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肿瘤微环境刺激响应型上转换光动力诊疗体系的构建和发展

闫涛 ,  刘振华 ,  宋昕玥 ,  张书圣

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引用本文: 闫涛, 刘振华, 宋昕玥, 张书圣. 肿瘤微环境刺激响应型上转换光动力诊疗体系的构建和发展[J]. 化学学报, 2020, 78(7): 657-669. doi: 10.6023/A20040132 shu
Citation:  Yan Tao, Liu Zhenhua, Song Xinyue, Zhang Shusheng. Construction and Development of Tumor Microenvironment Stimulus-Responsive Upconversion Photodynamic Diagnosis and Treatment System[J]. Acta Chimica Sinica, 2020, 78(7): 657-669. doi: 10.6023/A20040132 shu

肿瘤微环境刺激响应型上转换光动力诊疗体系的构建和发展

  • a.

    临沂大学 化学化工学院 山东省肿瘤标志物检测技术重点实验室 临沂 276005

  • b.

    山东师范大学 化学化工与材料科学学院 济南 250014

    • 作者简介: 闫涛, 自2019年起在临沂大学化学化工学院攻读硕士研究生学位.她的研究方向涉及上转换功能化纳米探针用于肿瘤标志物的检测、成像和诊疗一体化;
    刘振华, 2015年在东北师范大学获得博士学位, 同年8月加入山东师范大学化学化工与材料科学学院, 现任副教授, 硕士生导师, 曾获吉林省百篇优秀博士论文(2016).目前其主要研究方向为有机分子合成方法学及其生物标记应用研究, 近年来在Nat.Commun., Angew.Chem.Int.Ed., Org.Lett., Anal.Chem., Org.Chem.Front., Sci.China Chem.等SCI期刊发表SCI论文20余篇.承担国家自然科学基金青年项目1项, 山东省自然科学基金1项;
    宋昕玥, 2016年1月在中国科学院兰州化学物理研究所获得博士学位, 同年加入临沂大学生化分析研究所, 现任副教授, 硕士生导师.目前其主要研究方向为构建上转换功能化探针用于肿瘤标志物的检测、多模式成像和诊疗一体化的研究.近年来在Anal.Chem., Trac-Trend.Anal.Chem., Nanoscale, Chem.Commun.等期刊上发表SCI论文20余篇, 承担国家自然科学基金青年项目1项, 山东省重点研发计划1项, 临沂市重点研发计划1项;
    张书圣, 临沂大学教授、博士生导师, 教育部生化分析创新团队负责人, 国家杰出青年基金获得者、国家百千万人才工程入选者、国家有突出贡献的中青年专家、泰山学者攀登计划特聘教授、全国优秀教师、享受国务院政府特殊津贴.长期从事单分子检测、细胞成像与肿瘤精准诊疗、新仪器研制等研究.相关研究成果发表在Nat.Protoc., Chem.Soc.Rev., Adv.Funct.Mater., J.Am.Chem.Soc., Angew.Chem., Chem.Sci., Anal.Chem., 中国科学等SCI期刊上, 发表论文共计178篇, 总引用7500次, 他引6798次, 授权国家发明专利25项.2019年受邀在Springer Nature出版专著《核酸放大策略在生物传感、生物成像和生物医药方面的应用》(ISBN 978-981-13-7044-1).主持国家自然科学重点项目1项、杰出青年项目1项、重大仪器专项2项、其他国家级课题6项, 获得省部级奖励6项.现任《Frontiers in Chemistry》副主编; 《分析化学》、《应用化学》等杂志编委; 中国有机电化学与工业联合会常务理事; 山东省环境学会副理事长; 中国化工学会、山东省腐蚀与防护学会理事;
    通讯作者: 宋昕玥，E-mail: songxinyue428@163.com; 张书圣，E-mail: shushzhang@126.com; Tel.: 0539-7258627
  • 基金项目:

    项目受国家自然科学基金（No.21775063）、山东省自然科学基金（No.ZR2018ZC0231）和山东省重点研发计划（No.2017GGX40110）资助

摘要: 光动力治疗是一种新型的非侵入式肿瘤治疗方法，具有创伤性和毒性小、选择性好、无耐药性、可重复治疗等突出优点，在癌症的治疗上取得了显著的成效.为了增加光动力治疗的组织穿透深度，研究者提出构建基于上转换纳米颗粒（upconversion nanoparticles，UCNPs）的光动力诊疗探针（简称上转换光动力诊疗探针）.基于发光共振能量转移过程，上转换光动力诊疗探针利用UCNPs在近红外光激发下发射的荧光激活负载的光敏剂发挥光动力疗效，有助于实现深层肿瘤的治疗.新型的上转换光动力诊疗探针通过多功能一体化的结构组合设计可以实现靶向运输、成像诊断以及刺激响应的按需治疗，是未来纳米医药发展的必然趋势.目前，研究者越来越关注构建基于肿瘤微环境刺激响应型上转换光动力诊疗体系，以提高治疗体系的靶向性，改善光动力治疗效果，并减小对周围正常组织的毒性.本工作主要讨论了基于pH、酶及过氧化氢刺激响应型上转换光动力诊疗体系的构建和发展，并对其发展前景进行了展望.

English

  • 1.   引言

    癌症起病隐匿, 进展迅速, 迫使人们不断探索更为有效的肿瘤诊疗策略.目前, 临床治疗癌症方法有手术切除、放疗、化疗等, 但治疗效果有待提高.基于材料学、生物学、化学和医学等多学科交叉诞生的癌症纳米诊疗体系, 通过集成多功能的结构组合设计, 实现了对癌症的成像诊断、药物靶向运输和刺激响应的按需治疗, 成为未来医药发展的必然趋势.光动力治疗(Photodynamic therapy, PDT)利用光敏剂在特定波长的激光照射下跃迁至激发态, 进而与组织周围的氧气等发生反应生成活性氧(Reactive oxygen species, ROSs), 诱导细胞死亡.上转换纳米颗粒(Upconversion nanoparticles, UCNPs)能够在组织穿透能力强的近红外光(Near infrared light, NIR)激发下, 发射紫外-可见光区或近红外区荧光.为了增加PDT的组织穿透深度, 研究者提出构建基于UCNPs的光动力诊疗探针(简称上转换光动力诊疗探针).相比于可见光, NIR对组织的穿透深度可达到厘米级.因此, 上转换光动力诊疗探针利用UCNPs在NIR激发下的发射光通过发光共振能量转移(Lumine- scence resonance energy transfer, LRET)过程激活负载的光敏剂发挥光动力疗效, 有助于实现深层肿瘤的治疗.上转换光动力诊疗探针还能够有效地改善传统光动力诊疗中光敏剂难运输和难靶向等缺点, 实现直接杀死癌细胞或摧毁肿瘤部位血管及激活宿主免疫系统的目的.因此, 上转换光动力诊疗探针引起研究工作者的极大兴趣.为实现刺激响应的按需治疗, 研究者越来越关注构建基于肿瘤微环境刺激响应型上转换光动力诊疗体系.本工作讨论了UCNPs、无机和有机光敏剂以及肿瘤微环境刺激响应型上转换光动力诊疗体系的构建和发展, 并对其未来发展前景进行了展望.

    2.   上转换纳米颗粒

    上转换光动力诊疗探针主要由四种组分组成, 即成像剂(UCNPs)、治疗剂(有机光敏剂和无机光敏剂等)、载体(聚合物、二氧化硅、石墨烯等)和表面改性剂(聚合物、靶向分子、刺激响应分子阀等).

