English

• 1.   引言

  灯盏花(Erigeron breviscapus)是一种分布于中国云贵川等地区的菊科飞蓬属植物, 作为传统中药材常用于跌打损伤和心脑血管供血不足等疾病的治疗^[1].灯盏花中含有多种黄酮苷类分子(flavone glycosides), 统称为灯盏花素(breviscapine).灯盏花甲素(apigenin-7-O-β-D- glucuronide, 1)和乙素(scutellarin, scutellarein-7-O-β-D- glucuronide, 2)是灯盏花素中的两种主要成分, 化学结构分别为芹菜素(apigenin, 8)和野黄芩素(scutellarein, 9)的7位酚羟基与葡萄糖醛酸形成β糖苷分子^[2].近年的研究发现, 灯盏花甲素和乙素具有抗氧化^[3]、抗肿瘤^[4]及治疗老年痴呆等重要生理活性^[5].大波斯菊苷(apigetrin, 3)^[6a]、车前子苷(plantaginin, 4)^[6b]、apigenin 7-O-β-D-xylopyranoside (5)^[6c]和apigenin 7-O-α-L- rhamnopyranoside (6)^[6d]等也具有相应的黄酮-7-O-糖基连接方式和生理活性(Scheme 1).探索建立一种高效、实用的灯盏花素及相关黄酮-7-O-酚苷的合成方法对进一步开展相关分子的构效关系研究将有很大的帮助.

  图式 1

  

  图式 1.  灯盏花甲素(1)、灯盏花乙素(2)、大波斯菊苷(3)、车前子苷(4)、apigenin 7-O-β-D-xylopyranoside (5)和apigenin 7-O-α-L-rhamno-pyranoside (6)的化学结构及逆合成分析

  Scheme 1.  Structures and retrosynthetic analysis of apigenin-7-O-β-D-glucuronide (1), scutellarin (2), apigetrin (3), plantaginin (4), apigenin 7-O-β-D-xylopyranoside (5) and apigenin 7-O-α-L-rhamnopyranoside (6)

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  在灯盏花素中, 由于黄酮7位羟基处在羰基对位, 该酚羟基酸性较强而亲核性较弱, 这给7位羟基的糖基化反应带来一定困难.另外, 由于葡萄糖醛酸6位羧基吸电子基团的存在降低了糖基化给体的活性, 这进一步加大了该类分子的合成难度^[7]. Farkas等^[8]率先采用全乙酰葡萄糖醛酸的溴苷给体, 以喹啉为溶剂在等物质的量的AgO促进剂条件下与5, 6, 4′-三乙酰基野黄芩素受体糖苷化得到全乙酰化灯盏花乙素, 进而首次完成了灯盏花乙素的合成.该方法也成为多年来灯盏花素及黄酮-7-O-糖苷类分子化学合成的基础, 但该合成方法与近年来绿色环保、环境友好的合成理念有较大差距.

  2008年以来, 本课题组^[9]发展了以糖基邻炔基苯甲酸酯为给体的金(I)催化糖苷化反应.该反应以催化量的一价金络合物(如Ph₃PAuOTf或Ph₃PAuNTf₂)为促进剂在中性的温和条件下进行, 已被广泛应用于一系列中药糖苷天然产物的合成^[10a], 也成功解决了多种此前难以合成的复杂天然糖苷的构建, 实现了如Tunicamycin V^[10b], Spinosyn A^[10c], Mannopeptimycins^[10d], Trioxacarcin C^[10e], A201A^[10f], 及periploside A^[10g]等的合成. 2011年, 杨为准等^[11]首次将这种糖苷化方法应用于黄酮苷类天然产物山奈酚-5-O-鼠李糖苷的合成.最近, 孙建松等^[12]利用苄基保护基的供电子特性增强葡萄糖醛酸给体的反应活性, 以2-O-苯甲酰基-3, 4-二-O-苄基葡萄糖醛酸甲酯的邻炔基苯甲酸酯为给体, 在Ph₃PAuNTf₂ (0.3 equiv.)促进下, 以83%的收率构建了相应的黄酮-7-O-葡萄糖醛酸糖苷键, 并完成了灯盏花甲素和乙素的合成.

