图图式1 金属卡宾插入的C—H官能化
Figure 图式1. C—H bond functionalization via metal carbenes insertion
引用本文:
王亮, 李站, 万康, 瞿星, 胡思前, 王锋. 重氮参与的过渡金属催化C—H烷基化反应研究进展[J]. 有机化学,
2016, 36(5): 889-912.
doi:
10.6023/cjoc201511017
Citation: Wang Liang, Li Zhana, Wan Kang, Qu Xinga, Hu Siqian, Wang Feng. Progress in Diazo Compounds Mediated Transition-Metal-Catalyzed C—H Alkylation[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2016, 36(5): 889-912. doi: 10.6023/cjoc201511017
Citation: Wang Liang, Li Zhana, Wan Kang, Qu Xinga, Hu Siqian, Wang Feng. Progress in Diazo Compounds Mediated Transition-Metal-Catalyzed C—H Alkylation[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2016, 36(5): 889-912. doi: 10.6023/cjoc201511017
重氮参与的过渡金属催化C—H烷基化反应研究进展
English
Progress in Diazo Compounds Mediated Transition-Metal-Catalyzed C—H Alkylation
Abstract:
Diazo compounds had been widely employed as a class of environment friendly and highly efficient coupling reagents in transition-metal-catalyzed C—H bonds insertion reactions. Recently, C—H alkylation of various arenes and heteroarenes has been achieved enormous successes using diazo compounds as the alkylation reagents under a new catalytic model. The recent progress in diazo compounds mediated transition-metal-catalyzed C—H alkylation and tandem C—H alkylation/cyclization is reviewed, including reaction mechanism and synthetic applications. Furthermore, the prospects of this reaction are also discussed.
-
Key words:
- diazo compounds
- / transition-metal-catalysis
- / C—H activation
- / alkyaltion
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碳-碳键形成反应是实现从简单分子到复杂有机化合物的关键步骤之一,是有机合成化学中的重要研究内容[1]. 如何简便高效、绿色且原子经济性地构建C—C键一直是有机化学家感兴趣的研究课题[2]. 近二十年里,过渡金属的C—H活化反应以其独特优势成为有机化学领域的研究热点之一[3]. 相对于传统的偶联反应,C—H活化反应减少了预先官能团化步骤,降低了无机盐、金属废物的使用和排放,避免了昂贵配体的使用,符合绿色化学和原子经济性的要求[4]. 经过化学家们在这一领域的不懈努力,通过C—H活化反应,成功实现了C—C键和C—杂键(C—N,C—O/S,C—P,C—Si,C—X等)的构建[5]. 其中,利用C—H活化策略构筑C—C键的研究相对较多,发展更为完善,研究更加透彻. 从参与反应的偶联试剂的角度,可以将C—C键的形成类型分为三大类: C—C(sp)键、C—C(sp2)键和C—C(sp3)键的形成. 就目前研究状况而言,利用C—H活化策略形成C—C(sp3)键仍然存在一些局限. 一方面,能被应用于建C—C(sp3)的偶联试剂的种类较少,活性较低. 如烷基硼试剂[6]、烷基锡试剂[7]、卤代烃[8]、醇[9]、亚胺[10]以及不饱和烯烃[11]. 另一方面,能够和以上几类烷基偶联试剂发生C—H活化反应的底物也很有限[12].
近些年,重氮化合物特别是具有羰基结构的重氮化合物,以一种新型的方式参与到过渡金属催化的C—H活化反应中. 其反应机理是(Scheme 1b): 金属催化剂先和底物发生C—H活化,也被称为C—H金属化. 然后,金属络合物与重氮化合物作用,释放氮气后形成金属卡宾. 随后,发生分子内的迁移插入反应形成新的C—C键. 最后,经过质子化形成产物,并释放催化剂. 新型的催化模式与经典的反应机理区别在于C—H键断裂和形成金属卡宾的先后顺序. 在这种新型的催化模式下,利用重氮化合物作为偶联试剂已经成功发展了芳烃和杂芳烃的C—H烷基化反应,并且发展了基于这类烷基化反应的环化反应. 因此,本文系统总结了近年来重氮参与的各种过渡金属催化下的C—H烷基化反应的最新研究进展.
在过去的几十年里,重氮化合物作为一种高活性的反应试剂,在合成上得到十分广泛的应用. 在过渡金属如钌、铑、钯、铜等催化下分解为金属卡宾,并参与分子内、分子间的C—H插入反应[13],为各种结构复杂分子的构建提供了简便的方法. 这一经典的金属卡宾插入C—H官能化反应的机理是(Scheme 1a): 首先,重氮化合物被活性金属催化剂分解并形成金属卡宾. 然后,通过三元环或亲电性芳化反应插入C—H键. 在插入C—H键这一过程中,具有富电子的C—H键表现出较高的反应活性. 最后,通过还原消除形成产物和金属催化剂. 目前,已有相关论文详细综述了这类经典的金属卡宾C—H插入反应[14].
1 芳烃的C—H烷基化反应
2015年,Yi小组[29]利用N-苯氧基乙酰胺作为反应底物,在活性的[Cp∗Rh(MeCN)3](SbF6)2催化作用下,实现了与重氮丙二酸酯的C—H烷基化反应(Scheme 10). 反应不仅能够在室温下进行,而且很容易获得邻位具有一个季碳结构的苯酚. 尽管与Wang等[19]使用了相同的底物和催化体系,却得到了完全不一样的产物. 产物中季碳结构的形成与醇有很大关系,醇不仅作为溶剂,而且作为底物参与反应. 当使用其他醇,如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等,在催化体系下能够顺利获得相应的季碳结构的苯酚. 进一步研究发现N—O结构对反应起着重要作用; 当氮原子上具有取代基(如甲基)时,该反应不能够发生.
图图式12 钴催化N-苯氧咪唑和吲哚的C—H烷基化反应
Figure 图式12. Co(Ⅲ)-catalyzed C—H alkylation of N-arylpyrazoles and indoles
图图式11 铑催化N-苯氧咪唑和吲哚的C—H烷基化反应
Figure 图式11. Rh(Ⅲ)-catalyzed C—H alkylation of N-aryl-pyrazoles and indoles.
