English

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  近年来,高价碘试剂作为一个温和、低毒,且具有较好选择性的氧化试剂受到了广大科研工作的青睐,并在许多的合成转化中得到应用^[7]. 在一些研究工作中,高价碘试剂很好地代替了过渡金属试剂,展现了温和的氧化性能. 因此,高价碘化合物在有机合成中业已成为一个多功能的反应试剂^{[6, 8]}. 例如,Ibrahim课题组^[9]先后报道利用二乙酸碘苯(PIDA),实现了1,3-二羰基化合物的α-官能团化反应. 在类似的研究工作中,二乙酸碘苯都被用来作为性能温和氧化剂,进而以亲电试剂的形式与羰基α位碳连接. 当有新的亲核试剂作用时,此类高碘化合物中间体又可以体现出很好地离去性能,以碘苯离去. 在整个转化过程中,二乙酸碘苯实现了底物的极性转化. 在此,我们利用二乙酸碘苯这一性质,在温和的反应条件下以三甲基氯硅烷作为氯代试剂,实现了酮烯醇硅醚制备α-卤代酮.

  α-卤代酮作为一类亲电活性极高的有机合成砌块,已被广泛应用于有机合成化学中. 同时,作为一类重要的结构单元,其在药物化学及农药化学中也发挥着极其重要的作用^[1]. 因此,制备该类化合物具有重要的现实意义. 到目前为止,已有诸多方法实现了酮α位的卤代. 较为常见的卤代试剂包括: 单质溴^[2]、卤化铜^[3]、N-卤代丁二酰亚胺等^[4]. 其中绝大多数由酮制备α-卤代酮的方法需要较长的反应时间、严苛的反应条件,以及会得到多卤代副产物. 为了克服以上所述缺点,广大科研工作者发明了其它的卤代试剂来实现酮直接转化为α-卤代酮^[5],或者利用酮的衍生物来制备得到α-卤代酮^[6].

  1    结果与讨论

  1.1    反应条件考察

  我们使用苯乙酮衍生的烯醇硅醚1a (0.5 mmol)、二乙酸碘苯和三甲基氯硅烷作为模板反应(Eq. 1),来探索α-氯代苯乙酮的制备(表 1). 当用1 equiv.的二乙酸碘苯和1 equiv.的三甲基氯硅烷在室温下以乙腈(5 mL)作溶剂,在氮气氛围中与烯醇硅醚1a反应1 h后,以67%的收率顺利得到了氯代酮4a (表 1,Entry 1). 为了进一步提高氯代酮的收率,我们首先尝试调节二乙酸碘苯和三甲基氯硅烷的物质的量比(表 1,Entries 2～7). 当我们分别提高二乙酸碘苯或三甲基氯硅烷的物质的量比至1.5倍量时(表 1,Entries 2和3),产物的收率都有提高,且改变三甲基氯硅烷的用量,对收率影响较显著(表 1,Entry 3). 通过一系列的物质的量比研究,我们最终发现该氯代反应最优的物质的量比为: 苯乙酮烯醇硅醚(1a)为1 equiv.、二乙酸碘苯1.5 equiv.、三甲基氯硅烷2 equiv.. 在此物质的量比下,该反应以乙腈作溶剂,在室温下反应1 h可以以87%的收率得到α-氯代苯乙酮(表 1,Entry 6). 在此优化条件下,又探索了溶剂对反应的影响(表 1,Entries 8～10). 考察了二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯等溶剂对反应产率的影响,最终结果表明乙腈为最佳溶剂.