  考虑到2-O-苯甲酰基-3, 4-二-O-苄基葡萄糖醛酸的制备较困难^[13], 为进一步提高灯盏花素整体合成路线的便捷性, 我们将反应活性优良且易于合成的2, 3, 4-三- O-苯甲酰基-6-O-叔丁基二苯基硅基-葡萄糖邻炔基苯甲酸酯(9)^[14]给体用于该金(I)催化的糖苷化反应, 进而采用后期氧化的策略来构建相应的糖醛酸^[15], 从而高效地完成灯盏花甲素(1)和乙素(2)的合成.同时, 基于金(I)催化糖苷化反应构建黄酮酚苷的优势, 还高效完成了大波斯菊苷(apigetrin, 3)、车前子苷(plantaginin, 4)、apigenin 7-O-β-D-xylopyranoside (5)和apigenin 7-O- α-L-rhamnopyranoside (6)的合成.

  2.   结果与讨论

  针对灯盏花素的合成, 建立统一的、正交性的羟基保护基策略是实现高效合成的前提.除黄酮苷元7位的糖基化连接位点以外, 芹菜素(7)和野黄芩素(8)分别在苷元的5位、4'位和5位、6位、4'位具有多个酚羟基.考虑到黄酮苷元7和8本身在糖苷化溶剂中的溶解性较差, 我们采用此前发展的正己酰基作为非糖苷化反应位点羟基的保护基, 该方法可增强苷元的溶解性, 有利于后期的糖苷化反应^[16].与此相对应, 糖基化给体2, 3, 4-三-O-苯甲酰基-6-O-叔丁基二苯基硅基-葡萄糖邻炔基苯甲酸酯(9)的“永久”保护基也采用苯甲酰基作为保护基, 而葡萄糖6位因需进行氧化态的调整, 故采用正交的供电子叔丁基二苯基硅基(TBDPS)作为临时保护基, 并进一步增强糖基化给体的反应活性.

  从芹菜素(7)出发, 在低温(－78~20 ℃)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和正己酰氯条件下顺利得到全正己酰基芹菜素(90%).因黄酮7-位酚羟基酸性较强, 因此以N-甲基吡咯烷酮(NMP)为溶剂, 在4-甲基苯硫酚和咪唑条件下选择性脱除7位正己酰保护基, 以78%的收率得到7-羟基芹菜素受体10^[17].针对野黄芩素(8)采用相同正己酰基保护的方法可顺利得到四正己酰基野黄芩素, 但在7位正己酰基选择性水解过程中, 发现其它正己酰基非常易于在5、6、7位三个酚羟基间发生迁移, 难以得到单一结构的7-羟基野黄芩素受体11 (Scheme 2).

  图式 2

  

  图式 2.  7-羟基芹菜素受体(10)和7-羟基野黄芩素受体(14)的制备

  Scheme 2.  Synthesis of the glycosylation receptors 10 and 14 for apigenin and scutellarein aglycons

  Reagents and conditions: (a) hexanoyl chloride, DMAP, pyridine/ CHCl₃ (V:V＝2:1), －78~－20 ℃, 90%; (b) 4-thiocresol, imidazole, NMP, 0 ℃ to r.t., 78% (for 10); (c) Ac₂O, pyridine, 0 ℃ to r.t., 71%; (d) AllBr, KI, K₂CO₃, DMF, r.t., 68%; (e) conc. HCl, EtOH, reflux, 96%; (f) KI, BnBr, K₂CO₃, acetone, reflux, 50%; (g) (Ph₃P)₄Pd, NaBH₄, THF, r.t., 57%.

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  将野黄芩素(8)的5位、6位羟基采用苄基保护可避免邻位羟基间酰基迁移的干扰.首先, 将野黄芩素(8)全乙酰化, 随后在K₂CO₃条件下选择性脱除7位乙酰基并以烯丙基保护得到中间体12(两步收率48%).中间体12在浓盐酸回流的条件下脱除5位、6位和4′位的三个乙酰基(96%), 随后在K₂CO₃、KI和溴化苄条件下完成苄基保护, 得到5, 6, 4'-三-O-苄基苷元13 (50%).中间体13在(Ph₃P)₄Pd, NaBH₄, 四氢呋喃(THF)和室温条件下脱除7-O-烯丙基得到7-羟基裸露的野黄芩素受体14 (57%).

