English

• 1.   引言

  据世界卫生组织报道, 恶性肿瘤已经成为世界范围内危害人类生命健康的主要疾病^[1].作为全球人口第一大国, 中国的癌症发生率和死亡率逐年上升, 仅2015年其癌症死亡总人数就超过全球癌症死亡人数的四分之一, 癌症已经成为人类死亡的主要元凶.通常来说, 恶性肿瘤细胞能够快速增殖, 并通过血液淋巴系统发生转移, 导致常规手术切除等手段难以完全治愈肿瘤^[2].化疗作为主要的肿瘤治疗手段, 其主要通过药物干扰肿瘤细胞的增殖来控制肿瘤的生长, 并杀死肿瘤细胞^[3].但是传统的化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时, 对人体的正常细胞、组织和器官都会产生强烈的副作用, 并且随着化疗药物的使用, 肿瘤细胞会出现多重耐药性, 从而在很大程度上降低化疗的效果^[4].一直以来, 研究人员致力于研究和开发新的功能材料和先进技术手段, 希望能够将药物安全有效地运送至肿瘤组织, 从而发挥其最佳的治疗效果^[5].其研究内容主要包括纳米材料的可控合成、功能化修饰、基于材料理化性质的多模式成像技术以及肿瘤靶向药物运载技术等几个方面(图 1).近年来, 基于金属有机框架材料构建的生物功能化纳米材料, 在肿瘤诊疗创新技术、肿瘤微环境调控以及免疫治疗等领域取得重要突破^[6].在这里我们将介绍基于MOFs构建的生物功能化材料在肿瘤治疗领域的研究进展.

  图 1

  

  图 1.  基于金属-有机框架结构的生物功能化材料在肿瘤治疗中的应用

  Figure 1.  Bio-functionalization of metal-organic frameworks for tumor therapy

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  2.   金属-有机框架材料的结构、制备与功能化

  金属有机框架材料(Metal-organic frameworks, MOFs)是一类由有机配体和金属离子(簇)通过配位键作用自组装形成的具有周期性框架结构的晶态多孔材料^[7]. MOFs是在配位化学的基础上发展起来的, 它融合了配位聚合物以及晶体材料的结构特点, 在性质上与传统的有机聚合物以及无机聚合物又有着明显的不同^[8]. MOFs具有比表面积大、结构有序可调控、易于功能化和可生物降解等特点, 在气体吸附和分离、合成催化、发光材料、生物成像、药物缓释及化学传感等领域有着广泛的应用, 是具有重要应用前景的多功能新型杂化材料^[9].随着现代合成技术的提升以及多学科之间的交叉, MOFs得到了快速的发展, 近年来一直受到各个领域的广泛关注.

  2.1   金属-有机框架材料的结构设计

  MOFs具有规整有序的框架结构, 其主要包括金属离子(簇)和有机配体两个重要的组分.如何对MOFs的结构与功能进行可控设计是MOFs研究的一个重要方向.在MOFs中, 通常把金属离子当作节点, 有机配体当作连接桥. MOFs的空间拓扑结构是由金属离子以及有机配体共同决定的, 其空间框架结构由金属离子连接多个多配位的有机桥连配体组合而成.有机配体的空间几何构型以及金属离子的配位构型对MOFs的空间结构和性能具有决定作用^[10].因此, 在对MOFs进行结构设计时, 首先要考虑的就是金属离子的配位构型以及有机配体的空间几何构型, 这些因素决定了最终MOFs的空间拓扑结构^[11].

  通过对金属离子的配位构型、有机配体的空间几何配位模式进行调控, 利用晶体生长的热力学和动力学规律, 科学家们已经可以定向或者半定向地可控合成一些特定结构和大小的MOFs^[12].通常, MOFs晶体结构的合成主要是以配位键为主, 但也普遍存在一些其它的分子间弱相互作用, 比如范德华力、氢键作用、π-π堆积效应等.而这些较弱的分子间相互作用具有诱导效应和加和效应等, 对MOFs的合成、结构以及性能等方面有着非常重要的影响^[13].与此同时, 这些弱的分子间相互作用在结构设计的过程中往往是很难考虑到的, 这也增加了MOFs结构以及功能化设计的难度.目前MOFs的设计策略主要有拓扑结构的设计以及MOFs功能化的设计.拓扑结构的设计通常是选择不同金属离子簇和改变配体结构以及配位模式^[14].常见有机配体的配位基团主要有羧基、磷酸基团、磺酸基团以及氮杂环等.其中芳香类羧基具有配位多样性和较强的金属螯合能力, 是目前MOFs合成中应用最为广泛的有机配体配位基团^[15].由于金属离子簇可控性差, 在拓扑结构设计中对金属离子簇的设计具有较大的难度.其功能化的设计主要是基于MOFs的多孔性以及晶体性等特征, 去实现和最大化配体分子以及结构本身的催化、光学、电学以及磁学等性能.比如, 金属卟啉是很多生物酶(过氧化氢酶、过氧化物酶)和细胞色素P450的活性中心, 是一类重要的仿生催化剂.以金属卟啉为功能模块作为构筑单元设计合成MOFs, 可实现结构的可调控性和仿酶催化剂的特殊催化活性.