2013年,Li小组[16]也报道了一例各种含氮导向基(如吡唑、噁唑、嘧啶)辅助的[Cp∗RhCl2]2催化重氮丙二酸酯参与芳香C—H烷基化反应(Eq. 2). 在论文中明确提到,当该小组正在进行此研究工作时,Yu及其合作者刚刚发表了前述的研究成果. 尽管Li小组使用的催化体系[Cp∗RhCl2]2/Ag(I)和Yu小组报道的一样,但是他们做了大量底物实验. 几类代表性的五元杂环,如噻吩、呋喃、吡咯也能够很好的进行反应,最高收率可达98%. 在实验过程中发现银添加剂起着非常重要的作用,在N-吡啶吡咯的反应中,使用AgF作为添加剂的效果更好.
对于反应如何形成烯烃结构,作者作出了合理解释(Scheme 5). 首先,反应在AgOAc作用下形成活性物种[Cp∗Rh(OAc)2],随后与N-苯氧基乙酰胺发生C—H活化,形成五元环状铑金属络合物A. 重氮化合物与铑络合物A作用,形成了铑卡宾B. 迁移插入后产生六元环铑金属络合物C. 经过β-H消除和还原消除,分别形成了中间体D和E. 一价Cp∗Rh(I)物种经过氧化加成,再插入到N—O键之间,形成三价铑Rh(Ⅲ)中间体F. 最后,经过质子化形成产物并释放催化剂,完成催化循环.
图图式16 铑催化2-芳基苯并噻吩的C—H烷基化反应
Figure 图式16. Rh(Ⅲ)-catalyzed C—H alkylation of 2-arylbenzothiazole
氮-氧导向基通常会导向吡啶或喹啉化合物邻位的C—H键活化. 但是,在上述的反应中氮-氧基团能够很好地辅助催化剂选择性活化远程的C(8)位的C—H键,作者对这现象给予了合理的解释(Scheme 8). 首先,反应在AgSbF6的作用下形成的活性的铑物种[Cp∗Rh(Ⅲ)]. 在氮-氧导向基的作用下,铑物种[Cp∗Rh(Ⅲ)]选择性活化C(8)位C—H键,容易形成五元环状铑络合物A,而不易于活化C(2)位的C—H键. 铑络合物A与重氮化合物配位,释放氮气并形成铑卡宾C. 然后,经过铑卡宾迁移插入形成六元环中间体D. 最后,经过质子化后形成产物并释放催化剂. 其中,中间体B也可能直接发生1,2-芳基迁移形成六元环中间体D.
图图式5 可能的机理
Figure 图式5. Proposed mechanism
对于两根化学环境完全不同的C—H键,在同一个催化体系中是被同时活化还是优先活化其中一根C—H键,我们通过实验现象进行了解释(Eq. 12). 当反应进行3 h后,我们发现反应体系中仅有吲哚C(2)位烷基化产物和C(2)和C(7)双烷基化的产物,并没有C(7)位烷基化产物形成. 并且在标准的反应条件下,吲哚C(2)位单烷基化的产物能够与重氮化合物反应,以97%的收率获得了双烷基化的产物(Eq. 13). 以上的实验能够充分证明两根化学环境完全不同的C—H键在同一个催化体系中被活化的次序.
在反应过程中发现了一些有趣的实验现象,在相同的反应条件下,将对称的重氮化丙二酸甲酯一端更换为叔丁酯,能够获得另一种C—H的烷基化的产物苯乙酸酯(Scheme 9). 此产物和重氮化丙二酸亚异丙酯参与的C—H烷基化反应的产物类似. 反应可能先形成了正常的C—H烷基化产物,然后在金属离子的作用下发生了脱异丁烯和脱酸的过程,形成了最终的产物.
许多有机分子因具有三氟甲基结构而具有特殊的活性,因此,将三氟甲基官能团引入到医药,农药及新型功能有机分子中具有特别重要的意义[30]. 2015年,Osipov等[31]利用具有三氟甲基的重氮化合物作为偶联试剂,使用吡唑和嘧啶作为导向基团,发展了[Cp∗RhCl2]2催化的苯环和吲哚环上的选择性C—H烷基化反应(Scheme 11).
2012年,Yu小组[15]首次将重氮化合物应用于[Cp∗RhCl2]2催化的N-甲氧基苯乙酮肟的C—H烷基化反应中(Eq. 1). 反应条件温和: 使用7.5 mol%的AgOAc作为添加剂,甲醇作为溶剂,60 ℃的反应温度. 催化剂用量低,无需加入额外氧化剂. 苯环上无论具有吸电子基团还是供电子基团时,能够获得较好的收率. 该研究工作的报道不仅扩展了重氮化合物的应用范围,也为芳烃的直接C—H烷基化反应提供了一条新的途径.
2015年,Wang小组[37]使用醌衍生的重氮化合物作为偶联试剂,能够在Cp∗Rh(Ⅲ)或Cp∗Ir(Ⅲ)的催化作用下,顺利实现与2-芳基吡啶的C—H活化反应(Scheme 14). 令人感兴趣的是,反应的中间体C—H烷基化产物能够发生异构化,转化为酚类化合物. 从产物角度,反应经历了重氮参与的C—H烷基化而获得直接C—H芳化的产物. 更有趣的现象是,当使用[Cp∗RhCl2]2催化反应时,反应主要获得单芳化的产物为主. 当改用[Cp∗IrCl2]2时,同时增大重氮化合物的用量,反应能够获得双芳化的产物. 反应中重氮底物存在一定的局限,仅仅适用于具有氯取代的重氮化合物.
值得一提的是,Li小组首次将一种具有环状结构的重氮化丙二酸亚异丙酯衍生物应用于该催化体系,却能够获得截然不同的产物(Scheme 4). 反应首先形成了正常的C—H烷基化的产物,然后在乙醇的作用下发生开环反应,脱去一分子丙酮形成羧酸. 最后,通过脱羧反应形成芳基乙酸酯. 并且吡唑、吡啶、嘧啶等导向基也能很好地适用于此反应.