  接下来开展关键的黄酮7-O-糖苷化反应.糖苷化给体2, 3, 4-三-O-苯甲酰基-6-O-叔丁基二苯基硅基-葡萄糖邻炔基苯甲酸酯(9)合成方便且活性优良^[14], 以Ph₃PAu- NTf₂ (0.2 equiv.)为促进剂, 室温下分别与7-羟基芹菜素受体10和7-羟基野黄芩素受体14反应5~9 h, 均以92%的产率得到单一β构型的糖苷化产物15和17 (Scheme 3).随后, 通过后期氧化反应构建相应的糖醛酸单元.黄酮糖苷化产物15和17分别在四丁基氟化铵(TBAF)和乙酸的作用下脱除葡萄糖6位的叔丁基二苯基硅基(TBDPS), 然后在二乙酸碘苯(DAIB)和四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)的作用下, 将葡萄糖6位羟甲基氧化成羧基, 分别以两步55%和59%的收率得到关键的糖醛酸中间体16和18.最后, 7-O-葡萄糖醛酸芹菜素中间体16在K₂CO₃, MeOH和室温条件下脱除所有酰基保护基, 以98%收率得到灯盏花甲素(1). 7-O-葡萄糖醛酸野黄芩素中间体18在相同条件下脱除苯甲酰基保护基后, 进一步在101 kPa H₂, Pd/C, MeOH/THF (V:V＝1:1)和室温条件下脱除苷元上的三个苄基保护基, 以两步97%的收率完成了灯盏花乙素(2)的合成^[2].

  图式 3

  

  图式 3.  灯盏花甲素(1)和乙素(2)的合成

  Reagents and conditions: (a) Ph₃PAuNTf₂ (0.2 equiv.), 4 Å MS, CH₂Cl₂, r.t., 5 h, 92%; (b) TBAF, HOAc, THF, 0 ℃ to r.t.; (c) DAIB, TEMPO, CH₂Cl₂/H₂O (V:V＝2:1), r.t., 55% for 16 and 59% for 18 (2 steps); (d) K₂CO₃, MeOH, r.t., 98%; (e) 10% Pd/C, 101 kPa H₂, MeOH/THF (V:V＝1:1), r.t., 99%.

  Scheme 3.  Synthesis of apigenin-7-O-β-D-glucuronide (1) and scutellarin (2)

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  进一步利用金(I)催化糖苷化反应构建黄酮7-O-酚苷的优势, 分别以D-葡萄糖、D-木糖和L-鼠李糖所对应的全苯甲酰化糖基炔酸酯19~21为给体, 分别与两种黄酮受体10或14以Ph₃PAuNTf₂ (0.2 equiv.)为促进剂, 在4 Å MS, CH₂Cl₂, 室温条件下进行糖苷化反应, 以90%~98%的糖苷化收率得到相应的黄酮7-O-酚苷产物22~25(表 1).随后, 采用相同的酰基和苄基脱除条件, 分别以85%~99%的收率完成了大波斯菊苷(apigetrin, 3)、车前子苷(plantaginin, 4)、apigenin 7-O-β-D-xylo- pyranoside (5)和apigenin 7-O-α-L-rhamnopyranoside (6)的合成^[6].

  表 1

  

  表 1  灯盏花素类似物3~6的合成

  Table 1.  Synthesis of natural flavone-7-O-glycosides 3~6

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  Entry	Donor	Acceptor	Glycosylation product (Yield/%)a	Flavone-7-O-glycoside (Yield/%)
  1		10	22(96)	3(90)b
  2		14	23(90)	4(85)b, c
  3		10	24(90)	5(99)b
  4		10	25(98)	6(91)b
  a Ph3PAuNTf2 (0.2 equiv.), 4 Å MS, CH2Cl2, r.t.; b K2CO3, THF/MeOH (V:V＝1:1), r.t.; c 10% Pd/C, 101 kPa H2, MeOH/THF (V:V＝1:1), r.t.

  3.   结论

  灯盏花甲素(1)和乙素(2)是灯盏花素的主要成分, 具有抗氧化、抗肿瘤和治疗老年痴呆等重要生理活性.针对黄酮苷元(芹菜素7和野黄芩素8)溶解度差、7位羟基酸性强而亲核性弱且葡萄糖醛酸给体反应活性较弱的特点, 本工作综合利用黄酮苷元有效增溶的保护基策略、金(I)催化的糖苷化策略和后期氧化制备糖醛酸的策略, 高效完成了黄酮-7-O-葡萄糖醛酸结构的构建.经统一的酰基和苄基保护基脱除, 分别以5步36%收率和9步7%收率(从7和8出发)完成了灯盏花甲素(1)和乙素(2)的合成.