  2.2   金属-有机框架材料的制备与表征

  随着现代合成技术的发展, 各种MOFs的制备方法也在不断的出现, 其主要有溶剂挥发法、扩散法、水热法、溶剂热法、微波合成法等.这些制备方法都有各自的特点和优势, 可以根据自己的需要来选择合适的制备方法.当然, 在合成MOFs的过程中还需要提供合适的反应条件, 比如反应温度、pH、反应时间以及溶剂等.选择合适的反应温度对晶体的生长以及避免副反应有着重要的意义.溶剂的极性以及溶解性等因素也会影响MOFs晶体的合成, 溶剂为MOF的生长提供了环境.通过选择合适的pH能有效地对一些有机配体进行去质子化, 同时还能避免反应过快而生成沉淀. MOFs的形成过程还会受到其它因素的影响, 比如反应物配料比及外加离子的性质等.通常, 对MOFs结构和性能的表征手段主要包括以下几个方面: (1)通过单晶X射线衍射确定其晶体结构; (2)通过粉末X射线衍射表征MOFs的结晶度以及相纯度; (3)通过气体吸附测试确定MOFs的孔径分布以及比表面积; (4)通过电子显微技术观察MOFs的表面形貌、尺寸分布; (5)通过紫外、红外、固态核磁等其它表征手段确定其结构组成^[16].

  2.3   金属-有机框架材料的修饰与功能化

  实现MOFs的功能化对基于其生物功能化材料的构建以及更广泛的交叉应用具有重要的意义.那么, 如何在MOFs晶体结构已经确定的情况下对其性能(比如框架结构的孔道、孔体积以及孔道的表面性质等)进行优化和改进, 从而能实现MOF的结构功能化以及应用.就目前的情况而言, MOFs的功能化主要有MOFs合成前功能化和MOFs合成后功能化这两种方式. MOFs合成前功能化通常是在有机配体上引入官能团, 然后选择合适的合成方法来构建MOFs材料^[17].这种方式对合成条件要求可能会更高, 而且官能基团的引入很有可能会影响框架结构的形成.因此这种方式并不适用于所有的MOFs修饰. MOFs合成后功能化是目前用的比较多的方式, 可以通过原位有机反应对其进行修饰, 其反应位点可以在有机配体或金属中心上, 但是这种方法对MOFs本身的稳定性、孔道性质以及表面性质要求会比较高.

  3.   功能化金属-有机框架材料在肿瘤治疗中的应用

  MOFs作为一种新型的晶态孔材料, 在当前材料研究领域备受关注, 其有序的多孔结构是由金属离子与有机配体通过配位键连接而形成的.随着对MOFs的研究不断深入, 其种类在不断增加, 在各领域的应用也越来越丰富, 基于MOFs构建的纳米药物载体已经在肿瘤的化疗、光动力学治疗、光热治疗、免疫治疗以及联合治疗等基础研究领域不断地得到发展, 但是基于MOFs的生物功能化构建的生物相容性好的纳米材料仍然发展缓慢.如何对MOFs进行生物功能化也一直是困扰研究人员的一个难题.目前对MOFs进行生物功能化主要有以下策略: (1)在MOFs表面共价修饰高分子聚合物或者生物分子; (2)将酶、蛋白等生物大分子固定在MOFs的空腔框架结构中; (3)在MOFs表面修饰或包覆生物膜结构^[18].

  3.1   金属-有机框架材料表面修饰高分子材料的研究

  MOFs与高分子聚合物结合的新型生物材料具有很大的应用潜力, 实现了MOFs的优点(高孔隙率、多样性框架拓扑以及精确控制的结构)和高分子聚合物的优点(柔韧性、较好的生物相容性以及稳定性)的巧妙结合.通过在MOFs表面共价修饰高分子聚合物, 产生表面修饰的聚合物凝胶, 从而得到软纳米多孔材料. MOFs的表面聚合物修饰可以调节粘附细胞的能力, 实现药物分子以及生物活性分子的递送.

  张先正和钟振林课题组^[19]设计并构建了基于MOFs的肿瘤治疗纳米平台, 该设计中利用MOFs运载单羧酸转运蛋白1 (MCT1)抑制剂, 大大提高了光动力学治疗的效果(图 2).他们选用基于Zr(Ⅳ)的卟啉金属-有机骨架(PZM)纳米材料作为抑制剂α-氰基-4-羟基肉桂酸酯(CHC)的载体, 外面包裹具有靶向性的阴离子聚合物透明质酸(HA).当MCT1蛋白被抑制时, 细胞摄入乳酸受阻, 含氧癌细胞的呼吸作用方式由有氧呼吸转变为无需氧的糖酵解.氧气消耗减少, 细胞内氧气浓度升高, 有利于发挥PDT的抗肿瘤效果. HA修饰在PZM表面, 提高了纳米材料的生物相容性和材料在癌细胞的富集.当HA被癌细胞内的透明质酸酶降解之后, CHC药物释放到细胞中, 能够提高癌细胞内的氧分压.这种内源性的增氧方式克服了肿瘤内的乏氧问题, 能够大大提高肿瘤的治疗效果.

