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  图图式1 (+)-氧化樟脑的一般合成方法

  Figure 图式1. General synthesis of (+)-oxocamphor

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  目前(+)-氧化樟脑的合成是以(+)-樟脑为起始原料, 经六步反应而得到(Scheme 1)^[3].由于这个药上市较早, 采用的合成工艺比较落后, 收率低、反应时间长、反应条件剧烈、污染严重.为了克服上述缺点, 我们设计了一条新的合成路线, 应用这条路线合成(+)-氧化樟脑, 反应时间大大缩短, 收率大幅度提高, 反应条件更加温和, 避免了重金属盐的使用, 更加环境友好.

  (+)-樟脑是一种传统中药, 来源于樟科植物的根、茎和叶, 经蒸馏而制得, 主要用于通关窍、利滞气、辟秽浊、杀虫止痒、消肿止痛.(+)-氧化樟脑是(+)-樟脑在体内的代谢产物, 可以选择性作用于心肌和呼吸中枢, 增强心肌收缩力并使呼吸兴奋, 临床上用于治疗中枢性呼吸困难和循环衰竭^{[1, 2]}.

  (+)-氧化樟脑是(+)-樟脑9-位甲基被氧化成醛的产物, 其合成采用9-位引入卤素, 再将卤素酯化、水解转化为羟基, 最后经氧化反应得到.但在9-位引入卤素反应中, 8-位甲基和10-位甲基也可能引入卤素, 为了准确确定引入卤素的位置, 本研究制备了关键中间体3, 9-二溴樟脑的单晶, 并通过X射线衍射确定了其晶体结构, 准确确定了其溴代位置.

  1    结果与讨论

  1.1    目标化合物的合成

  后来采用Scheme 3完成了(+)-氧化樟脑的合成.将9-溴樟脑与醋酸钾在二甲基甲酰胺中经相转移催化转化为乙酸酯, 再经水解得到(+)-9-羟基樟脑.将羟基化合物氧化成醛是有机合成中的经典反应, 原工艺采用Na₂Cr₂O₇-H₂SO₄体系将(+)-9-羟基樟脑氧化成(+)-氧化樟脑, 由于该体系的强氧化作用, 部分(+)-氧化樟脑被过度氧化成异酮蒎酸, 不仅降低了收率, 而且给分离带来了极大困难, 重金属铬还会造成严重的环境污染.当采用PCC为氧化剂时, 收率有所提高(80%～85%), 但污染仍然存在.

  为了简化(+)-氧化樟脑的合成, 我们尝试采用Scheme 2的方法合成(+)-氧化樟脑.得到(+)-3, 9-二溴樟脑后, 在Zn/CH₃COOH中脱去3-位溴得到9-溴樟脑^[4], 然后经氧化反应将9-位溴甲基直接转变为醛基.但在得到9-溴樟脑后, 经DMSO-NaHCO₃^[5～7]、DMSO-NaI-NaHCO₃^[8]和N-吡啶氧化物^[9～12]多种氧化体系均不能将9-溴樟脑转化为(+)-氧化樟脑, 于是放弃了该路线.

  

  图图式4 二甲基亚砜的氧化机理

  Figure 图式4. Oxidation mechanism of dimethyl sulfoxide

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  当(+)-3-溴樟脑与溴素反应生成(+)-3, 9-二溴樟脑时, 原工艺采用发烟硫酸为反应介质, 不仅使(+)-3-溴樟脑破坏严重导致反应收率低(约为30%), 而且反应时间长(8 d), 产物色泽也很差; 当采用氯磺酸为介质时^[4], 反应在2 h内就可以转化完全, 而且产物色泽好, 收率也有所提高.

  目前最常用的以二甲基亚砜为氧化剂的反应是Swern氧化反应^[13], 广泛应用于药物及天然产物合成中^[14～17].应用Swern氧化反应将9-羟基樟脑转化为(+)-氧化樟脑反应迅速, 产物纯度好, 后处理方便, 但反应条件苛刻(-60 ℃反应), 难以实现产业化.后来采用DCC为活化剂^[18], 可以在室温下将9-羟基樟脑转化为(+)-氧化樟脑, 反应条件温和, 产物纯度也高, 后处理方便, 具有一定的实用性.

  

  图图式2 9-溴樟脑氧化合成(+)-氧化樟脑

  Figure 图式2. Synthesis of (+)-oxocamphor via oxidation of 9-bromocamphor

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  (+)-氧化樟脑的合成是以天然(+)-樟脑为起始原料, 先经溴代反应得到(+)-3-溴代樟脑.当以醋酸为反应介质时, (+)-樟脑更容易以烯醇式存在, 有利于溴原子进攻, 加快了反应速率, 同时收率也由原来的30%提高到80%.