    UCNPs主要由氧化物、氟化物或卤氧化物等基质掺杂三价稀土离子构成[1].上转换发光(Upconversion luminescence, UCL)过程主要是通过吸收两个或多个低能光子跃迁至激发态, 然后辐射出一个高能光子.常用机制为激发态吸收(Excited state absorption, ESA), 能量传递上转换(Energy transfer upconversion, ETU)和光子雪崩(Photon avalanche, PA).由于这一过程违背斯托克斯(Stokes)定律, 因此又被称为“反-斯托克斯发光”(Anti-Stokes luminescence)[2, 3].作为一种新型的荧光纳米材料, UCNPs可在长波长的NIR激发下, 经上转换发光过程发射出短波长的紫外-可见区或近红外区荧光. UCNPs凭借其四大主要优点在生物医学领域发挥着重要的应用: (1) UCNPs激发波长(常用808 nm和980 nm)正好位于“光学透明窗口”(660~1100 nm)[4], 具有理想的生物组织穿透深度和较低的生物组织损伤. NIR还具有较低的自体荧光背景、较高的信噪比和良好的检测灵敏度[5]. (2)在NIR激发下, 通过改变UCNPs的基质种类或掺杂稀土离子浓度可以精确调节其发射谱带, 这对多色生物荧光成像及生物分子检测具有重要的应用价值[6, 7]. (3)钆离子(Gd3+)掺杂的UCNPs表现出协同的磁学及光学特性, 可制备多模式成像探针实现上转换荧光成像和磁共振成像(Magnetic resonance imaging, MRI); 此外, 引入放射性元素如18F等, 可以实现正电子发射型计算机断层成像(Positron emission computed tomography, PET)[8]. (4)毒性研究结果表明UCNPs具有良好的生物相容性, 没有明显的细胞及活体生物毒性[9].因此, UCNPs作为成像探针和载体被广泛应用于肿瘤的诊疗一体化中, 主要集中在生物成像指导的化学药物治疗、PDT、光热疗法、化学联合疗法、基因治疗和免疫治疗及体外诊断等方面.本综述主要关注上转换纳米颗粒在PDT中的应用和进展.

    3.   光动力治疗

    光动力过程中包括3个基本要素:特定波长的光、光敏剂和组织周围的氧气分子等生物物质[10].与临床化疗和放疗相比, PDT具有创伤性和毒性小、选择性好、无耐药性、可重复治疗等突出优点, 被成功应用于皮肤、头颈部、食管、胰腺和膀胱等浅层及脏器的肿瘤治疗中[10, 11].然而, 临床上常用的光敏剂其激发光多处于可见光区, 受生物组织的光吸收和散射的影响, 对生物组织的穿透能力差, 限制其治疗能力. UCNPs作为光敏剂的载体为解决这一问题提供了新的策略. UCNPs的激发光处于近红外区, 具有更深的组织穿透能力, 能够通过LRET过程有效地激发光敏剂, 产生强活性的ROSs, 同时改善光敏剂分子在生物体内递送困难、靶向性低等问题, 实现直接杀死癌细胞或摧毁肿瘤部位血管及激活宿主免疫系统等目的[12].

    2007年, Zhang等[13]首次提出上转换光动力治疗概念, 并通过人类乳癌细胞验证了上转换光动力治疗效果. 2011年, Liu等[14]首次在活体水平证实基于UCNPs构建的光动力治疗体系能有效抑制肿瘤生长.自此, 上转换光动力诊疗体系引起了研究者广泛的研究兴趣.

    3.1   光敏剂

    目前, 常用的光敏剂包含有机光敏剂和无机光敏剂.光敏剂主要通过类型Ⅰ (Type Ⅰ)和类型Ⅱ (Type Ⅱ)发挥光敏活性, 产生ROSs.如图 1所示, 用一定波长的激光照射光敏剂, 光敏剂吸收光子后由基态跃迁至单重激发态.处于激发态的光敏剂十分不稳定, 可以通过辐射或者非辐射跃迁的方式回到基态, 也可以通过系间窜越生成更为稳定的三重激发态. Type Ⅰ以产生羟基自由基为主.三重激发态光敏剂直接与细胞微环境中生物分子相互作用, 捕获氢原子或电子形成自由基.其中带负电的自由基和氧气发生电子转移作用, 生成超氧自由基阴离子, 进而通过歧化作用或单电子还原过程产生羟基自由基; Type Ⅱ以产生单线态氧为主.三重激发态光敏剂与组织周围的基态氧(3O2)发生反应, 将能量传递给后者以生成单线态氧[15].

    图 1

    图 1.  类型Ⅰ (Type Ⅰ)和类型Ⅱ (Type Ⅱ)光敏剂的作用机理示意图[15]
    Figure 1.  Schematic diagram of function mechanism for Type Ⅰ and Type Ⅱ photosensitizers[15]
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    3.1.1   有机光敏剂

    当前研究较为热门的光敏剂有卟啉型光敏剂[16]、氯型光敏剂、酞菁型光敏剂[17]以及BODIPY型光敏剂[18]. Peng等[17]系统介绍了近年来靶向性酞菁型光敏剂的研究进展, 并对其未来重点研究方向做出了展望. Meng等[18]详细介绍并系统评价了BODIPY及其衍生物作为光敏剂在肿瘤诊疗中的治疗效果和应用.

    在上转换光动力诊疗体系中, 常用的有机光敏剂包括锌酞菁(Zinc phthalocyanine, ZnPc)、部花青540 (Merocyanine 540, MC540)、血卟啉(Hematoporphyri, HP)、四苯基卟啉(5, 10, 15, 20-tetraphenylporphyrin, TPP)、亚甲基蓝(Methylene blue, MB), 玫瑰红(Rose bengal, RB), 二氢卟吩e6 (Chlorin e6, Ce6), 铝酞菁(Aluminum phthalocyanine chloride)、二羟基硅酞菁(Silicon phthalocyanine dihydroxide, SPCD)等.在特定波长的光激发下, 有机光敏剂主要通过typeⅡ参与PDT过程.

    3.1.2   无机光敏剂

    与有机PS相比, 无机光敏剂在生物体内的作用时间更长、更稳定.半导体无机材料如二氧化钛(TiO2)、石墨碳氮化物(g-C3N4), 氧化锌(ZnO)、黑磷和富勒烯等.半导体无机材料主要发生typeⅠ-光动力过程.

    g-C3N4纳米材料具有相对窄的带隙(2.7 eV), 可以在紫外-可见区的光激发下生成活性自由基. 2016年, Lin等[19]通过模板蚀刻工艺制备808 nm激光激活的上转换光动力诊疗体系UCNPs@g-C3N4-PEG. UCNPs在808 nm激发光下发射的紫外-可见光能够有效地激发g-C3N4产生大量的ROSs以用于PDT. UCNPs中Nd3+还能够引起光热治疗效应, 协同抑制肿瘤生长.

    最近, g-C3N4量子点也可以通过阳性聚合物如聚L-赖氨酸修饰到UCNPs表面, 构建上转换光动力诊疗体系[20].研究表明, 合成的g-C3N4量子点不仅可以作为无机光敏剂, 还可以实现荧光成像.

    金属有机框架(Metal-organic frameworks, MOFs)是一类有序、多孔的晶态材料, 具有比表面积大、结构可设计性强、易生物降解等独特优势.基于MOFs构建的纳米药物载体已经在肿瘤的化疗、PDT、光热治疗、免疫治疗以及联合治疗等基础研究得到不断发展.