  由表 2数据可知,不同的氯代试剂对该反应影响较明显. 当选用氯化铵或N-氯代丁二酰亚胺作为氯代试剂时,可以得到产物4a,但是其收率较低(表 2,Entries 2～3). 当选用四丁基氯化铵、苄基三甲基乙基氯化铵或氯化钠作为氯源时,只回收得到酮,未得到目标产物(表 2,Entries 4～6). 随后,通过对不同高价碘试剂筛选研究,发现使用二(三氟醋酸)碘苯在优化条件下(表 2,Entry 7),也可以74%的收率得到4a. 当使用羟基甲苯磺酰碘苯(表 2,Entry 8)时,没有得到4a,却意外地得到了α-位OTs化的取代苯乙酮. 而选用亚碘酰苯作为高价碘试剂时,并没有观察到相应的氯代反应的发生(表 2,Entry 9).

  表1 反应条件优化^a Table1. Optimization of reaction condition

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  Entry	Molar ratio of 1a/2/3	Solvent	Isolated yield/%
  1	1/1/1	MeCN	67
  2	1/1.5/1	MeCN	71
  3	1/1/1.5	MeCN	82
  4	1/1/2	MeCN	83
  5	1/1.5/1.5	MeCN	85
  6	1/1.5/2	MeCN	87
  7	1/2/2	MeCN	77
  8	1/1.5/2	CH2Cl2	80
  9	1/1.5/2	THF	31
  10	1/1.5/2	Toluene	70
  a All reactions were carried out in nitrogen atmosphere,silyl enol ethers (0.5 mmol),solvent (5 mL) at room temperature.

  表1 反应条件优化^a
  Table1. Optimization of reaction condition
  表2 氯源及高碘试剂筛选^a Table2. Screening of chlorine source and hypervalent organoiodine^a

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  Entry	R1	R2	R3Cl	Isolated yield/%
  1	OAc	OAc	TMSCl	87
  2	OAc	OAc	NH4Cl	26
  3	OAc	OAc	NCS	36
  4	OAc	OAc	Bu4NCl	0
  5	OAc	OAc	PhCH2N(Me)3Cl	0
  6	OAc	OAc	NaCl	0
  7	OOCCF3	OOCCF3	TMSCl	74
  8	OH	OTs	TMSCl	81b
  9	O	—	TMSCl	0
  a Reaction conditions: Silyl enol ethers (0.5 mmol),hypervalent iodine reagent(0.75mmol),Chlorinated reagent(1 mmol),solvent (5 mL). b Is the product of alpha-toluene sulfonyl oxygen radicals.

  表2 氯源及高碘试剂筛选^a
  Table2. Screening of chlorine source and hypervalent organoiodine^a

  至此,我们最终确定该氯代反应最佳条件为: 在氮气保护下,选用1.5 equiv.的二乙酸碘苯、2 equiv.的氯 源-三甲基氯硅烷与1 equiv.苯乙酮烯醇硅醚(1a)在乙腈中于室温下反应.

  接下来,在上述初步优化条件下,我们分别考察了氯源和高碘试剂对产物4a收率的影响(Eq. 2),结果见表 2.

  1.2    底物的拓展

  得到最优条件后,对底物的普适性进行了研究(Eq. 3),制备了一系列的α-氯代酮类化合物(Eq. 3),其结果列于图 1.