  

  图图式3 改进的(+)-氧化樟脑合成

  Figure 图式3. Improved synthesis of (+)-oxocamphor

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  近年来, 随着人们环保意识的增强, 高效、绿色地合成药物已经成为人们的共识.在合成反应中减少和杜绝污染严重的重金属盐是一个重要方向.为了能够高效、绿色地合成(+)-氧化樟脑, 我们考虑用有机小分子为氧化剂将9-羟基樟脑氧化成为(+)-氧化樟脑.二甲基亚砜是一种常用的有机溶剂, 它可以被各种较强的亲电试剂活化, 生成活性硫盐, 极易和醇反应生成烷氧基硫盐, 接着发生消除反应, 生成醛或酮和二甲硫醚(Scheme 4)^[13].

  1.2    关键中间体结构的测定

  从化合物的分子结构图和晶体结构衍射数据还可知, 分子中Br(2)与C(9)相连且分子之间的距离为1.958(4)Å, C(7)—C(9)—Br(2)的键角为112.1(3)°, C(8)—C(7)—C(9)—Br(2)之间的扭转角为66.6°, C(4)—C(7)—C(9)—Br(2)之间的扭转角为-64.3(4)°, C(1)—C(7)—C(10)—Br(2)之间的扭转角为-167.8(2)°, 由此可以看出Br(2)的取代位置在C(9), Br(2)—C(9)键的方向在六元环的外部且在C(1)—C(4)—C(7)—C(5)—C(6)组成的五元环的内部.

  

  图2 化合物的晶胞堆积图

  Figure 2. The cell accumulation of the compound

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  图1 化合物的分子结构图

  Figure 1. The structure of the compound

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  在研究3, 9-二溴樟脑的合成时, 3-溴樟脑与溴素在氯磺酸中进行反应, C-8、C-9、C-10位甲基的氢均可被溴取代形成二溴代产物.但是3-溴樟脑中C-8、C-9、C-10甲基的化学环境十分相似, 化学位移基本相同, 因此从¹H NMR谱图上很难判断溴原子的取代位置.为了准确确定3-溴樟脑与溴素在氯磺酸中发生反应溴代的位置, 本研究培养了反应产物的单晶, 并通过晶体X射线衍射确定其空间构型.图 1和图 2分别是该化合物的分子结构图和晶胞堆积图.

  该晶体的分子式为C₁₀H₁₄Br₂O, 分子量为310.03, 熔点为151～154 ℃, 属于正交晶系, 空间群为P2₁2₁2(18), 晶包参数: a＝14.660(3)Å, b＝21.388(4)Å, c＝7.1422(14)Å, a/b＝0.6854, b/c＝2.9946, c/a＝0.4872, V＝2239.42(76)ų, Z＝8, D_c＝1.839 g/cm³.

  从化合物的分子结构图和晶体结构衍射数据可知, 分子中Br(1)与C(3)相连且分子之间的距离为1.948(3)Å, C(2)—C(3)—Br(1)之间的键角为110.7(2)°, C(3)—C(4)—Br(1)之间的键角为116.7(3)°, Br(1)—C(2)— C(3)—O(1)之间的扭转角为51.4(5)°, Br(1)—C(1)— C(2)—C(3)之间的扭转角为-130.0(3)°, Br(1)—C(3)—C(4)—C(5)之间的扭转角为52.5(4)°, Br(1)—C(3)— C(4)—C(7)之间的扭转角为161.3(2)°, 由此可以看出Br(1)的取代位置在C(3), 且Br(1)—C(3)键的方向在六元环的内部, 即Br(1)—C(3)键为直立键.

  2    结论

  以(+)-樟脑为原料, 经两步溴代反应得到3-溴樟脑和3, 9-二溴樟脑; 再在锌粉/冰乙酸的作用下还原C(3)位的溴原子得到9-溴樟脑; 再经酯化、水解反应得到9-羟基樟脑, 最后羟基樟脑在DMSO-DCC-H₃PO₄的作用下氧化得到(+)-氧化樟脑.所有中间体和目标产物都经过¹H NMR、IR、GC-MS验证了结构, 并通过单晶X射线衍射确定了关键中间体3, 9-二溴樟脑的绝对构型.该方法合成简便、条件温和、成本低廉、绿色环保.

  3    实验部分

  3.1    仪器与试剂

  XT4A数字显微熔点测定仪(温度计未校正); Thermo Fisher Nicolet iS10傅里叶红外光谱仪(400～4000 cm^-1, KBr压片); Thermo Trace DSQ气质联用仪(毛细管柱RTX-5MS, 15 m×25 mm×25 μm, EI源); Bruker Avance DRX-500核磁共振仪(TMS为内标); Bruker SMART APEXIICCD单晶衍射仪; 硅胶板为Merck TLC Silica gel 60 F₂₅₄.其他进口或国产试剂均为AR级, 未经纯化直接使用.