  图 2

  

  图 2.  卟啉MOFs纳米平台通过干扰乳酸消耗的呼吸作用用于增强PDT

  Figure 2.  Schematic illustration of porphyrinic MOFs nanoplatform for enhanced photodynamic therapy by interfering with the lactate-fueled respiration (Reproduced with permission.^[19] Copyright 2018, Wiley-VCH)

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  张先正课题组^[20a]进一步报道了一种基于MOFs的多功能核壳纳米平台(Pda-Pt@PCN-FA)用于增强肿瘤治疗(图 3).乏氧是实体肿瘤的一个重要特征.实体瘤乏氧微环境, 不仅会降低肿瘤对放疗、化疗的敏感性, 而且会导致肿瘤新生血管以及乏氧诱导因子的形成, 从而诱发肿瘤的复发、侵袭和转移, 导致肿瘤难以治愈.因此, 如何缓解肿瘤缺氧以增强光动力学治疗并获得良好的预后对于提高肿瘤治疗效率至关重要. Pda-Pt@PCN-FA纳米平台由聚多巴胺纳米粒子内核、铂纳米颗粒夹层和锆-卟啉MOFs(PCN)壳组成.核壳结构的设计不仅减少了不同反应之间的相互干扰, 而且缩短了活性氧的扩散距离.肿瘤中过量的过氧化氢通过多孔壳扩散到内层, 并被Pt纳米颗粒催化氧化, 产生氧气.高浓度的氧气扩散到外壳, 在有光照时, PCN外壳将氧气转化为活性氧, 进行光动力学治疗; 在没有光照时, 氧气可以缓解肿瘤乏氧, 有效地抑制肿瘤转移和侵袭.表面叶酸(FA)的修饰可以提高Pda-Pt@PCN的生理稳定性和靶向性.材料的不同部分各行其职, 互不干扰.整个纳米粒子就像一个高效的活性氧和氧气的生产工厂, 为光动力学治疗提供了强有力的支持.

  图 3

  

  图 3.  基于卟啉MOFs构建的核壳纳米材料(Pda-Pt@PCN-FA)的制备及纳米工厂工作过程

  Figure 3.  Schematic illustration of the core–shell MOF-based nanofactory for enhanced tumor therapy (Reproduced with permission.^[20] Copyright 2018, Wiley-VCH)

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  张继稳团队^[20b]报道了环糊精金属有机骨架(CD- MOF)的设计和应用, 以环糊精为有机配体, 钾离子为无机金属中心, 配位形成安全性高的新型药物载体.采用寡肽GRGDS来模拟纤维蛋白原的凝血机制, 对MOF表面进行功能化修饰后, 构建了立方体的人工血小板GS5-MOF.采用RGD寡肽序列对MOF修饰后, 注射给药时可以靶向出血部位, 有效发挥止血作用. CD-MOF的尺寸可控, 以纳米级、微米级CD-MOF为基础, 则可以提供静脉注射或外用的新型高效的人工血小板.

  Willner课题组^[21]利用MOFs纳米粒子负载抗癌药物DOX, 并且在MOFs表面修饰了一种ATP响应的聚丙烯酰胺/DNA水凝胶.这种ATP响应型水凝胶的交联是通过含有抗ATP核酸适体的核酸双链体在笼形构造中实现的.当存在ATP时, MOFs表面修饰的水凝胶桥接单元因为形成ATP-核酸适体复合物而被分解, 进而导致水凝胶壳的分离, 从而释放抗肿瘤药物分子DOX.

  张先正课题组^[22]通过在纳米TBP-MOF表面修饰聚乙二醇得到TBP-nMOF, 提高了TBP-MOF的生物相容性以及EPR效应, 并研究了其在肿瘤乏氧条件下的光动力学治疗效果(图 4). TBP-MOF与传统的卟啉基MOFs相比, 具有增强的光物理化学性质, 展现了红移的吸收带以及近红外的荧光发射, 可以应用于生物成像.同时, 这种π共轭延伸的苯并卟啉基配体也展现了高效的单线态氧产生能力, 有利于增强低氧环境下的光动力学治疗效果.进一步将TBP-nMOF这种低氧气依赖的光动力学治疗与αPD-1免疫检查点治疗相结合, 用于抑制原位瘤的生长以及激活抗肿瘤免疫响应, 实现了对转移瘤生长的抑制.

  图 4

  

  图 4.  聚乙二醇修饰的共轭延伸MOFs(TBP-MOF)用于肿瘤转移的抑制

  Figure 4.  PEG-modified TBP-MOF for inhibition of tumor metastasis (Reproduced with permission.^[22] Copyright 2018, American Chemical Society)

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  3.2   金属-有机框架材料包载生物活性分子的研究

  MOFs具有多种拓扑结构和高比表面积等优良性能, 适合于生物分子的固定化和传递.近年来, 基于MOFs和生物大分子的纳米材料的构建及其在生物催化领域的应用被越来越多地报道, MOFs的内部框架结构可以为生物分子提供一个适宜的微环境^[23]. MOFs可以衍生出具有较大的空腔结构的中空纳米材料, 提供较高的生物分子的负载量, 在空腔中, 生物分子以游离状态存在, 以生物酶为例, 游离状态的酶分子能够展示更高的催化活性.与此同时, 这种中空纳米材料的薄壁球壳结构相对于开放的孔道结构可以减缓生物分子流失^[24].

  目前基于MOFs的大多数研究集中在对气体小分子和有机分子的吸附和释放, 而MOFs和生物大分子的作用研究较少.周翔和邓鹤翔课题组^[25]采用具有类似阿司匹林结构单元的有机配体构建了一系列具有一维孔道的、低细胞毒性的介孔MOFs; 其孔径大小能够由2.2 nm逐步增大到4.2 nm, 实现了对单链DNA分子的可控负载.通过同步辐射X射线衍射揭示了ssDNA在MOF晶格中的分布行为.进一步通过对MOFs的孔径的精确调控, 研究了MOFs和ssDNA之间的相互作用类型.由于MOFs提供了分子级别可控的孔道大小和孔环境, ssDNA分子能够大量负载进入MOFs孔道, 并且在输运过程中MOFs能够保护DNA分子免受酶的降解.进入细胞后, 这些负载的ssDNA分子能够在互补DNA链的作用下实现高效的释放.在这个过程中, MOFs与DNA分子的弱相互作用保证了ssDNA在MOFs中的高效负载和有效保护, 然而这种相互作用又弱于氢键, 使得负载的ssDNA能够在目标细胞中成功与互补链配对, 从而离开MOFs孔道, 实现高效的释放.