图图式8 可能的机理
Figure 图式8. Proposed mechanism
作者利用此方法进行了合成应用(Scheme 2). 在浓盐酸和甲醛溶液的条件下,能够将C—H烷基化产物中酮肟官能团转化为酮. 在金属钠和甲醇条件下,顺利地发生分子内的环化反应,能够获得多羟基的水杨酸酯衍生物. 在合成应用的实验中,发现此催化体系不仅适用于酮肟类的底物,并能成功地扩展到羧酸类衍生物. α-萘甲酸在标准的条件下能够以91%的收率获得相应的 C—H烷基化产物,经过酰化和环化,能够获得具有生物活性的异香豆素衍生物.
图图式6 铑催化吲哚的C—H烷基化反应
Figure 图式6. Rh(Ⅲ)-catalyzed C—H alkylation of indoles
在已有的报道中,我们不难发现Rh(Ⅲ)/Ag(I)已作为一种经典催化体系,被应用于重氮参与的C—H活化反应中. 2014年,Zhou小组发展的Ir(Ⅲ)/Ag(I)催化体系为C—H烷基化反应增添了新的活力. 继Zhou等的工作之后,Wang及其合作者[28]系统地研究了Ir(Ⅲ)/Ag(I)催化体系对苯甲酰胺与重氮化丙二酸酯的C—H烷基化反应的影响(Eq. 8). 在AgNTf和AgOAc两种添加剂的促进下,能够有效地将酰胺导向基的邻位C—H键转化为烷基. 该反应体系不仅适合于芳环的C—H键,而且能够很好地适合于各种杂芳香环C—H键,如呋喃、噻吩等.
喹啉及其衍生物不仅是天然的含氮生物碱,也是许多药物分子、农药化合物以及功能材料的重要结构单元[22]. 氮-氧官能团的引入给喹啉的C—H活化反应带来了生机,通过氮-氧导向的C(2)位C—H官能化反应可以合成各种2-取代的喹啉化合物. 但是,喹啉C(8)位的C—H键官能化反应的研究较少,也存在着一定挑战[23]. 2014年,Chang小组[24]利用[Cp∗RhCl2]2/AgSbF6这一高效催化体系,实现了喹啉氮氧化物的C(8)位选择性C—H烷基化反应(Eq. 4). 在1,2-二氯乙烷作为溶剂,20 mol%的PivOH作为辅助添加剂,室温条件下,喹啉环上各个位置上的官能团,如酰胺、酮羰基、酯基以及卤素等官能团都能够适合于该反应体系.
图图式13 钴催化三氮烯和吲哚的C—H烷基化反应
Figure 图式13. Co(Ⅲ)-catalyzed C—H alkylation of triazenes
三氮烯(triazenes)是一种容易进行官能团转化的导向基团[35]. 2015年,Cui等[36]使用三氮烯(triazenes)作为导向基团,能够有效地导向苯环上C—H键转化为烷基官能团(Scheme 13). 通过简单的转化能够将三氮烯官能团转化为烯基或卤素. 并利用三氮烯导向基和引入的烷基在简便的条件下能够发生分子内的关环反应,获得两种结构不相同的吲唑化合物.
作者对重氮化合物能够转作为芳化试剂给予了解释(Scheme 15): 活性的铑催化剂与2-芳基吡啶发生C—H活化,形成了五元铑金属络合物A. 然后,与重氮化合物配位,并形成铑卡宾B. 经过迁移插入反应产生了中间体C. 接下来质子化能够获得C—H烷基化的产物D,在特戊酸的作用下能够发生异构化,形成最终的C—H芳化产物.
自Wu小组[17]以及Fagnou小组[18]分别发现了具有N—O键结构的导向基能够辅助炔烃、烯烃参与C—H活化反应,并且反应中无需添加额外氧化剂之后. 这具有N—O结构的氧化型导向基团深受研究者们的青睐. 2014年,Wang小组[19]利用Rh(Ⅲ)/Ag(I)作为催化体系,发展了N-苯氧基乙酰胺和一端为烷基结构的重氮羧酸酯的C—H烯化反应(Eq. 3). 一系列邻位烯化的苯酚被高效地合成,最高收率可达94%. 反应能够在30 ℃条件下进行,底物适用范围非常广; 重氮化合物中R2基团可以为氢、甲基、乙基、正丁基、仲丙基、苯乙基、苯基,甚至具有双键的长链烷基,都能够很好地参与反应,获得各种邻位烯化的酚类化合物. 该方法也弥补了苯酚邻位直接的C—H烯化反应的缺陷.
在过渡金属催化C—H活化反应中,同一个催化体系中仅能活化一个C—H键或两个化学环境相同的C—H键. 但是,在同一个催化体系中能否实现化学环境不同的两个或多个C—H键的活化? 针对这一挑战,2015年,我们[39]发展了N-嘧啶吲哚与重氮化合物在[Cp∗-RhCl2]2/AgSbF6催化体系下,成功实现了在同一个催化体系中对吲哚的C(2)位和C(7)位的C—H键的直接烷基化反应(Eq. 11). 底物官能团的适用性非常好,取代基位置的可以从吲哚环的C(3)变换到C(6)位. 在优化吲哚氮原子上取代基的实验中,我们发现具有两个氮原子的嘧啶基团比一个氮原子的吡啶要好,推测可能的是嘧啶导向基具有两个氮原子,能够有利于六元环铑中间体的形成,促进第二步C—H活化的进行.
偶氮苯类化合物作为一类重要的结构骨架,已被应用于有机染料、表面修饰材料、高分子聚合物、分子器件以及蛋白质探针等方面. 近些年,利用C—H活化策略对偶氮苯进行结构修饰以获得各种取代偶氮苯衍生物已经取得了较大进展,也为偶氮导向的重氮化合物参与C—H烷基化反应奠定了一定的研究基础[33]. 2015年,Kim小组[34]报道了[Cp∗RhCl2]2催化的偶氮苯与重氮化丙二酸酯的C—H烷基化反应. 在偶氮基团辅助下能够对苯环上C—H键进行烷基化,最高收率可达89% (Eq. 10).