  我们首先对苯乙酮芳环上取代基性质及取代位置对该反应的影响进行了研究(图 1,4a～4k). 发现当在芳环邻位或对位上引入给电子基团时,该氯化反应收率会有所下降(图 1,4b、4d～4f). 当在芳环对位引入氯或溴等取代基时,分别以90%和87%的收率得到相应的氯化产物4g和4i. 然而若将氯或溴取代基引入芳环邻位,该氯化反应分别得到71%的4h和73%的4j. 当芳环对位具有极强拉电子的硝基时,该氯化反应无法进行. 以上结果说明,苯环上弱的致钝基团一定程度上有利于该氯化反应的进行,但较强的致钝基团会阻碍反应的发生. 同时位阻效应也会阻碍该反应的进行. 其次,研究了其它芳基酮类化合物. 发现延长烷基链该反应也能给出较好的反应结果(图 1,4l和4m). 此外,环己基苯基甲酮(1n)和叔丁基苄基甲酮(1o)都不能发生该氯代反应. 我们认为造成这一结果的主要原因是位阻因素阻碍了氯代反应的进行. 然后研究了其它的一些酮类烯醇硅醚的氯代反应. 当使用杂芳基乙酮4p时,可以以75%的收率得到相应的氯化产物4p. 此外,茚酮衍生的烯醇硅醚1q及1-四氢萘酮衍生的烯醇硅醚1r在优化的反应条件下却得到了差异较大的结果. 1q在该条件下并不能得到相应的α-氯代酮,只是形成了茚酮. 1q却在该条件下以90%的收率得到α-氯代产物4r. 最后我们也利用三甲基溴硅烷来代替三甲基氯硅烷,选用底物1a和1r对该反应的溴化可能性进行了研究. 我们顺利的得到了相关的溴代产物(图 1,4s和4t).

  

  图1 二乙酸碘苯促进的芳基α-氯代酮的合成

  Figure 1. Synthesis α-chlorinated aryl ketones promoted by diacetoxyiodobenzene

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  1.3    可能的反应机理

  

  图图式1 可能的α-氯代机理

  Figure 图式1. Proposed mechanism for α-chlorination

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  基于先前文献报道 ^{[9c, 10]}和实验结果,我们认为二乙酸碘苯促进下芳基酮烯醇硅醚α-位的氯代反应机理可能如下(Scheme 1): 二乙酸碘苯(2a)与三甲基氯硅烷先反应原位生成活性较高的高价碘中间体5. 随后中间体5与酮烯醇硅醚1发生亲电加成,离去三甲基氯硅烷,得到加成中间体6. 该中间体中α-碳原子由于与碘相连,显现出较强的亲电性能,使得烯醇硅醚发生极性翻转. 在接下来的反应过程中,该亲电位点可被氯离子进攻,高价碘基团离去生成α-氯代芳基酮4,并伴随形成碘苯.

  2    结论

  综上所述,本文利用二乙酸碘苯,以三甲基氯硅烷作为氯源,实现了由芳基酮烯醇硅醚制备α-氯代芳基酮的方法. 该方法具有操作简便、反应条件温和的特点. 通过该反应可以中等或较好产率得到产物α-氯代芳基酮. 并且利用三甲基溴硅烷代替三甲基氯硅烷,该反应也可用来制备α-溴代芳基酮.

  3    实验部分

  3.1    仪器与试剂

  熔点在X-4型显微熔点仪上测定,温度计未校正; 红外光谱在FTS 3000 FT-TR型红外光谱仪上测定(KBr 压片); 核磁共振谱在Varian Mercury 400 plus型核磁共振波谱仪或Agilent DD2-600型核磁共振波谱仪上测定,TMS为内标,CDCl₃为溶剂.

  所有试剂均为国产分析纯试剂. 石油醚(PE)、乙酸乙酯(EA)为重蒸工业级试剂,其中PE的沸程控制在60～90 ℃. 液相柱层析硅胶为国产200～300目乙腈: 先使用无水氯化钙预干燥,再加入氢化钙回流,常压蒸馏,加分子筛密封保存.

  3.2    实验方法

  3.3    化合物光谱数据

  2-氯乙酰苯(4a)^[11]: 白色固体,产率87%. m.p. 52～53 ℃(文献值^[11] 50～53 ℃); ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 7.95 (d,J=8.0 Hz,2H),7.63～7.60 (m,1H),7.51～7.47 (m,2H),4.71 (s,2H); ¹³C NMR (150 MHz,CDCl₃) δ: 191.0,134.2,133.9,128.8,128.5,46.0.