  同时, 本工作还利用金(I)催化糖苷化反应高效构建黄酮7-O-酚苷的优势, 分别以61%, 13%, 58%和61%的总收率完成了大波斯菊苷(apigetrin, 3)、车前子苷(plantaginin, 4)、apigenin 7-O-β-D-xylopyranoside (5)和apigenin 7-O-α-L-rhamnopyranoside (6)等4种黄酮7-O-酚苷天然产物的合成, 为该类分子的活性研究提供了样品保障.

  4.   实验部分

  4.1   5, 4'-Di-O-hexanoyl apigenin (10)的合成

  芹菜素7 (10.0 g, 37.0 mmol)溶于体积比为2:1的无水吡啶/氯仿混合溶剂(138 mL)中, 加入DMAP (1.45 g, 12.0 mmol).反应液冷却至－78 ℃, 缓慢向体系中滴加正己酰氯(29.0 mL, 210.0 mmol), 随后将体系缓慢升至－20 ℃, 反应过夜.用二氯甲烷稀释溶液(200 mL×3), 1 mol/L NaOH (100 mL)洗有机相, 水洗, 饱和NaCl溶液洗, 无水硫酸钠干燥有机相, 过滤, 浓缩, 快速柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝8:1]得到18.8 g (90%)全己酰化中间体.

  将上一步所得产物(12.30 g, 21.80 mmol)溶解于无水NMP中, 加入咪唑(595 mg, 8.70 mmol), 0 ℃下向体系加入4-甲基苯硫酚(4.60 g, 37.10 mmol), 氩气保护下0 ℃反应过夜.用二氯甲烷稀释溶液(200 mL×3), 1 mol/L HCl (200 mL)洗有机相, 反复萃取三次, 后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤, 水洗, 饱和NaCl溶液洗有机相, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 浓缩, 快速柱层析[V(石油醚):V(二氯甲烷):V(乙酸乙酯)＝8:8:1], 得白色固体10 (7.93 g, 78%). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.76 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.57 (d, J＝1.7 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 2.75 (t, J＝7.7 Hz, 2H), 2.59 (t, J＝7.5 Hz, 2H), 1.92~1.71 (m, 4H), 1.48~1.29 (m, 8H), 0.95 (t, J＝7.1 Hz, 3H), 0.91 (t, J＝7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ: 177.7, 174.0, 172.6, 162.2, 162.2, 159.2, 153.9, 151.1, 128.9, 128.0, 128.0, 122.9, 110.2, 108.1, 102.1, 34.9, 34.9, 31.9, 31.8, 25.1, 24.7, 22.9, 22.9, 14.5, 14.5.

  4.2   7-O-Allyl-4', 5, 6-tri-O-acetyl scutellarein (12)的合成

  将野黄芩素8 (2.0 g, 7.0 mmol)溶解于无水吡啶(20 mL)中, 0 ℃下向体系缓慢滴加乙酸酐(20 mL), 之后将体系缓慢升至室温下反应, 7 h后停止反应, 真空泵抽干溶剂, 快速柱层析[V(石油醚):V(二氯甲烷):V(乙酸乙酯)＝4:4:1], 得全乙酰化中间体(2.25 g, 71%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.89 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.27 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).

  将得到的全乙酰化中间体(400 mg, 0.88 mmol)溶解于无水N, N-二甲基甲酰胺(DMF, 21 mL)中, 依次于室温下向体系加入KI (146 mg, 0.88 mmol)、溴丙烯(0.53 mL, 6.16 mmol)和K₂CO₃ (243 mg, 1.76 mmol).氩气保护室温下搅拌12 h, 浓缩反应液, 快速柱层析[V(石油醚):V(二氯甲烷):V(乙酸乙酯)＝4:3:1], 得灰白色固体12 (270 mg, 68%). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.87 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.06~5.99 (m, 1H), 5.45 (dd, J＝17.3, 1.2 Hz, 1H), 5.36 (dd, J＝10.6, 1.2 Hz, 1H), 4.69 (dt, J＝5.0, 1.4 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 176.15, 168.91, 168.68, 167.86, 161.32, 155.53, 155.17, 153.16, 141.85, 131.21, 130.87, 128.84, 127.49, 122.33, 118.70, 111.31, 108.21, 99.20, 69.97, 21.14, 20.86, 20.17; HRMS (ESI) calcd for C₂₄H₂₁O₉ (M+H)⁺ 453.1180, found 453.1185.