    Zhang等[21]详细介绍了基于MOFs构建的生物功能化材料在肿瘤治疗中的应用, 并对其在生物医学领域的应用进行了展望.研究结果表明, MOFs可通过选择性各向异性作用成功生长在UCNPs表面[22].基于UCNPs到MOFs间直接共振能量转移, 具有异质结构的UCNPs@MOFs能够在NIR照射下产生ROSs.此外, MOFs的多孔通道可有效地负载化疗药物, 实现化疗治疗和NIR诱导的PDT协同作用[23, 24].

    3.1.3   光敏剂的负载方式

    光敏剂的负载方式会影响上转换光动力诊疗体系的性能和治疗效果. UCNPs通过LRET过程激发光敏剂分子.因此, 必须满足UCNPs的发射光与光敏剂(photosensitizer, PS)的吸收光具有良好的光谱匹配, 且两者处于有效距离内(通常应小于10 nm).

    为了增加PDT效果, 缩短UCNPs与光敏剂间的共振能量转移距离, 我们课题组创新性地制备了超薄硅层包覆的UCNPs (UCNPs@SiO2), 将负载光敏剂的硅层厚度控制在7.5~9.0 nm间, 极大地缩短了能量供体(UCNPs)和能量受体(光敏剂, 亚甲基蓝)间的能量转移距离, 提高了PDT的疗效[25].

    为了进一步缩短LRET的距离, 我们组合成了三明治式UCNPs, 将两种发光离子Tm3+和Ho3+控制在厚度约为2.0 nm的中间层中, 表面包覆厚度为8.5~10.6 nm的硅层, 进一步缩短发光层与光敏剂间的LRET距离(如图 2所示).此外, UCNPs发射多种荧光, 可以同时激发两种光敏剂, 增加ROSs的产生量.在线粒体靶向基团的驱动下, 制备的UCNPs光动力诊疗探针可以选择性地富集于线粒体中, 在NIR刺激下, 原位产生ROSs, 引起癌细胞线粒体调节的细胞凋亡.制备的上转换光动力诊疗探针可以极大地诱导癌细胞凋亡(凋亡率高达79%), 并有效抑制肿瘤组织的生长(肿瘤体积减小至36%)[26].

    图 2

    图 2.  三明治式UCNPs负载两种光敏剂实现肿瘤细胞线粒体靶向PDT, 诱导细胞凋亡并抑制肿瘤生长[26]
    Figure 2.  Sandwich-structured UCNPs loading dual photosensitizer molecules to achieve mitochondria-targeted photodynamic therapy for the induction of cancer cells apoptosis and inhibition of the tumor growth[26]
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    光敏剂的负载方式对PDT效率有重要影响.研究前期, 光敏剂大多通过物理吸附的方式负载于纳米载体上.然而, 物理吸附方式易导致光敏剂泄漏, 引起LRET效率和PDT效果降低, 同时容易导致全身毒副作用.而基于共价键方式的上转换光动力治疗体系可以有效地避免光敏剂的泄漏.

    Kong等[27]将光敏剂玫瑰红通过氨基与羧基间的缩合反应修饰于UCNPs表面, 构建上转换光动力诊疗体系. Giri等[28]利用氨基与羧基间的缩合反应将光敏剂玫瑰红修饰于O-磷酸乙醇胺功能化UCNPs表面, 然后进一步修饰介孔二氧化硅层以负载抗癌药物. Horák等[29]也利用氨基与羧基间的缩合反应将羧基酞菁铝(Al carboxyphthalocyanine, Al Pc-COOH)共价修饰于聚乙烯亚胺(Polyethyleneimine, PEI)功能化的二氧化硅包裹UCNPs表面. Zhang等[30]利用四嗪与烯烃基间点击反应将功能化光敏剂玫瑰红共价修饰于UCNPs表面, 实现PDT的“关闭”状态向“开启”状态的转变.相比较于物理负载方式, 共价键负载能够有效解决光敏剂泄漏的问题, 但需要光敏剂具有特殊化学基团, 且负载工艺较为繁琐、耗时.

    4.   肿瘤微环境刺激响应型上转换光动力诊疗体系的构建和发展

    由于自身的快速生长和转移, 肿瘤细胞引起了一些基质的变化, 形成不同于正常组织的细胞微环境, 比如乏氧环境、微酸性、高还原电势和过表达或特异性表达的酶[31].研究工作者基于肿瘤微环境构建和发展了新型的刺激响应型光动力诊疗体系, 以提高诊疗体系对肿瘤组织的靶向性, 减小对正常组织的毒副性[32].本综述主要介绍刺激响应型上转换光动力诊疗体系的构建和在肿瘤诊疗一体化中的应用.

    4.1   pH值敏感型上转换光动力诊疗体系

    肿瘤生长和转移十分迅速, 肿瘤血管无法提供足够的养料和氧气来供应肿瘤细胞的迅速繁殖.因此, 肿瘤细胞会发生一定的无氧糖酵解产生乳酸.凭借细胞膜表面活性质子泵, 酸性分泌物释放至细胞外液, 而肿瘤内部血液速度减慢, 肿瘤组织难以恢复至中性而维持酸性.因此, 相对于正常生理组织pH (7.2~7.4), 肿瘤组织呈现出一定的弱酸性, pH为6.5~7.2 [33]. pH值敏感型上转换光动力诊疗体系主要是利用pH敏感材料在微酸环境下, 电荷反转, 变为正电性, 利于进入细胞内, 或pH敏感型聚合物在酸性条件下由聚集状态变为游离状态, 释放光敏剂, 或利用酸性敏感键在酸性刺激下断裂, 释放靶向基团, 实现靶向光动力治疗.因此, pH敏感型上转换光动力诊疗探针被内吞入癌细胞后, 在内涵体(pH为5.0~6.0)和溶酶体(pH为4.0~5.0)内将进一步加强光动力治疗效果[34].

    常用的pH敏感材料为聚丙烯酸(Polyacrylic acid, PAA)、DNA、多肽、焦脱镁叶绿酸a (Pyropheophorbide a)等.常用的pH敏感键为缩醛键(Acetal bond)、肼键(Hydrazine bond)、腙键(Hydrazone bond)、酯键(Ester bond)和苯并亚胺键(Benzoic imine bond)等[35].

    基于静电吸引的层层组装(Layer by layer, LBL)技术能够赋予UCNPs良好的亲水性, 且具有可控涂层厚度. Liu课题组[36]利用LBL技术构建了一种pH敏感型上转换纳米诊疗试剂(如图 3所示).负电性聚丙烯酸通过配体交换修饰于UCNPs表面.然后, 利用LBL技术将光敏剂Ce6修饰的聚合物(Poly(allylamine hydrochloride)-Ce6-succinic anhydride, PAH-Ce6-SA)和正电性聚合物聚丙烯胺盐酸盐(poly(allylamine hydrochloride, PAH)依次吸附于UCNPs表面.最后, 在纳米材料的外表面包裹一层包含二甲基马来酸酐官能团的聚合物(2, 3-dimethylmaleic anhydride-PAH-polyethylene glycol, DMMA-PAH-PEG).该聚合物在pH 7.4下呈现负电性, 在pH 6.8下电荷反转, 变成正电性.由于细胞膜有磷脂双分子层构成, 带有一定的负电荷, 因此, 正电性聚合物包裹的上转换诊疗探针将具有与细胞膜更好的相容性, 有利于其快速进入细胞.本实验利用Mn2+掺杂的UCNPs在NIR激发下发射的红色荧光, 激活光敏剂Ce6, 并实现上转换发光成像.光敏剂的负载量可以通过调节PAH/PAH-Ce6-SA层的数量来控制.这种灵活的设计策略和简便的制备方法激发了人们对开发新的治疗诊断纳米平台的极大兴趣.然而, 该诊疗探针在正常组织pH 7.4条件下, NIR激发时也能诱导约40%的细胞致死率.