  2-氯-1-(2-氯苯基)乙酮(4h)^[5d]: 无色液体,产率71%. ¹H NMR (600 MHz,CDCl₃) δ: 7.54 (d,J=7.8 Hz,1H),7.44～7.42 (m,2H),7.37～7.34 (m,1H),4.69 (s,2H); ¹³C NMR (150 MHz,CDCl₃) δ: 194.2,136.2,132.8,131.3,130.6,129.9,127.2,48.6.

  2-氯-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(4r)^[5e]: 无色液体,产率90%. ¹H NMR (600 MHz,CDCl₃) δ: 8.07 (d,J=7.8 Hz,1H),7.53～7.51 (m,1H),7.36～7.33 (m,1H),7.27 (d,J=7.2 Hz,1H),4.63 (dd,J=4.2 Hz,4.2 Hz,1H),3.31～3.26 (m,1H),3.02～2.96 (m,1H),2.60～2.55 (m,1H),2.48～2.43 (m,1H); ¹³C NMR (150 MHz,CDCl₃) δ: 190.8,143.1,134.1,130.4,128.7,128.5,127.1,59.8,32.4,26.3.

  2-氯-1-(4-甲基苯基)乙酮(4d)^[5e]: 白色固体,产率77%. m.p. 53～54 ℃(文献值^[5e] 51～54 ℃); ¹H NMR (600 MHz,CDCl₃) δ: 7.77 (d,J=8.4 Hz,2H),7.20 (d,J=7.2 Hz,2H),4.60 (s,2H),2.34 (s,3H); ¹³C NMR (150 MHz,CDCl₃) δ: 190.7,145.0,131.8,129.6,128.6,46.0,21.73.

  2-氯-1-(2-甲基苯基)乙酮(4b)^[5e]: 无色液体,产率79%. ¹H NMR (600 MHz,CDCl₃) δ: 7.62 (d,J=7.8 Hz,1H),7.42 (d,J=7.2 Hz,1H),7.29 (d,J=7.2 Hz,2H),4.63 (s,2H),2.53 (s,3H); ¹³C NMR (100 MHz,CDCl₃) δ: 194.1,139.4,134.5,132.3,128.63,125.8,47.9,21.3.

  2-氯-1-(4-溴苯基)乙酮(4i)^[11]: 白色固体,产率87%. m.p. 118～119 ℃(文献值^[11] 114～116 ℃); ¹H NMR (600 MHz,CDCl₃) δ: 7.83～7.81 (m,2H),7.64 (d,J=7.8 Hz,1H),7.60 (d,J=9.0 Hz,1H),4.65 (s,2H); ¹³C NMR (150 MHz,CDCl₃) δ: 190.4,133.1,132.4,130.2,129.5,45.8.

  2-氯-1-(3-甲基苯基)乙酮(4c)^[5e]: 无色液体,产率85%. ¹H NMR (600 MHz,CDCl₃) δ: 7.77～7.74 (m,2H),7.44～7.42 (d,J=7.8 Hz,1H),7.39～7.38 (d,J=7.2 Hz,1H),4.71 (s,2H),2.43 (s,3H); ¹³C NMR (150 MHz,CDCl₃) δ: 191.2,138.8,134.8,134.3,129.0,128.7,125.7,46.1,21.3.

  2-氯-1-(4-氯苯基)乙酮(4g)^[11]: 白色固体,产率90%. m.p. 101～102 ℃(文献值^[11] 98～101 ℃); ¹H NMR (600 MHz,CDCl₃) δ: 7.90 (d,J=8.4 Hz,2H),7.47 (d,J=8.4 Hz,2H),4.66 (s,2H); ¹³C NMR (100 MHz,CDCl₃) δ: 190.0,140.5,132.4,129.9,129.2,45.6.

  2-氯-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(4e)^[5e]: 白色固体,产率55%; m.p. 96～98 ℃(文献值^[5e] 92～94 ℃); ¹H NMR (600 MHz,CDCl₃) δ: 7.93 (d,J=9.0 Hz,2H),6.95 (d,J=9.0 Hz,2H),4.65 (s,2H),3.88 (s,3H); ¹³C NMR (100 MHz,CDCl₃) δ: 189.6,164.1,130.9,127.1,114.0,55.5,45.7.