  4.3   7-O-Allyl-4', 5, 6-tri-O-benzyl scutellarein (13)的合成

  将化合物12 (270 mg, 0.6 mmol)溶于无水乙醇(17 mL)中, 向体系加入1 mL浓盐酸, 加热回流11 h, 冷却至室温, 浓缩, 得到黄色粉末状固体(188 mg, 96%).

  将上一步所得化合物(188 mg, 0.58 mmol)溶于5 mL DMF中, 依次加入KI (48 mg, 0.29 mmol), BnBr (0.83 mL, 6.96 mmol)和K₂CO₃ (1.2 g, 8.7 mmol).氩气保护下50 ℃反应10 h, 硅藻土趁热过滤, 滤液浓缩, 石油醚/二氯甲烷(V:V＝3:1)重结晶, 得到白色固体13 (113 mg, 50%). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.85 (d, J＝8.9 Hz, 2H), 7.75~7.62 (m, 2H), 7.51~7.30 (m, 13H), 7.18~7.04 (d, J＝8.9 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.09 (ddt, J＝17.2, 10.5, 5.2 Hz, 1H), 5.48 (dd, J＝17.3, 1.3 Hz, 1H), 5.38 (dd, J＝10.6, 1.2 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.66 (d, J＝5.2 Hz, 2H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ: 177.19, 161.48, 161.40, 157.07, 154.55, 151.71, 139.87, 137.16, 137.08, 136.20, 131.87, 129.38, 128.82, 128.71, 128.30, 128.26, 128.10, 128.07, 127.79, 127.47, 123.97, 118.57, 115.31, 113.10, 106.77, 97.59, 77.21, 75.87, 70.21, 69.79; HRMS (ESI) calcd for C₃₇H₃₄- NaO₆ (M+Na)⁺ 597.2248, found 597.2264.

  4.4   4', 5, 6-Tri-O-benzyl scutellarein (14)的合成

  将化合物13 (1.02 g, 1.7 mmol)溶于无水THF (65 mL)中, 室温下加入Pd(Ph₃P)₄ (99 mg, 0.085 mmol), 搅拌5 min后加入NaBH₄ (96 mg, 2.6 mmol), 氩气保护下室温搅拌过夜, 之后加1 mol/L HCl调节溶液pH值为4至5, 过滤, 浓缩, 得到淡褐色固体14 (543 mg, 57%). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.88~7.77 (m, 2H), 7.72~7.63 (m, 2H), 7.53~7.29 (m, 13H), 7.15~7.04 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 5.16 (s, 2H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ: 177.36, 161.45, 161.36, 154.71, 154.28, 150.31, 137.15, 136.87, 136.48, 136.23, 129.29, 128.82, 128.75, 128.70, 128.43, 128.29, 128.24, 127.75, 127.46, 123.96, 115.30, 106.61, 99.38, 77.21, 77.13, 76.40, 70.19; HRMS (ESI) calcd for C₃₆H₂₉O₆ (M+H)⁺ 557.1959, found 557.1958.

  4.5   5, 4'-Di-O-hexanoyl-7-O-(2", 3", 4"-tri-O-benzoyl-6"- O-tert-butyldiphenylsilyl-β-D-glucopyranosyl) apigenin (15)的合成

  将给体9 (198 mg, 0.22 mmol)和受体10 (50 mg, 0.11 mmol)置于25 mL蛋形瓶中, 加入新活化的4 Å分子筛(150 mg), 抽换Ar气三次, 快速加入Ph₃PAuNTf₂ (16 mg, 0.022 mmol), Ar气保护下加入2.5 mL无水二氯甲烷, 室温下搅拌5 h, 加入一滴Et₃N淬灭反应, 硅藻土过滤, 滤液直接浓缩, 快速柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝8:1], 得白色泡沫状固体15 (119 mg, 92%).$[\alpha ]_{\rm{D}}^{24}$ +27.4 (c 4.8, CDCl₃); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.03~7.99 (m, 2H), 7.96~7.88 (m, 4H), 7.80 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.70~7.65 (m, 2H), 7.60~7.51 (m, 4H), 7.49~7.24 (m, 10H), 7.24~7.17 (m, 6H), 7.09 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.03 (t, J＝9.5 Hz, 1H), 5.87 (dd, J＝9.5, 7.6 Hz, 1H), 5.81 (t, J＝9.6 Hz, 1H), 5.65 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 4.23 (dt, J＝9.7, 3.6 Hz, 1H), 3.96 (d, J＝3.5 Hz, 2H), 2.75 (td, J＝7.5, 3.0 Hz, 2H), 2.61 (t, J＝7.5 Hz, 2H), 1.90~1.75 (m, 4H), 1.50~1.36 (m, 8H), 1.05 (s, 9H), 0.96 (q, J＝7.0 Hz, 6H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ: 176.31, 172.23, 171.79, 165.83, 165.07, 164.95, 161.46, 160.35, 158.35, 153.32, 150.90, 135.52, 135.46, 133.52, 133.43, 133.34, 132.72, 132.62, 129.88, 129.84, 129.80, 129.75, 129.72, 128.99, 128.87, 128.76, 128.57, 128.49, 128.45, 128.36, 127.66, 127.54, 122.30, 112.98, 109.79, 108.47, 102.73, 98.70, 75.89, 72.94, 71.69, 68.64, 62.60, 34.37, 34.20, 31.38, 31.25, 26.66, 24.55, 24.09, 22.42, 22.33, 19.14, 14.01, 13.95; HRMS (ESI) calcd for C₇₀H₇₁O₁₅Si [M+H]⁺ 1179.4557, found 1179.4543.