    图 3

    图 3.  基于LBL策略的上转换光动力诊疗体系的设计[36]
    Figure 3.  Design of the upconversion photodynamic nanotheranostic system based on the LBL strategy[36]
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    Chang等[37]利用聚合物修饰的脂质胶囊也构建了pH刺激响应的上转换光动力诊疗探针.如图 4所示, 该课题组利用化学反应将光敏剂RB共价修饰于聚合物PEG-DAO支链上, 然后包覆于UCNPs表面, 构建光动力诊疗探针.该探针表面修饰的PEG层能够有效增强其在血液循环中的稳定性.在肿瘤的微酸环境中, 该诊疗探针表面的PEG游离, 暴露出叶酸分子, 靶向进入肿瘤细胞内.在NIR照射下, UCNPs激活光敏剂RB, 产生ROSs.因此, 该工作利用pH敏感型材料构建肿瘤微酸环境靶向型上转换光动力诊疗探针.

    图 4

    图 4.  利用聚合物修饰的脂质胶囊构建肿瘤微酸环境靶向型上转换光动力诊疗探针的示意图[37]
    Figure 4.  Diagram of tumor acidic microenvironment targeted upconversion photodynamic nanotheranostic probe based on polymer modified lipid vesicles[37]
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    Gao等[38]利用具有聚集诱导增强的光敏剂、聚合物单体和线粒体靶向基团三苯基膦(triphenylphosphine, TPP)构建新型的聚合物PAIE-TPP, 并与UCNPs自组装形成纳米颗粒.进一步, 在该纳米颗粒外表面通过pH敏感的苯并亚胺键修饰PEG链, 构建UCNPs@PAIE-TPP-PEG光动力诊疗探针.如图 5所示, 该光动力诊疗探针在肿瘤的微酸环境刺激下, 苯并亚胺键断裂, 表面的PEG层游离, 暴露线粒体靶向基团TPP.在近红外光刺激下, 富集于线粒体的探针原位产生ROSs, 诱导线粒体调节的细胞凋亡.

    图 5

    图 5.  pH刺激响应的UCNPs@PAIE-TPP-PEG光动力诊疗探针的构建示意图[38]
    Figure 5.  Diagram of the pH-responsive UCNPs@PAIE-TPP-PEG photodynamic nanotheranostic probe[38]
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    进一步, Ling等[39]利用具有电荷反转特性的聚合物配体构建了新型的pH刺激响应型上转换光动力诊疗探针.如图 6所示, 该课题组采用化学方法将光敏剂分子Ce6共价修饰到聚合物单体链上, 然后利用配体交换法将聚合物修饰于UCNPs表面.在正常血液pH (约为7.4)中, 该上转换光动力诊疗探针表面带有负电荷, 光敏剂在聚合物链中成聚集状态, 由于光敏剂的聚集诱导猝灭现象, 其光敏活性被抑制.当该诊疗探针进入肿瘤部位, 在肿瘤微酸环境刺激下, 表面电荷迅速由负电变为正电, 通过内吞作用进入肿瘤细胞.在内涵体/溶酶体等细胞器中, 探针表面的正电性增强, 由于电荷间排斥作用, 使聚合物解离, 光敏剂由聚集状态变为自由分散状态, 恢复其光敏活性.该诊疗探针利用肿瘤微酸环境有效调控光敏剂活性的“关闭”和“开启”状态, 为构建精准上转换光动力诊疗平台提供新思路.

    图 6

    图 6.  利用具有电荷反转特性的聚合物配体构建新型的pH刺激响应型上转换光动力诊疗探针[39]
    Figure 6.  Construction of novel pH-responsive photodynamic nano- theranostic probe based on the polymer with charge reversal properties[39]
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    抗凋亡蛋白Bcl-2在调节细胞程序性死亡、参与抵抗氧化刺激等方面发挥着重要作用[23, 40].因此, Bcl-2的抑制剂可以增强PDT效果.然而, 在大多数情况下, 抑制剂和光敏剂是单独注射的, 很难实现两者在肿瘤中的同时最佳积累.抗凋亡蛋白Bcl-2在肿瘤细胞和正常细胞中均表达.因此, 抑制Bcl-2在肿瘤细胞中的作用, 同时不影响其在正常细胞中的保护作用是需要注意的问题. Kong等[41]利用酸性敏感的聚合物设计辅助干预策略增强PDT体系.如图 7所示, 他们将光敏剂ZnPc通过配体交换作用修饰于UCNPs表面, 进而将酸性敏感聚合物poly(ethylene glycol)-poly(L-histidine) diblock copolymer (PEG-b-PHis)均匀修饰于UCNPs表面, 并物理负载ABT737分子, 构建上转换光动力诊疗探针ABT737@ZnPC-UCNPs. ABT737分子是Bcl-2蛋白的抑制剂, 能与其疏水沟结合, 防止Bcl-2蛋白的二聚化, 进一步诱导相关促凋亡蛋白如Bax和Bak的释放[42].该探针进入细胞后, 在溶酶体的酸性环境中, 外层功能聚合物PEG-b-PHis的溶解性降低, 释放ABT737分子, 进而诱导相关促凋亡蛋白的释放和累积.同时, 在NIR激发下, UCNPs发射的荧光有效激发光敏剂ZnPc, 产生ROSs, 发挥PDT效果.

    图 7

    图 7.  构建的ABT737@ZnPC-UCNPs纳米探针示意图[41]
    Figure 7.  Diagram of the developed ABT737@ZnPC-UCNPs nanoprobe[41]
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    He等[43]利用酸性可降解的磷酸钙壳包裹的UCNPs构建了新型的pH刺激响应型上转换协同诊疗体系.如图 8所示, 该课题组利用高温热解法合成磁性UCNPs, 进一步包覆mSiO2, 并负载光敏剂Ce6, 得到UCNPs@mSiO2/Ce6, 然后利用模板方法在介孔二氧化硅表面直接生长介孔磷酸钙壳后, 物理负载抗癌药物阿霉素(doxorubicin, DOX), 得到上转换诊疗探针UCNPs-Ce6@SiO2@calcium phosphate-DOX.实验结果表明, 该诊疗探针能够在肿瘤的微酸环境中迅速降解, 释放负载的DOX.当溶液pH降低至6.5时, DOX累计释放率为59.7%, 当pH进一步降低至5.0, DOX的累计释放率高达92%.同时, 该诊疗探针在808 nm的激光照射下, 激发光敏剂Ce6, 产生ROSs, 实现PDT.

    图 8

    图 8.  pH刺激响应型药物载体UCNPs-Ce6@SiO2@calcium phosphate-DOX用于肿瘤的化学药物治疗和上转换光动力治疗[43]
    Figure 8.  pH-responsive UCNPs-Ce6@SiO2@calcium phosphate-DOX drug carrier for the chemotherapy and upconversion photodynamic therapy[43]
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    基于叶酸构建靶向性上转换光动力诊疗探针是常用的方法.然而, 肿瘤周围的正常组织细胞表面也表达一定量的叶酸受体.因此, 基于叶酸构建的靶向性诊疗探针对正常组织具有潜在的毒副作用.为了解决这一问题, Tang等[44]通过在UCNPs表面修饰不同长度的两种DNA序列, 构建pH刺激响应的DNA/上转换纳米复合物(UCNPs@PAA-DNA), 提出构建精确肿瘤靶向和刺激响应的PDT预保护策略.如图 9所示, 较短DNA序列上的叶酸分子FA, 在正常组织中受到较长DNA序列的保护, 避免了纳米颗粒在正常组织的聚集.当到达肿瘤区域, UCNPs@PAA-DNA纳米复合物中较长的DNA在酸性肿瘤微环境中折叠, 暴露短DNA序列上的FA分子以实现癌细胞的靶向.折叠的长链DNA上光敏剂Ce6接近UCNPs表面, 改善了PDT的治疗效果.这种预防保护策略为精确定位和高效癌症治疗提供了新的思路.