图图式4 重氮丙二酸亚异丙酯参与的C—H烷基化反应
Figure 图式4. α-Diazotized Meldrum's acid mediated C—H alkylation
2015年Wang小组[32]使用价格低廉的Cp∗Co(CO)I2/AgSbF6作为催化剂,在吡唑基团的导向作用下,可以将苯环上的C—H键转化为烷基(Scheme 12). 在嘧啶基团的导向作用下,可以实现吲哚C(2)-位的C—H烷基化反应. 值得注意的是,作者列举了实验过程中不能发生反应的重氮化合物和反应底物,如重氮化乙酰乙酸乙酯、重氮化苯甲酰乙酸乙酯、2-芳基吡啶、偶氮苯、苯甲酸、苯甲酰胺、苄胺等.
图图式9 铱催化苯甲酰胺的C—H烷基化反应
Figure 图式9. Ir(Ⅲ)-catalyzed C—H alkylation of benzamide
图图式7 可能的机理
Figure 图式7. Proposed mechanism
在NaOAc/CH2Cl2条件下,N-嘧啶吲哚啉与25 mol%的催化剂[Cp∗RhCl2]2反应,能够以55%的收率获得六元环铑金属络合物,并通过晶体衍生确定了该络合物的结构(Eq. 7). 这一铑络合物能够有效地催化N-嘧啶基吲哚和重氮化丙二酸酯的C—H烷基化反应. 因此,可以推测反应过程中可能有六元环状铑络合物的存在.
通过对关键中间体晶体结构的测试以及动力学同位素效应研究,作者推测了可能的反应机理(Scheme 3). 首先,催化剂[Cp∗RhCl2]2与AgOAc发生配体交换,形成活性的铑物质Cp∗Rh(OAc)2. 随后,N-甲氧基苯乙酮肟与Cp∗Rh(OAc)2发生配位,经过邻位C—H键活化形成五元环状铑络合物B. 接着重氮化合物与铑络合物B发生配位,形成中间体C. 然后,通过两种途径形成六元环中间体E. 途径a: 中间体C释放氮气后形成金属卡宾D,迁移插入后形成六元环中间体E. 途径b: 中间体C直接经过1,2-芳基重排可以形成六元环中间体E. 最后,六元环中间体E经过质子化形成产物,并释放催化剂完成催化循环.
图图式15 可能的机理
Figure 图式15. Proposed mechanism
吲哚是一类重要的含氮杂环化合物,存在于许多具有生物活性的天然产物、医药分子和农药化合物中[20]. 因此,吲哚选择性C—H官能化反应一直是研究者们感兴趣的课题. 2014年,Yi小组[21]利用丙二酸亚异丙酯衍生的重氮化合物作为偶联试剂,发展了一例Rh(Ⅲ)催化卡宾选择性插入吲哚C(2)—H键的反应(Scheme 6). 该反应必须使用铑络合物[Cp∗Rh(MeCN)3](SbF6)作为催化剂. 当使用[Cp∗RhCl2]2作为催化剂时,收率仅有52%. 在Rh(Ⅲ)/Cu(Ⅱ)催化体系作用下,以C—H烷基化的产物——吲哚-2-乙酸酯作为原料,能够与不饱和烯烃能够发生吲哚C(7)位的C—H烯化反应,可以获得C(2)和C(7)双官能化的吲哚衍生物.
当使用重氮化丙二酸酯类型的底物时,反应需在[Cp∗RhCl2]2/AgSbF6催化体系下进行(Eq. 6). 反应条件温和,能够在室温下进行. 无论取代基是供电子基团还是吸电子的基团的吲哚啉都能够很好的进行反应,最高收率可达98%.
图图式3 可能的机理
Figure 图式3. Proposed mechanism
2015年,Kim小组[38]对2-芳基苯并噻唑化合物的C—H烷基化反应进行了研究(Scheme 16). 在[Cp∗Rh- Cl2]2/AgSbF6的催化体系下,苯并噻唑可以作为一个良好的导向基团,促进芳基环上的C—H烷基化反应. 当使用重氮化丙二酸亚异丙酯作为反应底物,在甲醇中能够获得相应的芳基乙酸酯衍生物. 当使用重氮化丙二酸酯作为反应底物,在1,2-二氯乙烷中能够获得相应的 C—H烷基化产物.
此部分的介绍不仅包括了直接C—H烷基化反应的研究,也包括了直接C—H烯化和C—H芳化的研究,这些研究工作涉及到C—H烷基化反应的关键中间体.
吲哚和吲哚啉是许多天然产物和药物分子的核心骨架,并且通过氢化和脱氢很容易实现两者间的互相转化[25]. 由于吲哚环上C—H键活性的差别,C(2)和C(3)位的C—H键官能化的较易进行. 吲哚C(7)位直接C—H官能化较困难,并缺少有效的途径. 最近,通过吲哚啉分子的C(7)位直接C—H官能化/脱氢的串联反应策略,已成为获得C(7)位取代的吲哚的主要方法[26]. 在2014年,Zhou等[27]使用Ir(Ⅲ)/Ag(I)作为催化体系,实现了N-嘧啶取代的吲哚啉与重氮化丙二酸亚异丙酯的选择性C—H烷基化反应,能够有效的将C(7)位的C—H键转化为烷基(Eq. 5). C(7)取代的吲哚啉在DDQ的作用下能够脱氢形成吲哚化合物.
图图式10 铑催化N-苯氧基酰胺的C—H烷基化反应
Figure 图式10. Rh(Ⅲ)-catalyzed C—H alkylation of N-phenox-yamides
在相同的催化体系下,当使用对称的重氮化丙二酸叔丁酯作为反应底物时,反应能够以较高收率获得各种苯乙酸类化合物(Eq. 9). 具有较好的适用性,对于苯环上连有各种吸电子基团和供电子基团都能够很好地兼容,收率为84%～99%. 各种芳香杂环类的底物,如呋喃、噻吩在该催化体系下也能够取得较好的效果. 此方法为各种杂芳香乙酸类化合物的合成提供了一条新的途径.