  4.6   5, 6, 4'-Tri-O-benzyl-7-O-(2", 3", 4"-tri-O-benzoyl-6"- O-tert-butyldiphenylsilyl-β-D-glucopyranosyl) scutella- rein (17)的合成

  将给体9 (740 mg, 0.81 mmol)和受体14 (300 mg, 0.54 mmol)置于50 mL蛋形瓶中, 加入新活化的4 Å分子筛(900 mg), 抽换Ar气三次, 快速加入Ph₃PAuNTf₂ (77 mg, 0.11 mmol), Ar气保护下加入15 mL无水二氯甲烷, 室温下搅拌9 h, 加入一滴Et₃N淬灭反应, 硅藻土过滤, 滤液直接浓缩, 快速柱层析[V(石油醚):V(二氯甲烷):V(乙酸乙酯)＝6:3:1], 得白色泡沫状固体17 (645 mg, 92%). $[\alpha ]_{\rm{D}}^{25}$ +39.1 (c 1.0, CHCl₃); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.99~7.89 (m, 6H), 7.76 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J＝6.7 Hz, 2H), 7.64~7.56 (m, 5H), 7.50~7.16 (m, 30H), 7.04 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.07 (t, J＝9.4 Hz, 1H), 6.00 (dd, J＝9.4, 7.6 Hz, 1H), 5.87 (t, J＝9.5 Hz, 1H), 5.74 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.12 (q, J＝9.6 Hz, 2H), 4.98 (dd, J＝6, 10.4 Hz, 2H), 4.23 (dt, J＝9.7, 3.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J＝4.1 Hz, 2H), 1.03 (s, 9H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ: 177.15, 165.93, 165.08, 164.97, 161.53, 161.32, 154.61, 153.87, 152.05, 140.77, 137.00, 136.92, 136.28, 135.55, 135.49, 133.45, 133.34, 132.74, 129.87, 129.84, 129.82, 129.72, 129.49, 129.07, 128.99, 128.80, 128.76, 128.69, 128.49, 128.38, 128.34, 128.29, 128.26, 128.23, 128.10, 127.97, 127.88, 127.67, 127.64, 127.49, 123.88, 115.27, 107.09, 101.72, 99.01, 76.67, 75.97, 75.88, 73.15, 71.83, 70.20, 68.77, 62.65, 26.65, 19.17; HRMS (ESI) calcd for C₇₉H₆₉O₁₄Si [M+H]⁺ 1269.4451, found 1269.4429.

  4.7   5, 4'-Di-O-hexanoyl-7-O-(2", 3", 4", 6"-tetra-O-ben- zoyl-β-D-glucopyranosyl) apigenin (22)的合成