  张先正课题组^[26]报道了基于卟啉MOFs包载生物活性分子的活性氧响应的纳米系统(L-Arg@PCN@ Mem), 可用于癌症的一氧化氮治疗和PDT(图 5).该系统以卟啉MOFs(PCN-224)为载体, 并以配位的形式吸附上精氨酸(L-Arg).在光照下, 该纳米系统能产生大量活性氧.一方面活性氧可直接对肿瘤细胞造成氧化损伤; 另一方面, 活性氧可氧化L-Arg产生一氧化氮, 高浓度的一氧化氮会进一步造成肿瘤细胞硝化损伤.相比于活性氧, 一氧化氮的寿命长、扩散半径大, 因而可渗透进入肿瘤乏氧区域敏化PDT, 改善PDT在肿瘤缺氧部位疗效差的问题.

  图 5

  

  图 5.  卟啉MOFs纳米系统用于一氧化氮产生和敏化PDT

  Figure 5.  Schematic illustration of L-Arg@PCN@Mem for gas therapy and sensitized PDT (Reproduced with permission.^[26] Copyright 2018, Elsevier Ltd)

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  Stylianou团队^[27]合成了一种新的生物功能化MOF (SION-19), 将其用作纳米捕获器与反应器.在MOF合成过程中加入了DNA的四碱基之一的腺嘌呤(Ade), 使SION-19的空穴形成DNA双螺旋中氢键作用的基本单元. SION-19能够通过氢键作用捕获胸腺嘧啶(Thy), 在MOF的空腔中实现A-T碱基配对, 使MOF能够模拟DNA的作用. SION-19中的Ade作为结构导向剂, 将Thy分子固定在MOF空穴内的特定位置, 接着利用催化反应获取孔隙中的空间与化学信息, 或是实现光催化反应.从生物应用来讲, 二聚化的Thy是皮肤癌的一种重要标志物, SION-19可能能够帮助研究者选择性地从生物样品中分离Thy, 从而研究其在皮肤癌发生发展及治疗过程中的变化.总体而言, 该研究强调了bio-MOF作为纳米反应器通过特定相互作用捕获生物分子, 并将其转化为其他分子的可能性.这可能为MOF及其它多孔性的纳米材料的生物应用提供一种新的思路, 即直接将生物分子嵌入进纳米材料的框架中, 让其发挥作用.

  高静和姜艳军课题组^[28]报道了通过调控蛋白参与MOFs的形成, 成功构建了蛋白诱导法构建中空MOFs及复合催化剂的方法.脱氧胆酸钠(NaDC)是一种水溶性胆酸盐, 因具有较高的生物亲和性而被广泛用在生物和医药领域, 例如核酸和蛋白质的纯化等领域. NaDC可与金属离子形成水凝胶体系, 该凝胶体系的形成受离子浓度和pH等条件的影响, 具有尺寸和形貌可调节的优点, 因此可以作为中空粒子构建的软模板.同时, 因为该水凝胶具备很高的生物亲和性, 可以为生物分子提供较舒适的微环境以减缓其在非生理环境下的活性丢失.利用蛋白分子对金属-NaDC凝胶的影响, 通过改变蛋白的加入量, 调节凝胶的粘弹性和表面形貌, 进而将其作为软模板, 在其表面进行MOFs(ZIF-8)的生长, 最终构建了中空MOFs.因该方法利用蛋白对凝胶进行调控, 实现了含酶中空MOFs复合物的一步温和制备, 获得了具备高活性的生物催化剂.该研究通过改变酶的加入量, 改变了金属-NaDC凝胶的形貌和性能, 蛋白的加入使得凝胶更为不稳定.在MOFs配体加入体系之后, 更容易夺取凝胶体系中的金属离子形成MOFs壳层.与此同时, 凝胶体系瓦解, 将酶分子留于中空MOFs粒子的空腔和球壳中.该方法实现了含蛋白中空MOFs复合物的温和水相制备, MOFs的形貌可以通过调控蛋白的浓度等条件进行调控, 酶的活性回收率可达60%以上.

  传统光疗不可避免地会激活癌细胞的自噬, 而自噬作为一种重要的癌细胞保护机制会增强细胞的耐受性, 降低治疗效果.通过稳态干扰治疗破坏癌细胞内离子稳态不仅可以诱导细胞凋亡, 而且会破坏细胞的防御机制(自噬).然而当前可用的干扰稳态的离子转运剂由于合成难度大以及水溶性差等原因, 其应用受限.张先正课题组^[29]基于MOFs(PCN-224)设计并构建了一种ATP调控的纳米离子转运系统(SQU@PCN)用于稳态干扰治疗和敏化的光动力学治疗.在高表达ATP的癌细胞内, SQU@PCN纳米粒子会发生解体并释放出包载的小分子离子转运剂SQU.释放的SQU可同时顺应氯离子浓度梯度跨细胞膜和溶酶体膜进行氯离子转运.这不仅导致了由于细胞内离子浓度增加引发的癌细胞凋亡, 而且会碱化溶酶体造成自噬抑制.考虑到传统的光动力学治疗会引发自噬, 这会弱化光疗的效果.而利用离子转运剂可以通过抑制自噬来避免这一弊端.最终破坏细胞内氯离子稳态的稳态干扰治疗和自噬抑制敏化的光动力治疗实现了体内肿瘤的全面压制, 并且可以一定程度阻断癌症转移.