    图 9

    图 9.  肿瘤微酸环境刺激响应的上转换光动力诊疗探针的构建和预保护策略的构建[44]
    Figure 9.  Construction of pH-responsive upconversion photodynamic probes and the pre-protective strategy[44]
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    4.2   特异性酶刺激响应型上转换光动力诊疗探针的构建

    酶是一种重要的生物催化剂, 参与细胞中几乎所有的生物过程.由于其高特异性和良好的选择性, 酶成为设计和构建响应型治疗诊断的有效触发因素.

    组织蛋白酶B(Cathepsin B, CaB)作为溶酶体蛋白酶家族的一员, 在多种癌症如乳腺癌和胰腺癌中过表达, 被认为是一种潜在的生物标志物[45].此外, 组织蛋白酶B能够选择性切割特定序列肽即Gly-Phe-Leu-Gly或Arg-Arg-Lys, 因此组织蛋白酶被广泛用作肿瘤部位特异性成像和刺激响应的触发因素.

    Liu等[46]构建了一种细胞内CaB刺激响应型上转换光动力诊疗探针, 并且利用荧光共振能量转移策略实时监测治疗效果.首先, 利用热解法合成核壳式UCNPs, 然后在其表面修饰阿仑膦酸(Alendronic acid, ADA), 并负载近红外染料800CW, 增强UCNPs的发光强度.进一步UCNPs材料表面修饰光敏剂RB, 染料Cy3和猝灭基团QSY7修饰的多肽GRRGLGC (简写为Pep-QSY7).在808 nm激光照射下, 发生两个能量转移过程(如图 10所示).能量转移1: UCNPs发射的540 nm荧光激发Cy3, 处于激发态的Cy3能量被猝灭基团QSY7猝灭; 能量转移2: UCNPs发射的540 nm荧光激发光敏剂RB, 处于激发态的RB分子, 其能量进一步被猝灭基团QSY7猝灭.此时, RB分子的光敏活性被抑制, PDT处于“off”状态.癌细胞内过表达的CaB特异性识别并切断多肽链, 使猝灭基团QSY7远离UCNPs表面, 此时能量转移过程发生改变, 能量转移过程1变为UCNPs发射的540 nm荧光激发Cy3, 发射583 nm的荧光; 能量转移过程2变为UCNPs发射的540 nm荧光激发光敏剂RB, 此时处于激发态的RB分子能量与组织周围的氧气等发生反应生成ROSs, PDT处于“on”状态.该工作通过肿瘤细胞内过表达的酶调控光敏剂的激活过程, 实现可控PDT.同时, 利用比率荧光FI583/FI540可以追踪和预测光动力治疗效果.

    图 10

    图 10.  利用CaB酶特异性识别的多肽链和UCNPs构建两元能量转移过程[46]
    Figure 10.  Dual energy transfer process between peptide recognized specially by CaB enzyme and UCNPs[46]
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    2016年, Xing课题组[47]构建了CaB刺激的UCNPs诊疗体系实现了高效的肿瘤靶向性和有效的治疗(如图 11所示).他们合成了Nd3+掺杂的UCNPs, 利用Stöber法在其表面包覆一层致密硅, 用于负载光敏剂Ce6, 然后修饰上短肽C(stbu)-K-F和2-氰基苯并噻唑(CBT).肿瘤细胞中过表达的CaB特异性识别并切断UCNPs表面的短肽C(stbu)-K-F, 暴露出的半胱氨酸与相邻UCNPs表面的2-氰基苯并噻唑(2-cyanobenzothiazole, CBT)共价交联, 引起UCNPs在肿瘤部位的高效积累.在NIR激发下, 聚集的UCNPs激发光敏剂Ce6, 产生增强的PDT疗效.实验结果表明, 该策略可以实现肿瘤部位的特异性荧光成像和增强的PDT.

    图 11

    图 11.  (I) 用于肿瘤部位短肽修饰的UCNPs在CaB刺激下共价交联的策略示意图; (II) (a)注射探针后在不同时间间隔内小鼠中肿瘤部位(蓝色圆圈)的荧光成像; (b, c)静脉内注射探针后不同时间间隔内肿瘤区域的PA成像信号; (d)在不同探针处理下肿瘤体积随时间的变化曲线[47]
    Figure 11.  (I) Illustration of the Cathepsin B (CaB)-sensitive strategy for covalent cross-linking of peptide modified UCNPs in tumour areas; (II) (a) Fluorescence imaging of tumors (blue circle) in living mice at different time interval after injection; (b, c) PA imaging signals in the tumor region at different time intervals after intravenous injection; (d) Tumor volumes change as a function of time in different treated groups[47]
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    4.3   过氧化氢等氧化环境增强型上转换光动力诊疗体系

    生物系统中的ROSs如单线态氧1O2、过氧化氢H2O2、羟基自由基•OH、超氧化物O2•－、次氯酸HOCl和过氧亚硝酸盐ONOO－, 对细胞信号传导、稳态、增殖和衰老等多种生物事件有重要影响[48].由于癌细胞中ROSs的浓度高于正常细胞, 因此ROSs可以用于构建刺激响应型诊疗体系.

    一些催化剂如过氧化氢酶(catalase, CAT)[49, 50]、二氧化锰(MnO2)纳米片[23, 51]、MnFe2O4纳米材料[52]、ZnFe2O4纳米材料[53]和氧化铈(CeOx)纳米材料[54]等可以催化和分解过氧化氢(H2O2)产生氧气, 有利于改善肿瘤的乏氧条件, 提高PDT效果.因此, 研究工作者主要利用这些催化剂与肿瘤微环境中高浓度的过氧化氢发生反应, 构建增强型上转换光动力治疗体系.

    Lin等[50]利用两步点击反应合成UCNPs-树状大分子复合材料.该材料表现出优异的溶解性、稳定性、良好的生物相容性, 具有亲水性和疏水性空穴, 有利于同时负载疏水性光敏剂Ce6和亲水性过氧化氢酶.如图 12所示, 在线粒体靶向基团的驱动下, 该复合材料富集于线粒体.在NIR激发下, UCNPs的荧光有效激活光敏剂Ce6产生ROSs.同时, 负载的过氧化氢酶能够有效催化过表达的过氧化氢生成氧气, 增强上转换光动力治疗效果.

    图 12

    图 12.  两步点击反应合成UCNPs-树状大分子复合物, 并进一步负载光敏剂Ce6和过氧化氢酶, 构建过氧化氢增强的PDT[50]
    Figure 12.  UCNPs-dendrimer complex synthesized by two-step click reaction and further loaded with photosensitizer Ce6 and catalase to construct hydrogen peroxide enhanced PDT [50]
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    研究结果表明, MnO2纳米材料能够发生分解, 生成氧气, 有效改善肿瘤的乏氧环境, 提高氧气依赖型PDT的治疗效果(如图 13所示)[55].同时, 释放的Mn2+具有良好的生物相容性, 增加的顺磁性和驰豫速率(r1, 1/T1), 能够实现T1型MRI.

