English

• 1.   引言

  噁唑化合物是很多天然产物和药物分子的基本骨架, 具有丰富的生物活性和功能^[1].此外, 噁唑分子作为保护基团^[2]、导向基团^[3]以及配体^[4]广泛应用于有机合成中.因此, 对噁唑化合物的合成引起了化学家的广泛关注.

  现有的合成方法中, 过渡金属催化炔丙基酰胺的分子内环化反应构建噁唑衍生物是最有吸引力的策略之一.该方法具有良好的官能团兼容性和较好的原子经济性.化学家们发展了多种过渡金属实现了该类合成方法, 比如Au^[5], Pd^[6], Cu^[7], Ag^[8], Fe^[9], Zn^[10]等.

  酰亚胺离子是有机合成中重要的亲电中间体, 该中间体通过分子间或分子内反应形成碳碳键和碳杂原子键, 进而合成各种生物学上重要的天然产物和药物分子^[11].在酰胺或内酰胺的α位置上具有良好的离去基团有助于产生N-酰亚胺离子.化学家们发展了各种有趣的过渡金属配合物或协同催化体系用于生成N-酰亚胺离子, 继而发生后续的分子内或分子间酰胺化反应.例如Au^Ⅰ/Ag^Ⅰ[12], Sn(NTf)₄^[13]以及Pd^Ⅱ-Ag^Ⅰ[14]等, 但现有的合成方法具有局限性:使用的催化剂昂贵, 催化剂结构较为复杂难以合成或需要比较苛刻的反应条件, 因此亟需发展一种简单高效的形成酰亚胺离子的合成方法.

  双金属协同催化反应体系可以实现单一催化剂不能完成的反应, 拓展反应的类型和底物范围; 提高反应的活性和效率, 有利于控制反应的选择性; 而且能将多步反应缩减为一步完成, 避免很多中间体的分离纯化, 减少反应过程中的后处理物质消耗和废物排放, 提高反应的经济性和效率, 减少环境伤害, 因此双金属催化体系成为了近年来的研究热点^[15].

  在此背景下, 我们发展了新型的Zn/Ni协同接力催化体系, 由Zn(Ⅱ)催化炔丙基酰胺分子内环化反应构建噁唑啉M¹, 由Ni(Ⅱ)催化原位生成酰亚胺离子M², 继而由噁唑啉中间体M¹与酰亚胺离子M²发生分子间酰胺化反应实现了噁唑分子的合成(图式 1).

  图式 1

  

  图式 1.  Zn/Ni双金属接力催化:分子内环异构化/分子间酰胺化反应构建噁唑衍生物

  Scheme 1.  Zn/Ni bimetallic relay catalysis: intramolecular cycloisomerization/intermolecular amidoalkylation reaction toward oxazole derivatives

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  2.   结果与讨论

  2.1   反应条件的筛选和优化

  用N-(-2-炔-1-基)苯甲酰胺(1a)与3-羟基-2-苯甲基-异吲哚啉-1-酮(2a)为模板反应, Zn(OTf)₂作为π酸催化剂催化炔丙基酰胺分子内环化反应, 其他路易斯酸作为另外一种催化剂, 令人高兴的是所试验的路易斯酸催化剂, 比如In(OTf)₃、Y(OTf)₃、Yb(OTf)₃、La(OTf)₃、Sc(OTf)₃和Ni(ClO₄)₂•6H₂O都可以得到目标产物3a, 其中以Ni(ClO₄)₂•6H₂O催化反应所得到的收率最高(Table 1, Entries 1~6).而后我们考察了温度对反应的影响:反应温度降低至80 ℃, 反应收率降低至73%, 反应温度升高至120 ℃, 反应收率基本不变(Table 1, Entries 6~8).控制实验表明反应需要Zn(OTf)₂与Ni(ClO₄)₂•6H₂O协同催化(Table 1, Entries 9, 10), 反应只单独使用Zn(OTf)₂催化时收率只有22%, 反应只单独使用Ni(ClO₄)₂•6H₂O催化时, 薄层色谱分析显示反应只有微量的产物3a, 但是使用柱层析的分离方法不能得到相应的产物.随后我们对π酸催化剂进行了考察(Table 1, Entries 11, 12), 实验结果表明AgOTf和Cu(OTf)₂都不能很好地催化反应的进行.紧接着对有不同极性的有机溶剂如甲苯和乙腈分别作为介质进行了对比, 对比结果显示1, 2-二氯乙烷(DCE)仍然是最合适的反应介质(Table 1, Entries 1, 13, 14).最终确定Zn(OTf)₂和Ni(ClO₄)₂• 6H₂O为共用的催化剂, DCE为溶剂, 反应温度为100 ℃是最优的反应条件.