  刘庄课题组^[30]开发了一种相转移的方法一步构建聚乙二醇化一维MOFs.此方法简单易行, 适用于不同类型的金属离子.这种一维MOFs不仅具有较好的分散性和长的血液循环时间, 并且能在肿瘤微酸环境中实现电荷反转, 直接提高了药物载体在肿瘤部位的滞留和富集.通过装载热休克蛋白抑制剂藤黄酸, 抑制Hsp90(与耐热性相关的蛋白质)的表达, 而不是采用光热产生的高温破坏肿瘤, 实现了低温加热诱导癌细胞有效凋亡.

  3.3   金属-有机框架材料表面修饰生物膜的研究

  天然细胞膜系统已经被越来越多的研究者们关注并用于开发功能化的生物医用材料.近年来, 研究人员在利用生物膜材料作为靶向材料以及药物和纳米粒子运载体的领域开展了深入的研究^[31].为了实现药物及纳米粒子的高效定点传递, 一系列基于生物膜材料修饰的纳米药物载体被用于肿瘤治疗.例如在肿瘤细胞膜上直接插入或修饰药物分子(化疗药物喜树碱、光敏剂原卟啉、成像剂cy-5等).另外, 通过对包载了药物(阿霉素、替拉扎明等)以及酶(葡萄糖氧化酶、过氧化氢酶等)的纳米粒子(金属有机框架MOFs, 如ZIF-8和PCN-224等)进行生物膜修饰以提高其同源靶向和免疫逃逸性能等^[32].

  张先正和冯俊课题组^[33]设计了一种源自肿瘤细胞和抗原呈递细胞的融合细胞膜包裹PCN-224的纳米粒子(PCN@FM)用于肿瘤的PDT和免疫治疗(图 6).由于在细胞融合过程中抗原呈递细胞激活, 融合细胞膜能够有效地表达全肿瘤抗原, 和免疫共刺激分子用于强烈的免疫治疗.同时融合细胞膜继承了母系肿瘤细胞的自靶向能力.在双边瘤小鼠模型中, 融合细胞膜包裹的纳米光敏剂能够引起持续的免疫响应来抑制经过PDT的初始肿瘤的复发.对初始肿瘤的PDT提高了无光照的远端肿瘤的消融.治疗结果显示, 初始肿瘤和远端肿瘤几乎完全消除.这种基于肿瘤特异性的免疫治疗纳米平台能够扩展到多种肿瘤类型, 选择不同纳米粒子可赋予其多种功能.

  图 6

  

  图 6.  源自树突状细胞和肿瘤细胞的融合细胞的细胞膜包覆纳米光敏剂用于肿瘤的联合治疗

  Figure 6.  Schematic illustration of preparation process and combination between irradiation-mediated PDT and immunotherapy of PCN@FM (Reproduced with permission.^[33] Copyright 2019, Wiley-VCH)

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  张先正课题组^[34]进一步设计并构建了一种人造超级中性粒细胞, 通过将葡萄糖氧化酶(GOx)和氯过氧化物酶(CPO)包裹在ZIF-8金属有机框架纳米粒子中, 在纳米粒子外面包裹上天然中性粒细胞膜, 实现了有效的炎症组织靶向和产生次氯酸的作用(图 7).天然粒细胞膜被报道具有较强的炎症靶向作用, GOx和CPO能实现酶促级联反应催化葡萄糖产生次氯酸.通过结合粒细胞膜和双酶系统, 利用其炎症靶向和产次氯酸的能力, 实现肿瘤靶向和消除病原体的目的.另外, 该仿粒细胞产生次氯酸的效率为天然中性粒细胞的7倍, 能够有效地用于抗肿瘤、抗转移、抗菌等多种生物医学应用.

  图 7

  

  图 7.  超级中性粒细胞的仿生合成、体内的酶促催化反应过程、产生次氯酸的机理反应以及多样化的生物医用潜力

  Figure 7.  Schematic illustration of the biomimetic fabrication of "super neutrophils" for diverse biomedical applications (Reproduced with permission.^[34] Copyright 2019, Wiley-VCH)

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  张先正课题组^[35]基于通过改变肿瘤细胞的代谢途径进行肿瘤治疗的思路, 构建了一种肿瘤靶向级联生物反应器(mCGP), 这种生物反应器是由癌细胞膜修饰的卟啉MOFs运载葡萄糖氧化酶以及过氧化氢酶构成的, 可以用于肿瘤的饥饿治疗以及PDT.癌细胞的异常增殖需要足够的营养和能量供应, GOx介导的葡萄糖氧化会导致癌细胞对葡萄糖浓度的变化更加敏感.进一步, 过氧化氢酶催化在葡萄糖氧化产生的过氧化氢生成氧气提高PDT.

  4.   小结与展望

  主要介绍了MOFs的生物功能化(高分子修饰、生物大分子的固载以及表面生物膜包被等)材料在肿瘤治疗中的应用.总体而言, 基于MOFs的生物功能化材料的构建是通过结构设计、可控合成以及合理的表面修饰, 以得到性能更优的生物相容性纳米材料, 实现药物在肿瘤组织的靶向递送并发挥疗效.