  2-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(4t)^[4d]: 无色液体,产率67%. ¹H NMR (600 MHz,CDCl₃) δ: 8.07 (d,J=7.8 Hz,1H),7.51 (t,J=7.2 Hz,1H),7.35～7.32 (m,1H),7.27 (d,J=8.4 Hz,1H),4.72 (t,J=4.2 Hz,1H),3.32～3.27 (m,1H),2.93～2.89 (m,H),2.54～2.49 (m,1H),2.47～2.42 (m,1H); ¹³C NMR (150 MHz,CDCl₃) δ: 190.5,143.0,134.1,129.9,128.8,128.6,127.1,50.6,31.9,26.1.

  2-氯-4'-二甲氨基苯乙酮(4f): 淡黄色液体,产率72%. ¹H NMR (600 MHz,CDCl₃) δ: 7.93 (s,1H),7.78 (d,J=8.4 Hz,2H),7.01～6.99 (m,2H),4.60 (s,2H),2.96 (s,6H),2.92 (s,4H),2.53 (s,2H); ¹³C NMR (150 MHz,CDCl₃) δ: 190.4,143.9,134.0,129.8,128.7,128.5,127.0,50.4,32.0,26.0. HRMS (ESI) calcd for C₁₀H₁₃ClNO [M+H]⁺ 198.0680,found 198.0683.

  辅助材料(Supporting Information) 合成产物的¹H NMR及¹³C NMR 谱图及化合物4f和4m的高分辨质谱. 这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

  2-氯-1-(2-溴苯基)乙酮(4j)^[5d]: 无色液体,产率73%. ¹H NMR (600 MHz,CDCl₃) δ: 7.63 (d,J=7.8 Hz,1H),7.45～7.40 (m,2H),7.37～7.35 (m,1H),4.66 (s,2H); ¹³C NMR (150 MHz,CDCl₃) δ: 195.1,138.6,133.7,132.5,129.4,127.6,119.0,48.0.

  2-氯乙酰呋喃(4p)^[5d]: 淡黄色液体,产率75%. ¹H NMR (600 MHz,CDCl₃) δ: 7.63 (s,1H),7.33 (d,J=2.4 Hz,1H),6.60 (d,J=1.2 Hz,1H),4.57 (s,2H); ¹³C NMR (150 MHz,CDCl₃) δ: 180.2,150.5,147.2,118.8,112.8,45.1.

  2-氯苯丙酮(4l)^[5e]: 无色液体,产率84%. ¹H NMR (600 MHz,CDCl₃) δ: 8.01 (d,J=7.8 Hz,2H),7.61～7.58 (m,1H),7.49 (t,J=7.8 Hz,2H),5.25 (q,J=6.0 Hz,1H),1.74 (d,J=6.6 Hz,3H); ¹³C NMR (150 MHz,CDCl₃) δ: 193.6 ,134.1,133.7,129.0,128.7,52.8,20.0.

  2-溴乙酰苯(4s)^[12]: 白色固体,产率64%. m.p. 47～48 ℃(文献值^[12] 46～47 ℃); ¹H NMR (600 MHz,CDCl₃) δ: 7.98 (d,J=7.8 Hz,2H),7.62～7.56 (m,1H),7.50～7.48 (m,2H),4.46 (s,2H); ¹³C NMR (150 MHz,CDCl₃) δ: 191.2,134.0,133.9,128.9,128.8,31.0.