  3.2    中间体及目标化合物的合成

  3.3    晶体结构的测定

  选取大小合适的晶体, 在Bruker SMART APEXⅡCCD单晶衍射仪上, 采用经石墨单色化的Mo Kα射线(λ＝0.071073 nm), 以φ-ω扫描方式收集衍射数据.强度数据通过经验吸收校正, 晶体结构解析和修正使用SHELXL97程序, 由直接法和差值Fouruer合成法解出, 用基于F²的全矩阵最小二乘法修正, 其中氢原子采用各向同性热参数修正, 非氢原子采用各向异性参数修正.

  取1.0 g 3, 9-二溴代樟脑于50 mL圆底烧瓶中, 加入10 mL无水丙酮, 70 ℃加热回流, 继续滴加无水丙酮20 mL至过饱和溶液, 趁热过滤, 缓慢降至室温, 3 h后有少量晶体析出, 继续室温放置过夜, 析出无色透明棒状晶体.

  辅助材料(Supporting Information)中间体1(3-溴樟脑)、3, 9-二溴樟脑(2)、9-溴樟脑(3)、羟基樟脑(5)和目标产物氧化樟脑的¹H NMR、IR、GC-MS的原始谱图以及3, 9-二溴樟脑的单晶CCDC号码、衍射数据及谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

  3.2.1    3-溴樟脑(1)的合成

  3.04 g(0.02 mol)(+)-樟脑加入20 mL冰乙酸中, 加热至60 ℃, 搅拌下缓慢滴加1.1 mL(0.022 mol)溴素和2 mL冰乙酸的混合液.滴加完毕, 升温至80 ℃继续反应6 h.冷却至室温, 倒入40 mL饱和NaHSO₃水溶液中, 有白色沉淀生成, 继续放置至上层澄清, 抽滤得粗品, 无水乙醇重结晶得白色晶体4.0 g, 收率87.0%.m.p.74～76 ℃(文献值^[4]: m.p.76 ℃); ¹H NMR(CDCl₃, 500 MHz)δ: 4.63～4.61(m, 1H), 2.31(t, J＝4.5 Hz, 1H), 2.12～2.08(m, 1H), 1.91～1.86(m, 1H), 1.73～1.64(m, 1H), 1.46～1.41(m, 1H), 1.09(s, 3H), 0.98(s, 3H), 0.94(s, 3H); IR(KBr)ν:3013, 2950, 2907, 2865, 1747, 1441, 1356, 776 cm^-1; EI-MS m/z: 230 [M⁺]..

  3.2.4    羟基樟脑(5)的合成

  将2.3 g(0.01 mol)9-溴樟脑, 3.6 g(0.037 mol)无水醋酸钾, 0.161 g(10 mol%)四丁基溴化铵(TBA)加入15mL二甲基甲酰胺, 升温至150 ℃反应5 h, 停止反应, 趁热过滤, 将滤液倒入50 mL水中, 有白色沉淀生成, 过滤, 干燥得粗品.粗品加入30 mL含10%乙醇的KOH水溶液中回流2.5 h, 将反应液倒入30 mL水中, 有白色沉淀生成, 过滤, 干燥得粗品, V(正己烷):V(乙酸乙酯)＝10:1重结晶得白色晶体1.31 g, 收率78.0%.m.p.231～233 ℃; ¹H NMR(CDCl₃, 500 MHz)δ: 3.74(d, J＝11 Hz, 1H), 3.52(d, J＝11 Hz, 1H), 2.40～2.38(m, 1H), 2.35～2.33(m, 1H), 2.02～1.97(m, 1H), 1.90(d, J＝18 Hz, 1H), 1.77～1.71(m, 1H), 1.50～1.40(m, 2H), 0.97(s, 6H); IR(KBr)ν:3533, 2979, 2874, 1735, 1454, 1400, 1076, 1024 cm^-1; EI-MS m/z: 168 [M⁺].

  3.2.3    9-溴樟脑(3)的合成

  在100 mL圆底烧瓶中加入3.1 g(0.01 mol)3, 9-二溴樟脑和20 mL冰乙酸, 室温下分批加入1.3 g(0.02 mol)锌粉, 加完后继续反应3 h.停止反应, 将反应液倒入40 mL蒸馏水中, 有白色沉淀生成, 静置, 过滤得粗品, 正己烷重结晶得白色晶体1.82 g, 收率79.0%.m.p.90～91 ℃(文献值^[4]: m.p.93～95 ℃); ¹H NMR(CDCl₃, 500 MHz)δ: 3.62(d, J＝10 Hz, 1H), 3.25(d, J＝10.5 Hz, 1H), 2.51(t, J＝8.5 Hz, 1H), 2.38～2.34(m, 1H), 1.99～1.94(m, 2H), 1.74(dd, J＝14.0, 3.5 Hz, 1H), 1.54～1.45(m, 2H), 1.02(s, 3H), 0.98(s, 3H); IR(KBr)ν:2958, 2863, 1735, 1452, 1390, 752, 626 cm^-1; EI-MS m/z: 230 [M⁺].

