conventional condition			Ultrasonic irradiation
Compd.	R	Time/h	Temp./℃	Yield/%	Time/h	Temp./℃	Yield/%
3a	C₆H₅	7	120	79	2.5	70	94
3b	4-CH₃OC₆H₄	7	120	76	2.5	70	92
3c	4-CH₃C₆H₄	7	120	81	2.5	70	89
3d	2-CH₃C₆H₄	7	120	75	2.5	70	85
3e	3-CH₃C₆H₄	7	120	77	2.5	70	90
3f	4-BrC₆H₄	7	120	69	2.5	70	87
3g	2-CH₃OC₆H₄	7	120	80	2.5	70	88
3h	4-NO₂C₆H₄	7	120	66	2.5	70	80
3i	3-NO₂C₆H₄	7	120	69	2.5	70	82
3j	C₆H₅NH	7	120	76	2.5	70	89
3k	C₆H₅CONH	7	120	79	2.5	70	89
3l	4-CH₃OC₆H₄CONH	7	120	76	2.5	70	90
3m	4-CH₃C₆H₄NH	7	120	73	2.5	70	87

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表 3 目标化合物的最小抑菌浓度(MIC)^a

Table 3. Minimum inhibitory concentrations (MIC) of target compounds

Compound	MIC/(μg•mL^-1)
Compound	F.g.	B.c.	V.m.	A.a.	A.b.	S.t.	P.a.	C.g.¹	C.g.²
3a	64	64	128	64	16	64	64	64	64
3b	128	64	128	64	16	128	64	64	64
3c	128	64	64	64	32	64	64	64	64
3d	64	64	128	64	64	128	64	64	32
3e	64	64	128	64	64	128	128	64	64
3f	64	128	128	128	32	128	128	128	64
3g	128	32	64	128	16	64	64	64	32
3h	64	64	128	64	16	128	64	64	64
3i	64	64	128	64	64	128	64	64	64
3j	128	128	64	64	64	64	64	32	64
3k	64	64	128	128	32	128	32	64	32
3l	64	64	128	64	64	128	64	64	32
3m	64	128	64	64	32	128	64	128	64
酮康唑	32	64	64	64	32	64	64	64	64

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通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com

1.
沈阳化工大学材料科学与工程学院沈阳 110142