    图 13

    图 13.  MnO2纳米材料在酸性条件下与H2O2和GSH的反应[55]
    Figure 13.  Reaction progress of MnO2 nanomaterials with H2O2和GSH in acid condition[55]
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    目前, 如图 14所示, 研究工作者成功合成了基于MnO2纳米片修饰的UCNPs[56-61], 蜂巢状MnO2纳米材料修饰的UCNPs [59], 介孔硅酸锰包覆的UCNPs[62], Mn2+掺杂UCNPs@介孔二氧化硅纳米材料[63], UCNPs@mSiO2@mMnO2纳米材料[55]和蛋黄式介孔mMnO2包裹的UCNPs (UCNPs@mMnO2)[64].

    图 14

    图 14.  (a) MnO2纳米片修饰的UCNPs [57]; (b)蜂巢状MnO2纳米材料修饰的UCNPs [59]; (c)介孔硅酸锰包覆的UCNPs[62]; (d) Mn2+掺杂UCNPs@介孔二氧化硅纳米材料[63]; (e) UCNPs@mSiO2@mMnO2纳米材料[55]; (f)蛋黄式介孔mMnO2包裹的UCNPs (UCNPs@mMnO2)[64]
    Figure 14.  (a) MnO2 nanosheet modified UCNPs[57]; (b) Honeycomb structured MnO2 nanomaterials modified UCNPs[59]; (c) Mesoporous manganese silicate coated UCNPs[62]; (d) Mn2+ doped UCNPs@mesoporous silica nanomaterials[63]; (e) UCNPs@mSiO2@mMnO2 nanomaterials[55]; (f) yolk structured UCNPs@mMnO2[64]
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    2015年, Shi等[61]首次将硅层包裹的UCNPs负载于MnO2纳米片上.同时, 通过硅烷化反应将光敏剂SPCD负载于硅层中.实验结果表明, MnO2纳米片在300~600 nm区间具有较强的吸收强度, 能够有效地猝灭UCNPs荧光, 抑制光敏剂的光敏活性.而在酸性条件下, MnO2纳米片能够与过氧化氢快速发生反应, 生成氧气, 并降解成为游离的Mn2+, 使硅层包裹的UCNPs释放出来, 恢复其荧光, 进而通过LRET过程激发光敏剂, 产生ROSs.同时, MnO2纳米片良好的产氧能力能够有效地改善肿瘤的乏氧条件, 提高光敏剂产生ROSs的能力, 增强PDT效果.

    Xing等[58]合成了PAA修饰的UCNPs, 然后负载MnO2纳米片, 进一步修饰氨基化聚合物, PEI, 以利于通过化学作用负载光敏剂Ce6, 最后修饰透明质酸(Hyaluronic acid, HA)生物聚合物(如图 15所示).实验结果表明, MnO2纳米片能够有效地提高氧气依赖型PDT的治疗效果.此外, HA可以有效地重调M2表型吞噬细胞向抗肿瘤M1表型吞噬细胞的极化, 以抑制PDT治疗后肿瘤的复发.该工作证明结合免疫治疗可有效抑制PDT治疗后的肿瘤复发.

    图 15

    图 15.  NIR介导的PDT治疗后, 通过改变肿瘤的乏氧条件和重编辑肿瘤相关吞噬细胞从M2表型到M1表型来抑制肿瘤细胞的复发[58]
    Figure 15.  Scheme of improved therapy by attenuating hypoxia status and reprogramming tumor-associated macrophages (TAMs) from M2 to M1 phenotype to inhibit the recurrence of tumor cells toward immunotherapy during the post-PDT period[58]
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    然而, UCNPs直接负载在MnO2纳米片表面时, MnO2纳米片会影响UCNPs的分散性.如图 16所示, Liu课题组[63]利用毛细作用和热解反应在介孔二氧化硅孔中生成CaF2:Yb, Er纳米晶, 进一步将Mn2+离子负载到CaF2:Yb, Er纳米晶的晶格中, 形成杂化纳米材料, 并负载光敏剂Ce6.实验结果表明, Mn2+离子的掺杂将有效地增加Er3+的交换能量转移过程, 增加在NIR激发下UCNPs红色荧光的发射强度, 有利于光敏剂Ce6的激发.小动物实验结果表明, 制备的探针能够有效抑制肿瘤生长, 并使肿瘤体积减小.

    图 16

    图 16.  C@SMn-Ce6的制备和增强PDT治疗过程示意图[63]
    Figure 16.  Diagram of the preparation of C@SMn-Ce6 and the process of enhanced PDT[63]
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    除了负载有机光敏剂, MnO2纳米材料也可以作为无机光敏剂或结合其它无机光敏剂构建氧化环境增强型上转换光动力诊疗体系. Tian等[65]利用二氧化锰MnO2作为半导体合成了一种核壳型上转换光动力诊疗探针.如图 17所示, 该课题组通过在UCNPs表面原位生长一层MnO2壳, 构建核壳型上转换光动力诊疗探针.实验结果表明, 在NIR激发下, UCNPs发射的紫外荧光能够有效激发MnO2壳, 产生电子-空穴对, 然后与氧气和水等发生反应, 生成过氧化氢和单线态氧等ROSs.同时, 在808 nm激光激发下温度升高12.2 ℃, 实现PDT和光热治疗协同效果.

    图 17

    图 17.  MnO2壳包裹的UCNPs在808 nm激发下的能量转移和产生ROSs过程[65]
    Figure 17.  Energy transfer and ROSs produced process of MnO2 shell coated UCNPs under the excitation of 808 nm laser[65]
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    Zhang等[66]构建了多功能UCNPs@TiO2@MnO2纳米复合材料(UTMs)用于自补充氧气和ROSs循环扩增的PDT(如图 18所示). MnO2纳米片在酸性环境中催化细胞内过氧化氢生成氧气.通过MnO2纳米片的分解和NIR辐射, UCNPs可以有效地将NIR转换为紫外光以激活TiO2产生有毒的ROSs, 用于深层肿瘤治疗.此外, 细胞内超氧化物歧化酶能够催化超氧化物再生过氧化氢和氧气, 进一步与MnO2反应, 循环放大ROSs的产生量, 获得显著增强的PDT结果.

    图 18

    图 18.  UCNPs@TiO2@MnO2纳米复合材料(UTMs)用于自产氧和ROSs循环增强PDT的示意图[66]
    Figure 18.  Schematic illustration of UCNPs@TiO2@MnO2 nanocomposites (UTMs) for O2 self-supplemented and ROSs circulating amplified PDT[66]
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    Yang等[54]通过刻蚀和煅烧法在UCNPs表面涂覆了一层介孔氧化铈纳米壳(mCeOx), 得到UCNPs@mCeOx.进一步在其表面修饰磷酸丝氨酸和PEG后负载抗癌药物DOX.如图 19所示, 在NIR激发下, UCNPs发射的紫外光能够有效激发mCeOx, 产生ROSs.同时, mCeOx具有良好的类过氧化氢酶活性, 与过氧化氢发生氧化还原反应, 生成氧气, 有效提高PDT和化疗治疗的疗效.实验结果表明, 该探针能够诱导88.7%的细胞凋亡, 并能够有效地抑制肿瘤生长.