  表 1

  

  表 1  反应条件的优化

  Table 1.  Optimization on reaction conditions^a

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  Entry	Catalyst A	Catalyst B	Solvent	Temp/℃	Yieldb/%
  1	Zn(OTf)2	In(OTf)3	DCE	100	35
  2	Zn(OTf)2	Y(OTf)3	DCE	100	56
  3	Zn(OTf)2	Yb(OTf)3	DCE	100	32
  4	Zn(OTf)2	La(OTf)3	DCE	100	25
  5	Zn(OTf)2	Sc(OTf)3	DCE	100	68
  6	Zn(OTf)2	Ni(ClO4)2•6H2O	DCE	100	85
  7	Zn(OTf)2	Ni(ClO4)2•6H2O	DCE	80	73
  8	Zn(OTf)2	Ni(ClO4)2•6H2O	DCE	120	84
  9	Zn(OTf)2		DCE	100	22
  10		Ni(ClO4)2•6H2O	DCE	100	trace
  11	AgOTf	Ni(ClO4)2•6H2O	DCE	100	28
  12	Cu(OTf)2	Ni(ClO4)2•6H2O	DCE	100	17
  13	Zn(OTf)2	Ni(ClO4)2•6H2O	Toluene	100	43
  14	Zn(OTf)2	Ni(ClO4)2•6H2O	CH3CN	100	28
  a General conditions: 1a (0.24 mmol), 2a (0.2 mmol), catalyst A (10 mol%), Catalyst B (10 mol%), solvent (2 mL), in sealed tube, overnight. b Isolated yield based on 2a.

  2.2   分子内环异构化/分子间酰胺化串联反应底物扩展

  在确定了最优的反应条件后, 首先对不同的炔丙基酰胺1与3-羟基-2-苯甲基-异吲哚啉-1-酮(2a)之间的反应进行了考察(Table 2).在最优条件下, 含有不同类型给电子取代基如烷基(3b~3e)和甲氧基(3f), 含有不同富电子的芳环如萘环(3g)和噻吩环(3h), 含有不同吸电子取代基如硝基(3i)、氰基(3m)和卤素(3j~3l)等的炔丙基酰胺均可以顺利和2a反应得到相应的噁唑衍生物3.产率大多为良好到优秀.相比而言, 含有吸电子基团的炔丙基酰胺比含有给电子基团或富电子的炔丙基酰胺所得到的产物的收率要低一些, 这可能是因为含有吸电子基团的炔丙基酰胺所得到的烯基醚中间体M¹活性较低, 因此相应的M¹与酰亚胺离子M²反应时的收率较低.随后, 继续对不同的酰亚胺前体化合物参与的合成反应进行了研究.采用3-羟基-2-(4-甲氧基苯甲基)异吲哚啉-1-酮、3-羟基-2-(4-甲基苯甲基)异吲哚啉-1-酮、2-(4-氯苯甲基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮、3-羟基-2-苯乙基异吲哚啉-1-酮、2-(2-溴苯乙基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮、2-(2-氟苯乙基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮、3-羟基-2-(4-甲氧基苯乙基)异吲哚啉-1-酮、2-(4-氯苯基)-3-羟基异吲哚啉-1-酮、3-羟基-2-(对甲苯基)异吲哚啉-1-酮和N-(丙基-2-炔-1-基)苯甲酰胺进行反应均以良好到优秀的产率得到目标化合物(3n~3v).由此可见, 3-羟基-2-苯基异吲哚啉-1-酮类化合物、3-羟基-2-苯甲基异吲哚啉-1-酮类化合物和3-羟基-2-苯乙基异吲哚啉-1-酮类化合物对反应同样表现出了良好的兼容性.