图图式14 铑和铱催化的C—H芳化反应
Figure 图式14. Rh(Ⅲ) and Ir(Ⅲ)-catalyzed C—H arylation with quinone diazides
在实验过程中发现必须使用醇作为溶剂,其他溶剂效果不好. 有趣的是使用各种的醇作为溶剂,如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等,不仅能够较好地促进反应进行,而且都能够转化到产物中去,形成相应的吲哚-2-乙酸酯. 通过氘代甲醇的溶剂实验,充分说明使用醇作为溶剂对反应起着非常重要作用. 从而推测此反应与Li小组[16]的研究工作有所区别,反应过程中不会形成正常C—H烷基化反应产物(Scheme 7). 底物与三价Rh(Ⅲ)催化剂进行C—H键活化形成中间体A,随后在醇溶剂的参与下,与重氮化丙二酸亚异丙酯发生卡宾插入反应形成中间体B,并释放丙酮和氮气. 最后,经过质子化形成产物,释放催化剂.
图图式2 合成应用
Figure 图式2. Synthetic applications
2 C—H烷基化/环化反应
2.1 五元环
多环吲哚骨架被认为是发现新型药物先导分子的“优势结构”,其化学合成一直吸引着化学家们的广泛研究兴趣[46]. 2014年,Cui小组[47]将具有N—O结构的氧化型导向基引入到吲哚中,并利用Rovis等发展的催化体系,实现了重氮化苯乙酸乙酯参与的C—H烷基化/环化反应,一系列结构新型的多环吲哚骨架在温和的反应条件下被构建(Eq. 20). 特别是能够合成具有螺环结构的多环吲哚,此方法也同样适用于具有相同五元环结构的吡咯衍生物.
几乎在同一时期,Yu小组[41]在前期工作基础之上,继续研究了重氮化丙二酸酯参与的[Cp∗RhCl2]2催化N-乙酰氧基苯甲酰胺的C—H烷基化反应(Eq. 17). 反应无需额外的添加剂和氧化剂,能够获得一系列的五元环状的异吲哚啉-1-酮衍生物. 此反应条件与Rovis等报道的有所不同,使用[Cp∗Rh(OAc)2]作为催化剂,THF作为反应溶剂. 当使用氧化吲哚衍生的重氮化合物时,也能够获得具有螺环结构的产物.
从以上介绍的例子可以看到,新型催化模式下重氮化合物参与的C—H活化反应涉及的都是芳烃或杂芳烃的C (sp2)—H键. 2015年,Zhou及其合作者[49]首次报道了[Cp∗RhCl2]2催化N,N-二甲基萘胺氮氧化合物的C—H键烷基化/环化反应,能够与重氮丙二酸酯作用形成吲哚啉化合物(Eq. 22).
通过竞争性的实验发现具有吸电子基团的底物反应速度快(Eq. 15),并且发现在标准的反应条件下,反应进行15 min后,动力学同位素指数为2.6 (Eq. 16). 因此,该反应的C—H键活化是反应的关键步骤,并且倾向于活化酸性更强的C—H键,推测C—H活化步骤可能是协同金属化去质子的过程.
通过氢氘交换实验和动力学同位素效应研究,作者推测了反应的机理(Scheme 22). 氮氧导向基的辅助下,催化剂与底物经历C—H活化过程形成五元环状铑金属络合物A. 随后,络合物A与重氮化合物作用形成铑卡宾中间体B. 经迁移插入形成六元环状铑络合物C. 铑络合物C的C(sp3)—Rh键加成到亚胺基团上,再经过质子化能够产生中间产物D. 最后,中间产物D能够被乙酸银氧化为3H-吲哚氮氧化物E.
2013年,Rovis等[40]首次报道了[Cp∗RhCl2]2催化N-特戊酰氧基苯甲酰胺与重氮化苯乙酸酯的C—H烷基化/环化反应(Eq. 14). 反应无需任何氧化剂,也不需要加入Ag(I)添加剂. 在乙腈溶剂中,室温条件下,能够获得一系列的异吲哚啉-1-酮化合物. 值得一提的是,底物适用范围非常广,当使用重氮化氧化吲哚作为反应底物时,能够获得螺环结构化合物. 具有三氟甲基基团的重氮化合物,也能够在反应中得到很好地适用.
Fischer吲哚合成是获得吲哚化合物的经典方法之一,其中苯肼是合成步骤中重要原料. 2013年,Glorius小组[42]利用乙酰苯肼与炔烃发生C—H活化/环化反应,构建了一系列吲哚化合物. 至此之后,苯肼再次引起了合成工作者的关注. 2014年,Wang等[43]发展了[Cp∗RhCl2]2催化乙酰苯肼与重氮化乙酰乙酸酯的C—H烷基化/环化反应,能够获得一系列2,3-二取代的吲哚化合物(Eq. 18). 该反应的最大特色就是使用H2O作为反应溶剂. 该方法为多取代吲哚的合成提供了一种新的方法. 反应中添加50 mol%的HOAc能够显著的提高反应收率,推测可能是HOAc有助于发生分子内的关环反应.
反应也经历C—H活化(金属化)、铑卡宾形成,以及迁移插入、质子化四个关键步骤形成C—H烷基化产物D. 然后,在HOAc的作用下产物发生烯醇异构,随后经过分子内脱水形成2,3-二取代吲哚(Scheme 18).
最近,Zhou等[50]报道了第一例的Rh(Ⅲ)催化的苯基硝酮与重氮羧酸酯的C—H活化/环化反应(Scheme 21). 在氮氧导向基的作用下,具有各种取代基的苯基硝酮都能够转化为3H-吲哚氮氧化物,该方法最大的特点是反应能够在室温下进行. 进一步研究发现: 其他反应条件不变,仅将添加剂乙酸银更换为特戊酸时,苯基硝酮也能够与重氮羧酸酯顺利发生反应,获得多取代的N-羟基吲哚啉衍生物. 此外,在室温条件下,N-羟基吲哚啉能够被乙酸银氧化为3H-吲哚氮氧化物. 因此,推测反应过程中有N-羟基吲哚啉中间产物的形成.
反应过程可能是(Scheme 17): 首先,具有亲电性的催化剂[Cp∗Rh(OAc)2]与底物发生C—H活化,形成了五元环状铑络合物A. 然后,重氮化丙二酸酯与铑络合物A配位,释放氮气后形成了铑卡宾中间体C. 接着发生迁移插入反应形成六元环状铑络合物D. 最后,质子化形成异吲哚-1-酮化合物.