  尽管基于MOFs构建的生物功能化纳米材料, 在肿瘤诊疗创新技术、肿瘤微环境调控以及免疫治疗等领域取得了部分重要突破, 但MOFs的结构以及性能优势并没有很好地发挥出来, 仍然有以下几个方面的局限性亟待克服: (1)MOFs作为基于配位作用构建的有序晶态框架材料, 在生理条件下其晶体结构的稳定性会受到很大的挑战.由于MOFs降解而产生的金属离子和有机配体对生物体造成的潜在毒理作用需要进行评估. (2)作为有序的多孔材料, MOFs的药物释放的动力学基础主要还是主客体相互作用, 而这种药物的释放曲线无法精确控制, 主要是因为克服主客体相互作用力所需活化能的能级通常是分立的, 不可连续调控.然而作为药物载体, MOFs又与其它多孔材料具有一些相似的特征, 比如药物泄露严重, 并且难于实现刺激可控的靶向给药. (3)材料的尺寸很大程度上影响纳米药物的肿瘤穿透和滞留能力, 然而MOFs作为一类很有前景的纳米药物载体, 其材料尺寸的调控是较为困难的.

  基于生物功能化的MOFs在纳米药物的基础研究领域受到了广泛探索, 但是将其应用于临床治疗仍然需要相当长的一段时间.首先, 需要优化材料的设计和合成, 开发生物相容性好且无毒或低毒的纳米药物载体, 这些纳米药物载体需要能够在血液中进行长循环并有效地被代谢排出.其次, MOFs在生物体内的稳定性以及其生物可降解的机理需要进一步研究.需要加强基于MOFs纳米药物对生物体生理活性影响的研究.生物组织在结构上和动态上都是复杂的, 基于MOFs构建动态响应型生物材料, 并通过靶向、定时释放生物活性分子, 响应特定的生理刺激, 具有重要研究意义和应用前景.

  
  
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  7. [7]

     (a) O'Keeffe, M.; Peskov, M. A.; Ramsden, S. J.; Yaghi, O. M. Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1782. (b) Cao, L.; Wang, T.; Wang, C. Chin. J. Chem. 2018, 36, 754. (c) Zhang, W. Q.; Li, Q. Y.; Yang, X. Y.; Ma, Z.; Wang, H. H.; Wang, X. J. Acta Chim. Sinica 2017, 75, 80. (张文强, 李秋艳, 杨馨雨, 马征, 王欢欢, 王晓军, 化学学报, 2017, 75, 80.) (d) Zhao, R.; Hu, M.; Li, S.; Zhai, Q.; Jiang, Y. Acta. Chim. Sinica 2017, 75, 293. (赵睿南, 胡满成, 李淑妮, 翟全国, 蒋育澄, 化学学报, 2017, 75, 293.)

  8. [8]

     (a) Horike, S.; Shimomura, S.; Kitagawa, S. Nat. Chem. 2010, 1, 695. (b) Li, Y.; Zou, B.; Xiao, A. Chin. J. Chem. 2017, 35, 1501. (c) Sun, D.; Li, Z. Chin. J. Chem. 2017, 35, 135. (d) Yang, W.; Liang, H.; Qiao, Z. Acta Chim. Sinica 2018, 76, 785. (杨文远, 梁红, 乔智威, 化学学报, 2018, 76, 785.)

  9. [9]

     (a) Kitaura, R.; Akiyama, G.; Seki, K.; Kitagawa. S. Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 428. (b) Mulfort, K. L.; Hupp, J. T. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 9604. (c) Eddaoudi, M.; Kim, J.; Rosi, N.; Vodak, D.; Wachter, J.; O'Keeffe, M.; Yaghi. O. M. Science 2002, 295, 469. (d) Rieter, W. J.; Pott, K. M.; Taylor, K. M. L.; Lin, W. B. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 11584. (e) Horcajada, P.; Chalati, T.; Serre, C.; Gillet, B.; Sebrie, C.; Baati, T.; Eubank, J. F.; Heurtaux, D.; Clayette, P.; Kreuz, C.; Chang, J. S.; Hwang, Y. K.; Marsaud, V.; Bories, P. N.; Cynober, L.; Gil, S.; Ferey, G.; Couvreur, P.; Gref, R. Nat. Mater. 2010, 9, 172.

  10. [10]

      (a) Tranchemontagne, D. J.; Mendoza-Cortes, J. L.; O'Keeffe, M.; Yaghi, O. M. Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 1257. (b) Shekhah, O.; Wang, H.; Paradinas, M.; Ocal, C.; Schupbach, B.; Terfort, A.; Zacher, D.; Fischer, R. A.; Woll, C. Nat. Mater. 2009, 8, 481. (c) Zeng, J. Y.; Zhang, M. K.; Peng, M. Y.; Gong, D.; Zhang, X. Z. Adv. Funct. Mater. 2018, 28, 1705451. (d) Shieh, F. K.; Wang, S. C.; Yen, C. I.; Wu, C. C.; Dutta, S.; Chou, L. Y.; Morabito, J. V.; Hu, P.; Hsu, M. H.; Wu, K. C. W.; Tsung, C. K. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 4276.