  表 2

  

  表 2  分子内环异构化/分子间酰胺化反应底物扩展

  Table 2.  Application scope of the intramolecular cycloisomerization/intermolecular amidoalkylation reaction^a

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  2.3   控制实验及反应机理研究

  我们进行了控制实验对反应机理进行了研究:化合物1a在Zn(OTf)₂催化条件下进行分子内环化反应, 以74%的收率顺利得到了噁唑啉中间体M¹, M¹在Ni(ClO₄)₂•6H₂O催化条件下与2a反应, 以77%的收率得到了预期的最终产物3a.根据控制实验的结果以及已有的文献报道^[10], 我们提出了可能的反应机理:以模型反应为例, 该反应是由Zn(OTf)₂和Ni(ClO₄)₂•6H₂O协同接力催化的一锅法分子内环异构化/分子间酰胺化反应构建噁唑衍生物. Zn(OTf)₂活化化合物1a的三键, 发生分子内的环化反应构建噁唑啉中间体M¹, Ni(ClO₄)₂• 6H₂O催化化合物2a形成酰亚胺离子M², 继而由噁唑啉中间体M¹与酰亚胺离子M²发生分子间酰胺化反应实现了噁唑分子的合成.

  图式 2

  

  图式 2.  控制实验及反应机理研究

  Scheme 2.  Control experiments and proposed reaction mechanism

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  3.   结论

  探索并建立了一种Zn(OTf)₂和Ni(ClO₄)₂•6H₂O协同接力催化的分子内环异构化/分子间酰胺化反应构建噁唑衍生物的合成方法.该方法由Zn(OTf)₂活化化合物1a发生分子内的环化反应构建噁唑啉中间体, Ni(ClO₄)₂•6H₂O催化化合物2a形成酰亚胺离子, 继而由噁唑啉中间体与酰亚胺离子发生分子间酰胺化反应实现了噁唑分子的合成.该方法反应条件简单、原子经济性高、对官能团兼容性好, 对噁唑衍生物的合成和酰亚胺离子的形成具有重要的意义.

  
  
• 1. [1]

     (a) Wipf, P.; Venkatraman, S. J. Org. Chem. 1996, 61, 6517. (b) David, N.; Pasceri, R.; Kitson, R. R. A.; Pradal, A.; Moody, C. Chem.-Eur. J. 2016, 22, 10867. (c) Turchi, I. J.; Dewar, M. J. S. Chem. Rev. 1975, 75, 389. (d) Meyers, A. I.; Mihelich, E. D. Angew. Chem., Int. Ed. 1976, 15, 270. (e) Desimoni, G.; Quadrelli, G. F. P. Chem. Rev. 2003, 103, 3119. (f) Onishi, H. R.; Pelak, B. A.; Gerckens, L. S.; Silver, L. L.; Kahan, F. M.; Chen, M.-H.; Patchett, A. A.; Galloway, S. M.; Hyland, S. A.; Anderson, M. S.; Raetz, C. R. H. Science 1996, 274, 980. (g) Bergeron, R. J.; Xin, M. G.; Weimar, W. R.; Smith, R. E.; Wiegand, J. J. Med. Chem. 2001, 44, 2469. (h) Genet, J. P.; Thorimbert, S.; Touzin, A. M. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1159. (i) Zhou, Q.; Zheng, D. D.; Shi, Y. J.; Yao, W.; Qian, H. W.; Ding, Y.; Wei, Z. H.; Shen, A. B.; Feng, X.; Shi, J.; Dai, H. Chin. J. Org. Chem. 2018, 38, 3318(in Chinese). (周钱, 郑丹丹, 石玉军, 姚炜, 钱宏炜, 丁颖, 魏中昊, 沈爱宝, 冯霞, 石健, 戴红, 有机化学, 2018, 38, 3318.) (j) Zhou, J. H.; Dai, H.; Qian, H. W.; Du, X. C.; Mao, X. Y.; Shi, Y. J.; Feng, H.; Shi, J.; Yao, Y. Chin. J. Org. Chem. 2018, 38, 2122(in Chinese). (周家华, 戴红, 钱宏炜, 杜显超, 茅心宇, 石玉军, 冯浩, 石健, 姚勇, 有机化学, 2018, 38, 2122.) (k) Dai, H.; Ding, Y.; Du, X. C.; Yao, W.; Chen, Q. W.; Wang, X. L.; Zhong, S. L.; Cao, X. F.; Shi, Y. J. Chin. J. Org. Chem. 2018, 38, 1755(in Chinese). (戴红, 丁颖, 杜显超, 姚炜, 陈庆文, 王祥龙, 仲苏林, 曹雄飞, 石玉军, 有机化学, 2018, 38, 1755.) (l) Shi, Y. J.; Du, X. C.; Wang, X. L.; Chen, Q. W.; Li, L.; Dai, H.; Xu, C. Q.; Zhang, J. Y.; Ling, Y. Chin. J. Org. Chem. 2018, 38, 1772(in Chinese). (石玉军, 杜显超, 王祥龙, 陈庆文, 李玲, 戴红, 徐蔡芹, 张敬远, 凌勇, 有机化学, 2018, 38, 1772.)