图图式18 可能的机理
Figure 图式18. Proposed mechanism
图图式19 可能的机理
Figure 图式19. Proposed mechanism
作者对萘胺的氮氧基团能够促进C—H键烷基化/环化反应给予了如下的解释(Scheme 20): 氮氧官能团导向催化剂[Cp∗Rh(Ⅲ)]发生C—H键活化形成五元铑络合物A. 随后,络合物A与重氮化合物配位,经过迁移插入形成六元环铑络合物B并释放氮气. 乙酸负离子夺取甲基氢后形成了中间体C,经还原消除形成中间体D以及一价铑物种[Cp∗Rh(I)]. 中间体D发生N—O键断裂形成产物,并且[Cp∗Rh(I)]被氧化为三价铑[Cp∗Rh(Ⅲ)]. 中间体C也可能通过分子内重排反应形成中间体E,经历质子化后能够提供亚胺离子中间体F. 对亚胺离子的分子内亲核加成可以形成产物. 而中间体E也可以通过中间体C经过polonovski反应产生.
图图式17 可能的机理
Figure 图式17. Proposed mechanism
N-羟基吲哚具有较好的生物活性,但是缺少有效的合成方法. 作者利用该合成策略,实现了一锅法制备N-羟基吲哚衍生物(Eq. 23). 在标准的反应条件下,苯基硝酮与重氮酸甲酯进行反应,并形成相应的3H-吲哚氮氧化物. 随后在6 mol/L的HCl以及80 ℃的条件下,进一步的转化为N-羟基吲哚.
区域选择性和立体选择性是C—H反应一直需要解决的问题. 通过取代基位阻作用,导向基团的调控,催化体系的优化能够较好地解决区域选择性问题. 但是,在立体选择性方面仍然缺少有效的解决方法. Yu小组[44]使用手性配体的策略,使金属催化剂在C—H活化过程中产生手性环境,从而解决了C—H活化反应中对映选择性的问题. 与使用手性配体策略实现对映选择性有所不同,Cramer小组[45]的策略是在催化剂的配体Cp上进行修饰. 通过轴手性骨架的引入,设计合成了一系列具有手性Cp配体的一价铑络合物(Eq. 19). 这些铑络合物能够有效催化N-特戊酰氧基苯甲酰胺与重氮化乙酰乙酸乙酯的对映选择性C—H烷基化反应,对映选择性最高可达94%. 但是重氮化合物具有一定的局限性,酯基部分需使用具有较大位阻效应的2,4-二甲基-3-戊酯.
图图式22 可能的机理
Figure 图式22. Proposed mechanism
芳基酮与水合肼在HOAc的促进下形成腙,随后在MnO2的氧化作用下原位形成重氮化合物,然后再参与C—H活化/环化反应中. 为了取得较好的效果,需使用大大过量的MnO2; 降低MnO2用量时,收率有了明显的降低(Scheme 19).
在此工作基础之上,Cui等[48]于2015年发展了一锅的Rh(Ⅲ)催化N-特戊酰氧基苯甲酰胺、芳基酮和水合肼的C—H烷基化/环化反应,构建了异吲哚-1-酮衍生物(Eq. 21). 使用芳基酮作为原位形成重氮化合物的原料,使得该反应的底物范围得到进一步扩展. 各种烷基酮、杂芳香酮、环状酮、淀红等化合物都能够得到较好的应用.
图图式21 铑催化苯基硝酮的C—H烷基化/环化反应
Figure 图式21. Rh(Ⅲ)-catalyzed C—H alkylation/cyclization of nitrones
图图式20 可能的机理
Figure 图式20. Proposed mechanism
2.2 六元环
图图式29 可能的机理
Figure 图式29. Proposed mechanism
图图式24 铑催化N-甲氧基苯甲酰胺和依达拉奉的C—H烷基化反应
Figure 图式24. Rh(Ⅲ)-catalyzed C—H alkylation of N-methoxybenzamide and edaravone
图图式25 可能的机理
Figure 图式25. Proposed mechanism
[RhCp∗Cl2]2在AgSbF6作用下形成活性的铑催化物种,与偶氮苯发生C—H活化反应形成了五元环铑属络合物A,重氮化丙二酸亚异丙酯与铑属络合物A发生配位,通过释放氮气形成铑金属卡宾C. 铑金属卡宾C经过迁移插入形成六元环铑络合物D. 质子化后形成直接C—H烷基化的产物E并释放出催化物种. 在溶剂乙醇的条件下,发生分子内的关环和异构化反应形成产物(Scheme 28).
具有烯基官能团的重氮化合物在铑催化剂的作用下,很容易发生经典的卡宾环化反应形成五元环结构的化合物. 作者通过设计实验对反应机理进行了研究,将具有烯基结构的重氮化合物和苯乙酮肟在标准条件下进行反应,能以74%的收率获得了预期的喹啉氮氧化物,仅有痕量的五元环结构的化合物(Eq. 27). 此实验也充分说明在该催化体系下,C—H活化反应这一步形成速度要比铑卡宾形成速度要快. 通过动力学同位素效应实验,也证明了C—H活化反应是整个反应过程的决速步骤.
2015年,Bolm小组[56]报道了磺酰亚胺与重氮化羧酸酯的C—H烷基化/环化反应,能够获得一系列的1,2-苯并噻嗪(Scheme 27). 在反应条件优化过程中,使用[Cp∗RhCl2]2作为催化剂,反应仅有痕量的产物形成. 当使用[Cp∗Rh(MeCN)3][(SbF6)2]作为催化剂时,反应不仅能够在1 h内完成,并且收率高达99%. 作者认为磺酰亚胺中的亚胺官能团能够有效地导向邻位C—H键活化,经过铑卡宾中间体、迁移插入反应、质子化等关键步骤形成C—H烷基化产物,最后通过分子内环化脱水形成产物.