    图 19

    图 19.  介孔氧化铈纳米壳修饰的UCNPs纳米体系的构建以及在血管中运输、基于EPR效应肿瘤部位富集以及光动力治疗和化学治疗的示意图[54]
    Figure 19.  Schematic illustration for the formation and transport of UCNPs@mCeOx nanomaterials in blood vessel, EPR-mediated tumor accumulation, proposed PDT and chemotherapy[54]
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    Hu等[67]利用g-C3N4和CeOx设计了一种过氧化氢敏感型上转换光动力治疗用于治疗深层肿瘤组织.如图 20所示, 该课题组首先制备核壳结构的UCNPs, NaGdF4:Yb, Tm@NaGdF4:Yb, Nd.然后, 将合成的g-C3N4/CeOx (x＝1~2)沉积在UCNPs表面.进一步将二甲双胍(metformin, Met)负载到纳米材料表面, 得到最终纳米团簇材料, UCNPs@(g-C3N4/CeOx)-Met (简写为UCGM NPs).制备的纳米团簇材料通过增强渗透性和滞留效应(enhanced permeability and retention, EPR)聚集于肿瘤组织部位. CeOx层与过氧化氢发生反应生成氧气.氧气的释放使得部分g-C3N4从UCGM纳米颗粒表面游离下来, 进一步深入肿瘤内部.同时, 释放下来的二甲双胍化合物能够有效抑制肿瘤细胞的呼吸作用.因此, 肿瘤部位的含氧量增加, 同时肿瘤细胞的耗氧量降低.在808 nm激光照射下, UCNPs发射的紫外和可见光将有效激发g-C3N4纳米颗粒产生超氧阴离子和羟基自由基.该纳米材料还能够实现三模式成像, 包括上转换发光成像, MRI和PET.

    图 20

    图 20.  过氧化氢敏感上转换纳米团簇用于深层肿瘤组织的上转换光动力治疗[67]
    Figure 20.  Upconversion photodynamic therapy based on H2O2 sensitive upconversion nanoclusters for deep-seated tumor section[67]
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    近期, 化学动力治疗(Chemical dynamic therapy, CDT)作为新型癌症治疗策略引起了研究者的极大兴趣. CDT利用芬顿反应将细胞内过氧化氢转化为具有细胞毒性的羟基自由基.

    Lin等[52]合成了MnFe2O4纳米颗粒修饰的UCNPs纳米材料(UCMnFe).实验结果表明, UCMnFe纳米材料具有较大的介孔结构, 能够有效地负载光敏剂, 光敏剂的负载效率为11.33 wt%.约10 nm的MnFe2O4纳米颗粒能够作为芬顿反应催化剂, 在肿瘤部位的酸性和过表达的过氧化氢刺激下, 发生多步氧化还原反应, 生成Mn2+、Fe3+和氧气, 有效提高PDT效果.

    铁离子参与的芬顿反应可以将细胞内过氧化氢转化为具有细胞毒性的羟基自由基.但是, 该反应在较低pH (pH＝3~4)下才具有较高的反应速度和反应效率.因此, 铁离子参与的芬顿反应在肿瘤微酸环境中反应效率受限.紫外线照射可以诱导光芬顿反应, 加快芬顿反应速度, 并提高其反应效率. UCNPs可以在NIR光激发下, 充当UV源以辅助芬顿反应, 改善ROSs的产生.

    Shi等[68]报道了基于肿瘤特异性芬顿反应的上转换光动力诊疗体系(UCSRF).如图 21所示, 在该体系中, UCNPs核将NIR光转换为紫外-可见光激发光芬顿反应, 介孔二氧化硅作为芬顿试剂(Fe2+)的载体, Ru2+复合物修饰到介孔二氧化硅表面用于靶向线粒体DNA.在NIR照射下, 聚集于肿瘤细胞线粒体内的UCSRF, 与过氧化氢发生光芬顿反应, 产生羟基自由基, 引起线粒体DNA损伤.

    图 21

    图 21.  UCSRF的合成和基于光芬顿反应的线粒体DNA靶向治疗的示意图[68]
    Figure 21.  Schematic illustration for the UCSRF synthesis and mitochondria DNA targeted therapy based on the photofenton reaction[68]
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    除了MnFe2O4, ZnFe2O4具有较窄的带隙(1.9 eV), 良好的光化学稳定性、强磁性和高效的光催化能力.如图 22所示, ZnFe2O4可以在紫外光下通过直接电子转移生成ROSs, 其中包含的Fe3+/Fe3+可以通过芬顿反应生成羟基自由基, 并且在紫外光照下, 增强芬顿反应, 实现光增强的化学动力治疗[61].

    图 22

    图 22.  ZnFe2O4光增强的化学动力治疗的示意图[61]
    Figure 22.  Schematic illustration of ZnFe2O4 involved light enhanced chemodynamic therapy[61]
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    Lin等[53]合成了一种新型的杂化上转换纳米材料, 其中UCNPs作为内核, 硅层内壳, 介孔ZnFe2O4壳作为外壳(如图 23所示).进一步其表面修饰多巴胺和PEG, 增加纳米材料的生物相容性, 并负载DOX分子, 构建协同诊疗体系.在肿瘤过表达的过氧化氢存在下, 介孔ZnFe2O4壳发生反应, 生成ROSs, 并释放抗癌药物DOX.并在UCNPs发射的紫外光下进一步激发, 生成ROSs.

    图 23

    图 23.  ZnFe2O4壳修饰的上转换纳米探针用于PDT, CDT和化学治疗示意图[53]
    Figure 23.  Schematic illustration of UCNPs@ZnFe2O4 for PDT, CDT and chemotherapy[53]
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    最近, Yang等[69]基于ZnFe2O4纳米颗粒也构建了一种多功能上转换纳米诊疗探针(UCPZ).如图 24所示, 该平台由UCNPs化学负载铂类前药Pt(IV), 然后修饰ZnFe2O4纳米颗粒, 实现光增强的CDT和铂类化学药物参与的药物治疗.

    图 24

    图 24.  基于ZnFe2O4纳米颗粒和铂类前药Pt(IV)构建多功能上转换纳米诊疗体系(UCPZ)[69]
    Figure 24.  Development of multi-functional upconversion nano- theranostic system (UCPZ) based on ZnFe2O4 nanoparticles and platinum (IV) prodrug[69]
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    5.   总结

    目前, 上转换纳米材料凭借其优异的光学性质和易修饰的表面结构在肿瘤诊疗一体化方面发挥着重要的作用.上转换纳米材料作为光敏剂的激发剂, 通过表面修饰硅层、聚合物及纳米材料可以构建灵活的上转换光动力诊疗体系.基于肿瘤微环境构建刺激响应型上转换光动力诊疗体系可以有效地改善诊疗的靶向性, 提高光动力治疗疗效, 减小对周围正常组织的毒副性.尽管研究工作者在该方面做出了很多努力, 但仍需要解决一些关键问题以促进其临床应用转化.比如大多数报道的pH刺激响应型上转换光动力诊疗体系在pH＜6.5条件下效果显著, 然而肿瘤微环境pH为6.5~6.9.因此, 探索新型的、高度特异性的肿瘤标志物刺激响应型上转换光动力诊疗体系具有非常重要的意义.