  11. [11]

      (a) Zhang, J.; Wojtas, L.; Larsen, R. W.; Eddaoudi, M.; Zaworotko, M. J. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 17040. (b) Ferey, G. Chem. Soc. Rev. 2009, 37, 191. (c) Guo, X.; Chen, X.; Su, D.; Liang, C. Acta Chim. Sinica 2018, 76, 22. (郭小玲, 陈霄, 苏党生, 梁长海, 化学学报, 2018, 76, 22.)

  12. [12]

      (a) Burtch, N. C.; Jasuja, H.; Walton, K. S. Chem. Rev. 2014, 114, 10575. (b) Zeng, J. Y.; Wang, X. S.; Zhang, M. K.; Li, Z. H.; Gong, D.; Pan, P.; Huang, L.; Cheng, S. X.; Cheng, H.; Zhang, X. Z. ACS Appl. Mater. Interfaces 2017, 9, 43143.

  13. [13]

      (a) Zeng, J. Y.; Wang, X. S.; Qi, Y. D.; Yu, Y.; Zeng, X.; Zhang, X. Z. Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 131, 5748. (b) Farha, O. K.; Hupp, J. T. Acc. Chem. Res. 2010, 43, 1166.

  14. [14]

      Rocca, J. D.; Liu, D. M.; Lin, W. B. Acc. Chem. Res. 2011, 44, 957. doi: 10.1021/ar200028a

  15. [15]

      Zhou, H. C.; Long, J. R.; Yaghi, O. M. Chem. Rev. 2012, 112, 673. doi: 10.1021/cr300014x

  16. [16]

      曾锦跃, 博士论文, 武汉大学, 武汉, 2018.Zeng, J. Y. Ph.D. Dissertation, Wuhan University, Wuhan, 2018.

  17. [17]

      (a) Taylor-Pashow, K. M. L.; Della Rocca, J.; Xie, Z.; Tran. S.; Lin, W. B. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 14261. (b) Bellido, E.; Hidalgo, T.; Lozano, M. V.; Guillevic, M.; Simon-Vazquez, R.; Santander-Ortega, M. J.; Gonzalez-Fernandez, A.; Serre, C.; Alonso, M. J.; Horcajada, P. Adv. Healthcare Mater. 2015, 4, 1246.

  18. [18]

      (a) Furukawa, S.; Reboul, J.; Diring, S.; Sumida, K.; Kitagawa, S. Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 5700. (b) Horcajada, P.; Gref, R.; Baati, T.; Allan, P. K.; Maurin, G.; Couvreur, P.; Férey, G.; Morris, R. E.; Serre, C. Chem. Rev. 2012, 112, 1232. (c) Morris, W.; Doonan, C. J.; Furukawa, H.; Banerjee, R.; Yaghi, O. M. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12626.

  19. [19]

      Chen, Z. X.; Liu, M. D.; Zhang, M. K.; Wang, S. B.; Xu, Lu.; Li, C. X.; Gao, F.; Xie, B. R.; Zhong, Z. L.; Zhang, X. Z. Adv. Funct. Mater. 2018, 28, 1803498. doi: 10.1002/adfm.201803498

  20. [20]

      (a) Wang, X. S.; Zeng, J. Y.; Zhang, M. K.; Zeng, X.; Zhang, X. Z. Adv. Funct. Mater. 2018, 28, 1801783. (b) He, Y.; Xu, J.; Sun, X.; Ren, X.; Maharjan, A.; York, P.; Su, Y.; Li, H.; Zhang, J. Theranostics 2019, 9, 2489.

  21. [21]

      Chen, W. H.; Liao, W. C.; Sohn, Y. S.; Fadeev, M.; Cecconello, A.; Nechushtai, R.; Willner, I. Adv. Funct. Mater. 2018, 28, 1705137. doi: 10.1002/adfm.201705137

  22. [22]

      Zeng, J. Y.; Zou, M. Z.; Zhang, M. K.; Wang, X. S.; Zeng, X.; Cong, H. J.; Zhang, X. Z. ACS Nano 2018, 12, 4630. doi: 10.1021/acsnano.8b01186

  23. [23]

      (a) Liang, W. B.; Xu, H. S.; Carraro, S.; Maddigan, N. K.; Li, Q. W.; Bell, S. G.; Huang, D. M.; Tarzia, A.; Solomon, M. B.; Amenitsch, H.; Vaccari, L.; Sumby, C. J.; Falcaro, P.; Doonan, C. J. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 2348. (b) Zhang, J. P.; Zhu, A. X.; Lin, R. B.; Qi, X. L.; Chen, X. M. Adv. Mater. 2011, 23, 1268.

  24. [24]

      (a) Chen, W. H.; Vazquez-González, M.; Zoabi, A.; Abu-Reziq, R.; Willner, I. Nat. Catal. 2018, 1, 689. (b) Liang, K.; Ricco, R.; Doherty, C. M.; Styles, M. J.; Bell, S.; Kirby, N.; Mudie, S.; Haylock, D.; Hill, A. J.; Doonan, C. J.; Falcaro, P. Nat. Commun. 2015, 6, 7240.