该反应机理如下(Scheme 25): 催化剂[Cp∗RhCl2]2与底物经过C—H活化、铑卡宾形成、迁移插入三个关键步骤后能够产生六元环铑络合物C,接下来可以通过两种途径形成产物. 途径一: 铑络合物C烯醇异构化产生中间体D,然后在酸的作用下发生分子内的环化并消除一分子的吡咯烷形成异色满衍生物. 途径二: 铑络合物C可能被质子化后形成了C—H烷基化产物E,经过烯醇异构化,分子内环化消除吡咯,形成了异色满衍生物. 在反应过程中,可以通过气相色谱(GC)检测到吡咯分子的形成,从而对推测的反应历程给予了一定的证明.
图图式23 可能的机理
Figure 图式23. Proposed mechanism
三价铑催化下重氮化合物参与的C—H活化/环化反应已经成为了一种有效的工具,用于构建具有各种生物活性的杂环化合物. 基于这些杂环化合物的表现出的优良活性,Liu等[54]发展了一例[Cp∗RhCl2]2催化下N-吡咯烷苯甲酰胺与重氮羧酸酯的C—H活化/环化反应,成功构建了异色满类化合物(Eq. 28). 作者对苯甲酰胺氮原子上取代基进行了大量筛选,最终发现为吡咯烷时,效果最好. 在条件优化过程中,也发现使用Ac2O和HOAc混合添加剂对提高反应的收率起着非常重要的作用. 在这一串联的催化体系中,能够高效地断裂苯环上C—H键的同时还形成了C—C和C—O键. 值得提出的是,该反应也能够成功应用于烯烃的末端的C—H键活化,合成各种取代的α-吡喃酮.
Rh(Ⅲ)/Ag(I)和Ir(Ⅲ)/Ag(I)已经作为一种成熟的催化体系,能够实现芳烃或杂芳烃的C—H烷基化反应. 但是,发展新型、高效催化体系促进重氮化合物在C—H活化领域的发展仍然十分必要. 2015年,Glorius等[55]发展了第一例钴(Ⅲ)催化芳基吡啶与重氮化羧酸酯发生的C—H烷基化/环化反应,获得一类新型的具有扩展带π体系的共轭分子(Eq. 29). 在条件优化过程中,发现三氟乙醇能够较好地促进反应的进行. 反应使用钴催化剂的效果要比铑催化剂的好,[Cp∗RhCl2]2催化剂仅仅能够获得直接C—H烷基化产物,不能够发生后续的环化反应. 底物的适用范围非常广泛,无论苯环上具有供电子基团,还是吸电子基团,反应都能够给出较好的收率. 并且该催化体系也能够使噻吩底物发生C—H烷基化反应. 反应的底物C—H键不仅局限于芳香或杂芳香的C—H键,对于烯烃的C—H键也能够取得较好的效果.
自Yu和Glorius两个小组的研究之后,重氮参与的C—H活化/环化反应构建六元环状化合物掀起了一阵研究热潮. 2015年,Yi等[53]使用重氮化丙二酸亚异丙酯作为重氮底物,发展了[Cp∗Rh(MeCN)3](SbF6)2催化的N-甲氧基苯甲酰胺的C—H活化/环化反应,能够较好地获得N-甲氧基的喹喏啉酮(Scheme 24). 作者扩展了该反应的应用: 在最优的催化条件下,使用市售的药物依达拉奉的类似物作为反应底物,与重氮化丙二酸亚异丙酯能够顺利的反应,获得新型的六元环结构.
早在2012年,Yu小组发表的Rh(Ⅲ)催化苯乙酮肟与重氮化丙二酸酯的C—H烷基化反应的研究论文中,就已报道了重氮化丙二酸酯参与的C—H活化/环化反应. 在最优的反应条件下,当使用N-甲基苄胺作为反应底物时,就能获得C—H烷基化/环化的产物—异喹啉酮(Eq. 24). 虽然作者仅仅报道了几个例子,但是这一反应的发现为C—H烷基化/环化反应的发展奠定了基础.
该反应的机理可能是(Scheme 26): 活性的Cp∗Co(Ⅲ)催化剂与2-芳基吡啶发生C—H活化,形成五元环钴络合物A. 然后,与重氮化合物发生反应形成钴卡宾中间体B. 随后,发生迁移插入反应形成中间体C,被质子化后形成了C—H烷基化产物D. 活性的Cp∗Co(Ⅲ)能够起到Lewis酸的作用,促进化合物D进行分子内的环化,异构化形成最终的产物. 因此,Cp∗Co(Ⅲ)在整个反应中起到两个作用,一方面作为金属催化剂实现C—H活化反应,另一方面作为Lewis催化剂辅助分子内的环化反应.
在此基础之上,Glorius等提出如下的反应机理(Scheme 23): 首先活性铑催化剂与底物发生C—H活化反应形成五元环状铑络合物A. 随后与重氮化合物的反应形成了铑卡宾中间体,经迁移插入形成六元环状铑络合物B. 质子化能够产生C—H烷基化的产物C. 烯醇异构能将化合物C能转化为中间体D. 通过分子内的电环化反应或亲核性进攻能够形成中间体E,随后脱水获得最终的产物.
作者认为反应过程是三价铑催化剂在嘧啶基团的导向作用下,经历C—H活化、铑卡宾形成、迁移插入、质子化等关键步骤实现了对吲哚的C2-H选择性的C—H烷基化反应(Scheme 29). 产生的C—H烷基化产物D是不稳定的混合物,无法提纯表征并存在双键异构化现象. 通过TLC检测发现这些中间体在Brønsted 酸的催化下可以发生吲哚分子内的付-克烷基化反应,然后分子内脱水形成最终的咔唑化合物.
2015年,Lee小组[57]和Kim小组[34]同时报道了[RhCp∗Cl2]2/AgSbF6催化体系下的偶氮苯与重氮化丙二酸亚异丙酯的C—H烷基化/环化反应,能够合成一系列的噌啉-3-酮化合物(Eq. 30). 底物适用范围较广,苯环上无论具有供电子基团还是吸电子基团都能够很好参与反应. 不对称的偶氮苯进行反应时,C—H活化易发生在富电子的苯环上,并且苯环上具有卤素的有利于C—H活化进行.