  2-氯苯戊酮(4m): 无色液体,产率70%. ¹H NMR (600 MHz,CDCl₃) δ: 8.00 (d,J=7.2 Hz,2H),7.61～7.59 (m,1H),7.50～7.48 (m,2H),5.14～5.12 (m,1H),2.13～2.07 (m,1H),2.09～1.97 (m,1H),1.61～1.55 (m,1H),1.52～1.43 (m,1H),0.98 (t,J=7.2 Hz,3H); ¹³C NMR (150 MHz,CDCl₃) δ: 193.7,134.6,133.7,128 .9,128.8,57.6,35.6,19.6,13.6. HRMS (ESI) calcd for C₁₁H₁₃ClONa [M+Na]⁺ 219.0547,found 219.0544.

  3.2.1    烯醇硅醚的制备

  向50 mL两口瓶中加入苯乙酮(1 g,8 mmol),在氮气保护的情况下,把溶液冷却到0 ℃后,再加入10 mL 无水THF 溶液,然后向其逐滴加入二异丙基氨基锂(2 mol/L,4.2 mL),滴加完毕后,把用于冷却的冰水混合物移开,在室温下搅拌1 h. 当溶液变成黄色时,再次将该反应混合物冷却到0 ℃,向其逐滴加入三甲基氯硅烷(1.04 g,9.6 mmol),室温下搅拌,TLC检测至反应结束. 减压蒸馏除去溶剂,最后得到的油状液体进行柱层析(纯石油醚)分离得到产物1a (1.3 g,产率: 84%).

  3.2.2    2-氯乙酰苯(α-氯代苯乙酮)的制备

  向50 mL两口瓶中加入二乙酸碘苯(2a) (0.244 g,0.75 mmol),在氮气保护的情况下,再将苯乙酮烯醇硅醚(1a) (0.096 g,0.5 mmol)和三甲基氯硅烷(3a) (0.108 g,1 mmol)的MeCN (5 mL)溶液加入至体系中. 使反应体系在室温下进行搅拌,并用TLC检测,直至反应完全. 减压蒸馏除去溶剂后,残留物利用柱层析分离[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=10:1]. 最后分离得到产物4a (67 mg,产率87%).

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  图 1  二乙酸碘苯促进的芳基α-氯代酮的合成

  Figure 1  Synthesis α-chlorinated aryl ketones promoted by diacetoxyiodobenzene

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  图式1  可能的α-氯代机理

  Scheme 1  Proposed mechanism for α-chlorination

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  表 1  反应条件优化^a

  Table 1.  Optimization of reaction condition

  Entry	Molar ratio of 1a/2/3	Solvent	Isolated yield/%
  1	1/1/1	MeCN	67
  2	1/1.5/1	MeCN	71
  3	1/1/1.5	MeCN	82
  4	1/1/2	MeCN	83
  5	1/1.5/1.5	MeCN	85
  6	1/1.5/2	MeCN	87
  7	1/2/2	MeCN	77
  8	1/1.5/2	CH2Cl2	80
  9	1/1.5/2	THF	31
  10	1/1.5/2	Toluene	70
  a All reactions were carried out in nitrogen atmosphere,silyl enol ethers (0.5 mmol),solvent (5 mL) at room temperature.

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  表 2  氯源及高碘试剂筛选^a

  Table 2.  Screening of chlorine source and hypervalent organoiodine^a

  Entry	R1	R2	R3Cl	Isolated yield/%
  1	OAc	OAc	TMSCl	87
  2	OAc	OAc	NH4Cl	26
  3	OAc	OAc	NCS	36
  4	OAc	OAc	Bu4NCl	0
  5	OAc	OAc	PhCH2N(Me)3Cl	0
  6	OAc	OAc	NaCl	0
  7	OOCCF3	OOCCF3	TMSCl	74
  8	OH	OTs	TMSCl	81b
  9	O	—	TMSCl	0
  a Reaction conditions: Silyl enol ethers (0.5 mmol),hypervalent iodine reagent(0.75mmol),Chlorinated reagent(1 mmol),solvent (5 mL). b Is the product of alpha-toluene sulfonyl oxygen radicals.

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