  将给体19 (164 mg, 0.22 mmol)和受体10 (50 mg, 0.11 mmol)置于25 mL蛋形瓶中, 加入新活化的4 Å分子筛(125 mg), 抽换Ar气三次, 快速加入Ph₃PAuNTf₂ (16 mg, 0.022 mmol), Ar气保护下加入2.5 mL无水二氯甲烷, 室温下搅拌5 h, 加入一滴Et₃N淬灭反应, 硅藻土过滤, 滤液直接浓缩, 快速柱层析[V(石油醚):V(二氯甲烷):V(乙酸乙酯)＝4:4:1], 得白色泡沫状固体22 (110 mg, 96%). $[\alpha ]_{\rm{D}}^{25}$ +20.0 (c 1.0, CHCl₃); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.99~7.96 (m, 6H), 7.89 (d, J＝7.3 Hz, 2H), 7.74 (d, J＝8.7 Hz, 2H), 7.59~7.49 (m, 2H), 7.46 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 7.40~7.37 (m, 5H), 7.32 (t, J＝7.8 Hz, 2H), 7.28~7.25 (m, 2H), 7.20 (d, J＝8.7 Hz, 2H), 7.02 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.05 (t, J＝9.3 Hz, 1H), 5.87 (dd, J＝9.2, 7.4 Hz, 1H), 5.78 (t, J＝9.1 Hz, 1H), 5.66 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 2.75~2.63 (m, 2H), 2.60 (t, J＝7.5 Hz, 2H), 1.85~1.74 (m, 4H), 1.47~1.33 (m, 8H), 0.97~0.92 (m, 6H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ: 176.15, 172.19, 171.79, 166.09, 165.66, 165.21, 164.98, 161.35, 159.93, 158.26, 153.30, 150.86, 133.67, 133.59, 133.45, 133.23, 129.90, 129.88, 129.80, 129.54, 129.23, 128.70, 128.59, 128.54, 128.53, 128.51, 128.49, 128.39, 128.38, 127.44, 122.34, 112.95, 109.55, 108.40, 102.40, 98.19, 73.00, 72.47, 71.35, 69.32, 63.07, 34.35, 34.14, 31.34, 31.24, 24.54, 24.06, 22.38, 22.31, 13.98, 13.93; HRMS (ESI) calcd for C₆₁H₅₇O₁₆ (M+H)⁺ 1045.3641, found 1045.3626.

  4.8   5, 6, 4'-Tri-O-benzyl-7-O-(2", 3", 4", 6"-tetra-O- benzoyl-β-D-glucopyranosyl) scutellarein (23)的合成

  将给体19 (55 mg, 0.072 mmol)和受体14 (20 mg, 0.036 mmol)置于25 mL蛋形瓶中, 加入新活化的4 Å分子筛(150 mg), 抽换Ar气三次, 快速加入Ph₃PAuNTf₂ (5 mg, 0.007 mmol), Ar气保护下加入2.5 mL无水二氯甲烷, 室温下搅拌17 h, 加入一滴Et₃N淬灭反应, 硅藻土过滤, 滤液直接浓缩, 快速柱层析[V(石油醚):V(二氯甲烷):V(乙酸乙酯)＝5:1:1], 得白色泡沫状固体23 (44 mg, 90%). $[\alpha ]_{\rm{D}}^{24}$+37.0 (c 2.2, CDCl₃); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.99 (d, J＝7.6 Hz, 2H), 7.93 (d, J＝7.6 Hz, 2H), 7.91 (d, J＝7.6 Hz, 2H), 7.89 (d, J＝7.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J＝8.7 Hz, 2H), 7.61~7.52 (m, 3H), 7.51~7.28 (m, 23H), 7.17 (t, J＝7.7 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.05 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.09 (t, J＝9.2 Hz, 1H), 6.01~5.94 (m, 1H), 5.83 (t, J＝9.4 Hz, 1H), 5.73 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.92 (dd, J＝6, 10.5 Hz, 2H), 4.79 (dd, J＝12.1, 2.5 Hz, 1H), 4.57 (dd, J＝12.1, 6.4 Hz, 1H), 4.53~4.46 (m, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ: 177.05, 166.08, 165.76, 165.20, 164.98, 161.48, 161.33, 154.30, 153.74, 152.09, 140.59, 136.90, 136.85, 136.26, 133.68, 133.46, 133.44, 133.16, 129.91, 129.85, 129.83, 129.47, 129.42, 129.26, 128.79, 128.75, 128.63, 128.59, 128.53, 128.41, 128.37, 128.29, 128.24, 128.21, 128.08, 127.97, 127.48, 123.82, 115.31, 115.20, 106.95, 101.33, 98.62, 76.66, 75.95, 72.95, 72.57, 71.49, 70.19, 69.37, 63.02; HRMS (ESI) calcd for C₇₀H₅₄O₁₅Na (M+Na)⁺ 1157.3360, found 1157.3336.