图图式26 可能的机理
Figure 图式26. Proposed mechanism
图图式27 铑催化NH-亚砜亚胺的C—H烷基化/环化反应
Figure 图式27. Rh(Ⅲ)-catalyzed C—H alkylation/cyclization of NH-sulfoximine
2015年,Wang等[58]通过精心的设计,使用重氮化不饱和醛作为偶联试剂,在[Cp∗Rh(MeCN)3](SbF6)2/Brønsted酸的共同催化作用下,能够与N-嘧啶吲哚发生选择性C2-H烷基化/环化反应(Eq. 31). 具有各种官能团的咔唑化合物被高效地合成. 作者对各种Brønsted 酸催化剂进行了筛选,最终发现使用10 mol%的(PhO)2POOH能够使反应收率达到90%以上.
喹啉和吡啶的氮氧化物是一类具有生物活性的化合物,也是一种性能优良的配体,并作为一种非常有价值的合成中间体被应用与喹啉和吡啶的官能化反应中[51]. 获得这类化合物的主要方法是喹啉或吡啶的氧化反应,而从头构建这类化合物的方法却很少. 2013年,Glorius小组[52]报道了铑(Ⅲ)催化肟与重氮化乙酰乙酸乙酯衍生的C—H活化/环化反应,成功地制备了各种多取代的喹啉或吡啶的氮氧化物(Eq. 25). 当底物为芳香醛或酮肟时,反应产生喹啉的氮氧化物; 当底物为不饱和醛或酮肟时,反应可以获得吡啶的氮氧化物. 感到意外的是,调节肟上氮原子上的取代基为氢原子时,反应能够获得多取代的喹啉化合物(Eq. 26).
图图式28 可能的机理
Figure 图式28. Proposed mechanism
2.3 七元环
图图式31 可能的机理
Figure 图式31. Proposed mechanism
从上述的例子中可以看到,重氮参与的C—H烷基化/环化形成的产物以五元和六元环结构为主,而构建具有七元、八元等中环结构是比较困难的. 2013年,Cui小组[59]首次利用具有烯基结构的重氮化羧酸酯作为偶联底物,发展了[Cp∗RhCl2]2催化苯甲酰胺的C—H活化环化反应,成功的构建的一系列七元环状的己内酰胺化合物(Scheme 30). 反应条件温和,能在室温条件下进行. 反应收率高,最高收率可达97%. 底物的官能团兼容性好,七元环己内酰胺分子内的碳碳双键很容易进一步的官能化. 例如,可以被间氯过氧苯甲酸氧化转化为环氧乙烷.
作者从反应机理上对七元环的形成过程进行了解释(Scheme 31). 铑(Ⅲ)催化剂与苯甲酰胺发生C—H活化反应产生了五元环铑络合物A. 随后与乙烯基重氮羧酸酯形成铑卡宾C. 铑卡宾C可以发生芳基迁移插入反应产生六元环状铑络合物D. 中间体D经历烯丙基插入产生中间体E,质子化后形成七元环状化合物.
图图式30 铑催化苯甲酰胺的C—H烷基化/环化反应
Figure 图式30. Rh(Ⅲ)-catalyzed C—H alkylation/cyclization of benzamides and vinylcarbenoids
3 结论与展望
本文主要论述了在各种类型的含氮、氧的导向基团作用下,重氮化合物参与的过渡金属催化C—H烷基化反应以及C—H烷基化/环化反应. 近些年,在铑(Ⅲ)、依(Ⅲ)和钴(Ⅲ)催化下的偶氮参与的C—H活化反应已经取得了一些令人举目的成果. 但是,作为年轻的且有活力的研究领域,该类型的反应还存在很多方面值得深入研究和发展. 从已有的研究成果中不难分析出以下几点结论: (1)催化剂方面,主要利用Rh(Ⅲ)络合物,少数使用Ir(Ⅲ)络合物和Co(Ⅲ)络合物; 仍需要发展价格低廉的金属催化剂以及高活性的催化体系. (2) C—H键的类型,主要活化的是芳烃的C(sp2)—H键,而C(sp3)—H的烷基化反应仍需要进一步研究. (3)手性合成方面,绝大多数报道为非手性的,而对映选择性的研究较少. (4)底物方面,除苯系芳烃外,杂环芳烃主要是五元杂环结构的化合物,如吲哚、呋喃、吡咯、噻吩等,而重要的六元含氮杂环,如吡啶、喹啉、吡嗪等未见有报道. (5)产物方面,多数合成五元、六元环结构的化合物,七元或更大环结构仍然难以构建. (6)反应条件方面,尽管该类型的反应温度需求不高,也可以在室温进行; 反应介质也可以使用醇类作为溶剂,但是使用水作为溶剂的报道很少. 在未来,重氮化合物参与的C—H活化反应将在以上六个方面继续得到发展.
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图式11 铑催化N-苯氧咪唑和吲哚的C—H烷基化反应
Scheme 11 Rh(Ⅲ)-catalyzed C—H alkylation of N-aryl-pyrazoles and indoles.
图式12 钴催化N-苯氧咪唑和吲哚的C—H烷基化反应
Scheme 12 Co(Ⅲ)-catalyzed C—H alkylation of N-arylpyrazoles and indoles
图式14 铑和铱催化的C—H芳化反应
Scheme 14 Rh(Ⅲ) and Ir(Ⅲ)-catalyzed C—H arylation with quinone diazides
图式16 铑催化2-芳基苯并噻吩的C—H烷基化反应
Scheme 16 Rh(Ⅲ)-catalyzed C—H alkylation of 2-arylbenzothiazole
图式21 铑催化苯基硝酮的C—H烷基化/环化反应
Scheme 21 Rh(Ⅲ)-catalyzed C—H alkylation/cyclization of nitrones
图式24 铑催化N-甲氧基苯甲酰胺和依达拉奉的C—H烷基化反应
Scheme 24 Rh(Ⅲ)-catalyzed C—H alkylation of N-methoxybenzamide and edaravone
图式27 铑催化NH-亚砜亚胺的C—H烷基化/环化反应
Scheme 27 Rh(Ⅲ)-catalyzed C—H alkylation/cyclization of NH-sulfoximine
图式30 铑催化苯甲酰胺的C—H烷基化/环化反应
Scheme 30 Rh(Ⅲ)-catalyzed C—H alkylation/cyclization of benzamides and vinylcarbenoids
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