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  • 图 1  类型Ⅰ (Type Ⅰ)和类型Ⅱ (Type Ⅱ)光敏剂的作用机理示意图[15]

    Figure 1  Schematic diagram of function mechanism for Type Ⅰ and Type Ⅱ photosensitizers[15]

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    图 2  三明治式UCNPs负载两种光敏剂实现肿瘤细胞线粒体靶向PDT, 诱导细胞凋亡并抑制肿瘤生长[26]

    Figure 2  Sandwich-structured UCNPs loading dual photosensitizer molecules to achieve mitochondria-targeted photodynamic therapy for the induction of cancer cells apoptosis and inhibition of the tumor growth[26]

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    图 3  基于LBL策略的上转换光动力诊疗体系的设计[36]

    Figure 3  Design of the upconversion photodynamic nanotheranostic system based on the LBL strategy[36]

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    图 4  利用聚合物修饰的脂质胶囊构建肿瘤微酸环境靶向型上转换光动力诊疗探针的示意图[37]

    Figure 4  Diagram of tumor acidic microenvironment targeted upconversion photodynamic nanotheranostic probe based on polymer modified lipid vesicles[37]

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    图 5  pH刺激响应的UCNPs@PAIE-TPP-PEG光动力诊疗探针的构建示意图[38]

    Figure 5  Diagram of the pH-responsive UCNPs@PAIE-TPP-PEG photodynamic nanotheranostic probe[38]

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    图 6  利用具有电荷反转特性的聚合物配体构建新型的pH刺激响应型上转换光动力诊疗探针[39]

    Figure 6  Construction of novel pH-responsive photodynamic nano- theranostic probe based on the polymer with charge reversal properties[39]

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    图 7  构建的ABT737@ZnPC-UCNPs纳米探针示意图[41]

    Figure 7  Diagram of the developed ABT737@ZnPC-UCNPs nanoprobe[41]

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    图 8  pH刺激响应型药物载体UCNPs-Ce6@SiO2@calcium phosphate-DOX用于肿瘤的化学药物治疗和上转换光动力治疗[43]

    Figure 8  pH-responsive UCNPs-Ce6@SiO2@calcium phosphate-DOX drug carrier for the chemotherapy and upconversion photodynamic therapy[43]

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    图 9  肿瘤微酸环境刺激响应的上转换光动力诊疗探针的构建和预保护策略的构建[44]

    Figure 9  Construction of pH-responsive upconversion photodynamic probes and the pre-protective strategy[44]

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    图 10  利用CaB酶特异性识别的多肽链和UCNPs构建两元能量转移过程[46]

    Figure 10  Dual energy transfer process between peptide recognized specially by CaB enzyme and UCNPs[46]

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    图 11  (I) 用于肿瘤部位短肽修饰的UCNPs在CaB刺激下共价交联的策略示意图; (II) (a)注射探针后在不同时间间隔内小鼠中肿瘤部位(蓝色圆圈)的荧光成像; (b, c)静脉内注射探针后不同时间间隔内肿瘤区域的PA成像信号; (d)在不同探针处理下肿瘤体积随时间的变化曲线[47]

    Figure 11  (I) Illustration of the Cathepsin B (CaB)-sensitive strategy for covalent cross-linking of peptide modified UCNPs in tumour areas; (II) (a) Fluorescence imaging of tumors (blue circle) in living mice at different time interval after injection; (b, c) PA imaging signals in the tumor region at different time intervals after intravenous injection; (d) Tumor volumes change as a function of time in different treated groups[47]

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    图 12  两步点击反应合成UCNPs-树状大分子复合物, 并进一步负载光敏剂Ce6和过氧化氢酶, 构建过氧化氢增强的PDT[50]

    Figure 12  UCNPs-dendrimer complex synthesized by two-step click reaction and further loaded with photosensitizer Ce6 and catalase to construct hydrogen peroxide enhanced PDT [50]

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    图 13  MnO2纳米材料在酸性条件下与H2O2和GSH的反应[55]

    Figure 13  Reaction progress of MnO2 nanomaterials with H2O2和GSH in acid condition[55]

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    图 14  (a) MnO2纳米片修饰的UCNPs [57]; (b)蜂巢状MnO2纳米材料修饰的UCNPs [59]; (c)介孔硅酸锰包覆的UCNPs[62]; (d) Mn2+掺杂UCNPs@介孔二氧化硅纳米材料[63]; (e) UCNPs@mSiO2@mMnO2纳米材料[55]; (f)蛋黄式介孔mMnO2包裹的UCNPs (UCNPs@mMnO2)[64]

    Figure 14  (a) MnO2 nanosheet modified UCNPs[57]; (b) Honeycomb structured MnO2 nanomaterials modified UCNPs[59]; (c) Mesoporous manganese silicate coated UCNPs[62]; (d) Mn2+ doped UCNPs@mesoporous silica nanomaterials[63]; (e) UCNPs@mSiO2@mMnO2 nanomaterials[55]; (f) yolk structured UCNPs@mMnO2[64]

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    图 15  NIR介导的PDT治疗后, 通过改变肿瘤的乏氧条件和重编辑肿瘤相关吞噬细胞从M2表型到M1表型来抑制肿瘤细胞的复发[58]

    Figure 15  Scheme of improved therapy by attenuating hypoxia status and reprogramming tumor-associated macrophages (TAMs) from M2 to M1 phenotype to inhibit the recurrence of tumor cells toward immunotherapy during the post-PDT period[58]

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    图 16  C@SMn-Ce6的制备和增强PDT治疗过程示意图[63]

    Figure 16  Diagram of the preparation of C@SMn-Ce6 and the process of enhanced PDT[63]

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    图 17  MnO2壳包裹的UCNPs在808 nm激发下的能量转移和产生ROSs过程[65]

    Figure 17  Energy transfer and ROSs produced process of MnO2 shell coated UCNPs under the excitation of 808 nm laser[65]

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    图 18  UCNPs@TiO2@MnO2纳米复合材料(UTMs)用于自产氧和ROSs循环增强PDT的示意图[66]

    Figure 18  Schematic illustration of UCNPs@TiO2@MnO2 nanocomposites (UTMs) for O2 self-supplemented and ROSs circulating amplified PDT[66]

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    图 19  介孔氧化铈纳米壳修饰的UCNPs纳米体系的构建以及在血管中运输、基于EPR效应肿瘤部位富集以及光动力治疗和化学治疗的示意图[54]

    Figure 19  Schematic illustration for the formation and transport of UCNPs@mCeOx nanomaterials in blood vessel, EPR-mediated tumor accumulation, proposed PDT and chemotherapy[54]

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    图 20  过氧化氢敏感上转换纳米团簇用于深层肿瘤组织的上转换光动力治疗[67]

    Figure 20  Upconversion photodynamic therapy based on H2O2 sensitive upconversion nanoclusters for deep-seated tumor section[67]

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    图 21  UCSRF的合成和基于光芬顿反应的线粒体DNA靶向治疗的示意图[68]

    Figure 21  Schematic illustration for the UCSRF synthesis and mitochondria DNA targeted therapy based on the photofenton reaction[68]

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    图 22  ZnFe2O4光增强的化学动力治疗的示意图[61]

    Figure 22  Schematic illustration of ZnFe2O4 involved light enhanced chemodynamic therapy[61]

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    图 23  ZnFe2O4壳修饰的上转换纳米探针用于PDT, CDT和化学治疗示意图[53]

    Figure 23  Schematic illustration of UCNPs@ZnFe2O4 for PDT, CDT and chemotherapy[53]

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    图 24  基于ZnFe2O4纳米颗粒和铂类前药Pt(IV)构建多功能上转换纳米诊疗体系(UCPZ)[69]

    Figure 24  Development of multi-functional upconversion nano- theranostic system (UCPZ) based on ZnFe2O4 nanoparticles and platinum (IV) prodrug[69]

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  • 发布日期:  2020-07-15
  • 收稿日期:  2020-04-29
  • 网络出版日期:  2020-06-15
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
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    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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