  25. [25]

      Peng, S.; Bie, D. L.; Sun, Y. Z. S.; Liu, M.; Cong, H. J.; Zhou, W. T.; Xia, Y. C.; Tang, H.; Deng, H. X.; Zhou, X. Nat. Commun. 2018, 9, 1293. doi: 10.1038/s41467-018-03650-w

  26. [26]

      Wan, S. S.; Zeng, J. Y.; Cheng, H.; Zhang, X. Z. Biomaterials 2018, 185, 51. doi: 10.1016/j.biomaterials.2018.09.004

  27. [27]

      Anderson, S. L.; Boyd, P. G.; Gładysiak, A.; Nguyen, T. N.; Palgrave, R. G.; Kubicki, D.; Emsley, L.; Bradshaw, D.; Rosseinsky, M. J.; Smit, B.; Stylianou, K. C. Nat. Commun. 2019, 10, 1612. doi: 10.1038/s41467-019-09486-2

  28. [28]

      Du, Y. J.; Gao, J.; Zhou, L. Y.; Ma, L.; He, Y.; Zheng, X. F.; Huang, Z. H.; Jiang, Y. J. Adv. Sci. 2019, 6, 1801684. doi: 10.1002/advs.201801684

  29. [29]

      Wan, S. S.; Zhang, L.; Zhang, X. Z. ACS Cent. Sci. 2019, 5, 327. doi: 10.1021/acscentsci.8b00822

  30. [30]

      Yang, Y.; Zhu, W.; Dong, Z.; Chao, Z.; Xu, L.; Chen, M.; Liu, Z. Adv. Mater. 2017, 29, 1703588. doi: 10.1002/adma.201703588

  31. [31]

      (a) Zhu, J. Y.; Zheng, D. W.; Zhang, M. K.; Yu, W. Y.; Qiu, W, X.; Hu, J. J.; Feng, J.; Zhang, X. Z. Nano Lett. 2016, 16, 5895. (b) Zou, M. Z.; Liu, W. L.; Li, C. X.; Zheng, D. W.; Zeng, J. Y.; Gao, F.; Ye, J. J.; Zhang, X. Z. Small 2018, 14, 1801120. (c) Li, S. Y.; Xie, B. R.; Cheng, H.; Li, C. X.; Zhang, M. K.; Qiu, W. X.; Liu, W. L.; Wang, X. S.; Zhang, X. Z. Biomaterials 2018, 151, 1.

  32. [32]

      (a) Cheng, H.; Zhu, J. Y.; Li, S. Y.; Zeng, J. Y.; Lei, Q.; Chen, K. W.; Zhang, C.; Zhang, X. Z. Adv. Funct. Mater. 2016, 26, 7847. (b) Li, S. Y.; Cheng, H.; Qiu, W. X.; Zhang, L.; Wan, S. S.; Zeng, J. Y.; Zhang, X. Z. Biomaterials 2017, 142, 149.

  33. [33]

      Liu, W. L.; Zou, M. Z.; Liu, T.; Zeng, J. Y.; Li, X.; Yu, W. Y.; Li, C. X.; Song, W.; Feng, J.; Zhang, X. Z. Adv. Mater. 2019, 31, 1900499. doi: 10.1002/adma.201900499

  34. [34]

      Zhang, C.; Zhang, L.; Wu, W.; Gao, F.; Li, R. Q.; Song, W.; Zhuang, Z. N.; Liu, C. J.; Zhang, X. Z. Adv. Mater. 2019, 31, 1901179. doi: 10.1002/adma.201901179

  35. [35]

      Li, S. Y.; Cheng, H.; Xie, B. R.; Qiu, W. X.; Zeng, J. Y.; Li, C. X.; Zhang, L.; Liu, W. L.; Zhang, X. Z. ACS Nano 2017, 11, 7006. doi: 10.1021/acsnano.7b02533

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  图 1  基于金属-有机框架结构的生物功能化材料在肿瘤治疗中的应用

  Figure 1  Bio-functionalization of metal-organic frameworks for tumor therapy

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  图 2  卟啉MOFs纳米平台通过干扰乳酸消耗的呼吸作用用于增强PDT

  Figure 2  Schematic illustration of porphyrinic MOFs nanoplatform for enhanced photodynamic therapy by interfering with the lactate-fueled respiration (Reproduced with permission.^[19] Copyright 2018, Wiley-VCH)

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  图 3  基于卟啉MOFs构建的核壳纳米材料(Pda-Pt@PCN-FA)的制备及纳米工厂工作过程

  Figure 3  Schematic illustration of the core–shell MOF-based nanofactory for enhanced tumor therapy (Reproduced with permission.^[20] Copyright 2018, Wiley-VCH)

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  图 4  聚乙二醇修饰的共轭延伸MOFs(TBP-MOF)用于肿瘤转移的抑制

  Figure 4  PEG-modified TBP-MOF for inhibition of tumor metastasis (Reproduced with permission.^[22] Copyright 2018, American Chemical Society)

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  图 5  卟啉MOFs纳米系统用于一氧化氮产生和敏化PDT

  Figure 5  Schematic illustration of L-Arg@PCN@Mem for gas therapy and sensitized PDT (Reproduced with permission.^[26] Copyright 2018, Elsevier Ltd)

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  图 6  源自树突状细胞和肿瘤细胞的融合细胞的细胞膜包覆纳米光敏剂用于肿瘤的联合治疗

  Figure 6  Schematic illustration of preparation process and combination between irradiation-mediated PDT and immunotherapy of PCN@FM (Reproduced with permission.^[33] Copyright 2019, Wiley-VCH)

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  图 7  超级中性粒细胞的仿生合成、体内的酶促催化反应过程、产生次氯酸的机理反应以及多样化的生物医用潜力

  Figure 7  Schematic illustration of the biomimetic fabrication of "super neutrophils" for diverse biomedical applications (Reproduced with permission.^[34] Copyright 2019, Wiley-VCH)

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