  2. [2]

     (a) Haidukewych, D.; Meyers, A. I. Tetrahedron Lett. 1972, 13, 3031; (b) Meyers, A. I.; Temple, D. L. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6644; (c) Nelson, T. D.; Meyers, A. I. J. Org. Chem. 1994, 59, 2577.

  3. [3]

     Lahm, G.; Opatz, T. Org. Lett. 2014, 16, 4201; (b) Novikau, I.; Hurski, A. Tetrahedron 2018, 74, 1078; (c) Wang, H. L.; Shang, M.; Sun, S. Z.; Zhou, Z. L.; Laforteza, N.; Dai, H. X.; Yu, J. Q. Org. Lett. 2015, 17, 1228; (d) Ling, P. X.; Fang, S. L.; Yin, X. S.; Chen, K.; Sun, B. Z.; Shi, B. F. Chem. Eur. J. 2015, 21, 17503.

  4. [4]

     Desimoni, G.; Faita, G.; Jorgensen, K. A. Chem. Rev. 2006, 106, 3561; (b) McManus, H. A.; Guiry, P. J. Chem. Rev. 2004, 104, 4151; (c) Hargaden, G. C.; Guiry, P. J. Chem. Rev. 2009, 109, 2505; (d) Gade, L. H.; Bellemin-Laponnaz, S. Coord. Chem. Rev. 2007, 251, 718.

  5. [5]

     (a) Peng, H.; Akhmedov, N. G.; Liang, Y. F.; Jiao, N.; Shi, X. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 8912; (b) Hashmi, A. S. K.; Weyrauch, J. P.; Frey, W.; Bats, J. W. Org. Lett. 2004, 6, 4391; (c) Doherty, S.; Knight, J. G.; Hashmi, A. S. K.; Smyth, C. H.; Ward, N. A. B.; Robson, K. J.; Tweedley, S.; Harrington R. W.; Clegg, W. Organometallics 2010, 29, 4139; (d) Hashmi, A. S. K.; Schuster, A. M.; Rominger, F. J. Org. Chem. 2012, 77, 6394; (e) Hashmi, A. S. K.; Schuster, A. M.; Schmuck, M.; Rominger, F. Eur. J. Org. Chem. 2011, 2011, 4595.

  6. [6]

     (a) Saito, A.; Iimura, K.; Hanzawa, Y. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 1471; (b) Beccalli, E. M.; Borsini, E.; Broggini, G.; Palmisano, G.; Sottocornola, S. J. Org. Chem. 2008, 73, 4746; (c) Arcadi, A.; Cacchi, S.; Cascia, L.; Fabrizi, G.; Marinelli, F. Org. Lett. 2001, 3, 2501.

  7. [7]

     (a) Jin, C.; Burgess, J. P.; Kepler, J. A.; Cook, C. E. Org. Lett. 2007, 9, 1887; (b) Alhalib, A.; Moran, W. J. Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 795; (c) Zhang, S.; Chen, Y.; Wang, J.; Pan, Y.; Xu, Z.; Tung, C.-H. Org. Chem. Front. 2015, 2, 578.

  8. [8]

     (a) Harmata, M.; Huang, C. Synlett 2008, 1399; (b) Wong, V. H. L.; White, A. J. P.; Hor, T. S.; Hii, K. K. Adv. Synth. Catal. 2015, 357, 3943; (c) Hu, Y.; Yi, R.; Wu, F.; Wan, B. J. Org. Chem. 2013, 78, 7714.

  9. [9]

     (a) Gao, X. H.; Qian, P. C.; Zhang, X. G.; Deng, C. L. Synlett 2016, 27, 1110.

  10. [10]

      (a) Wang, B.; Chen, Y.; Zhou, L.; Wang, J.; Xu, Z. Org. Biomol. Chem. 2016, 14, 826; (b) Wang, B.; Chen, Y.; Zhou, L.; Wang, J.; Tung, C.-H.; Xu, Z. J. Org. Chem. 2015, 80, 12718.