  3.2.2    3, 9-二溴樟脑(2)的合成

  2.32 g(0.01 mol)3-溴樟脑加入25 mL圆底烧瓶中, 0 ℃下加入2.5 mL(0.038 mol)氯磺酸, 搅拌使3-溴樟脑溶解, 逐滴加入0.7 mL(0.011 mol)溴素, 冰浴下反应15 min, 升至室温并继续反应2 h.反应结束后, 将反应液倒入NaHSO₃的冰水溶液中, 出现白色沉淀, 抽滤得粗品, 真空干燥, 丙酮重结晶得白色晶体1.3 g, 收率42.2%.m.p.151～153 ℃(文献值^[4]: m.p.152～156 ℃); ¹H NMR(CDCl₃, 500 MHz)δ: 4.59(d, J＝4.5 Hz, 1H), 3.67(d, J＝10.5 Hz, 1H), 3.31(d, J＝10.5 Hz, 1H), 2.71(t, J＝8.5 Hz, 1H), 2.21～2.18(m, 1H), 1.92～1.86(m, 1H), 1.77～1.72(m, 1H), 1.56～1.52(m, 1H), 1.12(s, 3H), 1.05(s, 3H); IR(KBr)ν:2989, 2905, 2874, 1745, 1452, 1379, 773, 639 cm^-1; EI-MS m/z: 310 [M⁺].

  3.2.5    氧化樟脑的合成

  将2.52 g(15 mmol)羟基樟脑, N, N-二环己基碳化二亚胺5.82 g(30 mmol)和1 mL 85%磷酸加入40 mL DMSO中, 室温下N₂保护反应24 h, TLC监测反应过程.反应结束将反应液倒入水中, 有大量白色固体析出, 过滤, 真空干燥得氧化樟脑粗品, 正己烷重结晶得到白色晶体1.27 g, 收率51.2%.m.p.190～192 ℃(文献值^[3]: m.p.194 ℃); ¹H NMR(CDCl₃, 500 MHz)δ: 9.74(s, 1H), 2.56(t, J＝4.5 Hz, 1H), 2.40(ddd, J＝16.5, 6.0, 3.0 Hz, 2H), 1.99～1.96(m, 1H), 1.88～1.84(m, 1H), 1.47～1.40(m, 2H), 1.19(s, 3H), 1.03(s, 3H); IR(KBr)ν:2968, 2926, 2863, 2812, 2696, 1735, 1703, 1442, 1379 cm^-1; EI-MS m/z: 166 [M⁺].

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  图式1  (+)-氧化樟脑的一般合成方法

  Scheme 1  General synthesis of (+)-oxocamphor

  Reagents and conditions: (a) Br₂, CHCl₃, 60～80 ℃, 5 h, 34.2%; (b) Br₂, H₂SO₄/SO₃, r.t., 8 d, 32.3%; (c) KOAc, HOAc, 180 ℃, 10 h; (d) Cu(OAc)₂, 155 ℃, 5 h; (e) NaOH, 95% EtOH, 70 ℃, 2 h, 40.1% (3 steps); (f) Na₂Cr₂O₇, 60% H₂SO₄, r.t., 3 h, 68.5%

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  图式2  9-溴樟脑氧化合成(+)-氧化樟脑

  Scheme 2  Synthesis of (+)-oxocamphor via oxidation of 9-bromocamphor

  Reagents and conditions: (a) Br₂, HOAc, 80 ℃, 6 h, 87%; (b) Br₂, ClSO₃H, r.t., 2 h, 42.2%; (c) Zn, HOAc, 3 h, 79%; (d) oxidation

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  图式3  改进的(+)-氧化樟脑合成

  Scheme 3  Improved synthesis of (+)-oxocamphor

  Reagents and conditions: (a) Br₂, HOAc, 80 ℃, 6 h, 87%; (b) Br₂, ClSO₃H, r.t., 2 h, 42.2%; (c) Zn, HOAc, 3 h, 79%; (d) KOAc, TBAB, DMF, 150 ℃, 5 h; (e) KOH, 10% EtOH, reflux, 2.5 h, 78% (2 steps); (f) H₃PO₄, DCC, DMSO, r.t., 24 h, 51.2%.

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  图式4  二甲基亚砜的氧化机理

  Scheme 4  Oxidation mechanism of dimethyl sulfoxide

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  图 1  化合物的分子结构图

  Figure 1  The structure of the compound

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  图 2  化合物的晶胞堆积图

  Figure 2  The cell accumulation of the compound

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