  11. [11]

      (a) Martínez-Estibalez, U.; Gomez-SanJuan, A.; García-Calvo, O.; Aranzamendi, E.; Lete, E.; Sotomayor, N. Eur. J. Org. Chem. 2011, 2011, 3610. (b) Speckamp, W. N.; Moolenaar, M. J. Tetrahedron 2000, 56, 3817. (c) Speckamp, W. N.; Hiemstra, H. Tetrahedron 1985, 41, 4367. (d) Devineau, A.; Pousse, G.; Taillier, C.; Blanchet, J.; Rouden, J.; Dalla, V. Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 2881. (e) Okitsu, O.; Suzuki, R.; Kobayashi, S. J. Org. Chem. 2001, 66, 809. (c) Raheem, I. T.; Thiara, P. S.; Peterson, E. A.; Jacobsen, E. N. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 13404. (d) Muratore, M. C.; Holloway, C. A.; Pilling, A. W.; Storer, R. I.; Trevitt, G.; Dixon, D. J. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 10796.

  12. [12]

      (a) Boiaryna, L.; Mkaddem, M. K. E.; Taillier, C.; Dalla, V.; Othman, M. Chem. Eur. J. 2012, 18, 14192. (b) Yang, T.; Campbell, L.; Dixon, D. J. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 12070.

  13. [13]

      Othman, R. B.; Affani, R.; Tranchant, M. J.; Antoniotti, S.; Dalla, V.; Dunach, E. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 776. doi: 10.1002/anie.200906036

  14. [14]

      Dutta, M.; Mandal, S. M.; Pegu, R.; Pratihar, S. J. Org. Chem. 2017, 82, 2193. doi: 10.1021/acs.joc.6b02378

  15. [15]

      (a) Zhang, S.; Wei, F.; Song, C. L.; Jia, J.; Xu, Z. H. Chin. J. Chem. 2014, 32, 937. (b) Liang, M.; Zhang, S.; Jia, J.; Tung, C.-H.; Wang, J. W.; Xu, Z. H. Org. Lett. 2017, 19, 2526. (c) Zhang, S.; Xu, Z. L.; Jia, J.; Tung, C.-H.; Xu, Z. H. Chem. Commun. 2014, 50, 12084. (d) Wang, X. H.; Dong, S. L.; Yao, Z. L.; Feng, L.; Daka, P.; Wang, H.; Xu, Z. H. Org. Lett. 2014, 16, 22.

• 

  图式 1  Zn/Ni双金属接力催化:分子内环异构化/分子间酰胺化反应构建噁唑衍生物

  Scheme 1  Zn/Ni bimetallic relay catalysis: intramolecular cycloisomerization/intermolecular amidoalkylation reaction toward oxazole derivatives

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  图式 2  控制实验及反应机理研究

  Scheme 2  Control experiments and proposed reaction mechanism

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  表 1  反应条件的优化

  Table 1.  Optimization on reaction conditions^a

  Entry	Catalyst A	Catalyst B	Solvent	Temp/℃	Yieldb/%
  1	Zn(OTf)2	In(OTf)3	DCE	100	35
  2	Zn(OTf)2	Y(OTf)3	DCE	100	56
  3	Zn(OTf)2	Yb(OTf)3	DCE	100	32
  4	Zn(OTf)2	La(OTf)3	DCE	100	25
  5	Zn(OTf)2	Sc(OTf)3	DCE	100	68
  6	Zn(OTf)2	Ni(ClO4)2•6H2O	DCE	100	85
  7	Zn(OTf)2	Ni(ClO4)2•6H2O	DCE	80	73
  8	Zn(OTf)2	Ni(ClO4)2•6H2O	DCE	120	84
  9	Zn(OTf)2		DCE	100	22
  10		Ni(ClO4)2•6H2O	DCE	100	trace
  11	AgOTf	Ni(ClO4)2•6H2O	DCE	100	28
  12	Cu(OTf)2	Ni(ClO4)2•6H2O	DCE	100	17
  13	Zn(OTf)2	Ni(ClO4)2•6H2O	Toluene	100	43
  14	Zn(OTf)2	Ni(ClO4)2•6H2O	CH3CN	100	28
  a General conditions: 1a (0.24 mmol), 2a (0.2 mmol), catalyst A (10 mol%), Catalyst B (10 mol%), solvent (2 mL), in sealed tube, overnight. b Isolated yield based on 2a.

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  表 2  分子内环异构化/分子间酰胺化反应底物扩展

  Table 2.  Application scope of the intramolecular cycloisomerization/intermolecular amidoalkylation reaction^a

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