  4.9   5, 4'-Di-O-hexanoyl-7-O-(2", 3", 4"-tri-O-benzoyl- β-D-xylopyranosyl) apigenin (24)的合成

  将给体20 (139 mg, 0.22 mmol)和受体10 (50 mg, 0.11 mmol)置于25 mL蛋形瓶中, 加入新活化的4 Å分子筛(150 mg), 抽换Ar气三次, 快速加入Ph₃PAuNTf₂ (16 mg, 0.022 mmol), Ar气保护下加入2.5 mL无水二氯甲烷, 室温下搅拌5 h, 加入一滴Et₃N淬灭反应, 硅藻土过滤, 滤液直接浓缩, 快速柱层析[V(石油醚):V(二氯甲烷):V(乙酸乙酯)＝8:2:1], 得白色泡沫状固体24 (90 mg, 90%). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.12 (d, J＝7.3 Hz, 2H), 8.09 (d, J＝7.3 Hz, 2H), 8.01 (d, J＝7.3 Hz, 2H), 7.85 (d, J＝8.7 Hz, 2H), 7.62~7.53 (m, 3H), 7.48 (t, J＝7.7 Hz, 2H), 7.40 (t, J＝7.8 Hz, 2H), 7.32 (t, J＝7.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J＝8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.82 (t, J＝5.0 Hz, 1H), 5.79 (d, J＝3.2 Hz, 1H), 5.61~5.56 (m, 1H), 5.36 (dd, J＝7.8, 3.8 Hz, 1H), 4.57 (dd, J＝12.9, 2.8 Hz, 1H), 4.05 (dd, J＝12.8, 3.9 Hz, 1H), 2.75 (t, J＝7.7 Hz, 2H), 2.59 (t, J＝7.5 Hz, 2H), 1.91~1.73 (m, 4H), 1.51~1.33 (m, 8H), 0.95 (m, 6H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ: 176.26, 172.24, 171.79, 165.48, 165.08, 164.85, 161.31, 159.83, 158.45, 153.33, 150.85, 133.70, 133.63, 133.54, 130.01, 129.99, 129.96, 129.21, 129.03, 128.77, 128.59, 128.49, 128.44, 127.44, 122.34, 112.71, 109.62, 108.38, 102.19, 96.70, 68.30, 67.92, 67.70, 60.66, 34.33, 34.20, 31.36, 31.23, 24.52, 24.14, 22.41, 22.31, 14.00, 13.93; HRMS (ESI) calcd for C₅₃H₅₀NaO₁₄ [M+Na]⁺ 933.3093, found 933.3078.

  4.10   5, 4'-Di-O-hexanoyl-7-O-(2", 3", 4"-tri-O-benzoyl- β-L-rhamnopyranosyl) apigenin (25)的合成

  将给体21 (142 mg, 0.22 mmol)和受体10 (50 mg, 0.11 mmol)置于25 mL蛋形瓶中, 加入新活化的4 Å分子筛(125 mg), 抽换Ar气三次, 快速加入Ph₃PAuNTf₂ (16 mg, 0.022 mmol), Ar气保护下加入2.5 mL无水二氯甲烷, 室温下搅拌11 h, 加入一滴Et₃N淬灭反应, 硅藻土过滤, 滤液直接浓缩, 快速柱层析[V(石油醚):V(二氯甲烷):V(乙酸乙酯)＝20:2:1], 得白色泡沫状固体25 (100 mg, 98%). $[\alpha ]_{\rm{D}}^{24}$ +1.7 (c 1.0, CHCl₃); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.24~8.10 (m, 2H), 8.06~7.96 (m, 2H), 7.94~7.80 (m, 4H), 7.66 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J＝7.7 Hz, 3H), 7.46 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J＝7.8 Hz, 2H), 7.31~7.25 (m, 6H), 6.92 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.02 (dd, J＝10.2, 3.4 Hz, 1H), 5.96~5.87 (m, 2H), 5.81 (t, J＝10.0 Hz, 1H), 4.29 (dq, J＝12.4, 6.2 Hz, 1H), 2.85~2.73 (m, 2H), 2.60 (t, J＝7.5 Hz, 2H), 1.91~1.74 (m, 4H), 1.46 (ddd, J＝12.4, 8.5, 4.8 Hz, 8H), 1.40 (d, J＝6.2 Hz, 3H), 0.98~0.93 (m, 6H); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ: 176.31, 172.29, 171.79, 165.69, 165.51, 165.43, 161.42, 159.30, 158.52, 153.36, 150.94, 133.78, 133.48, 133.29, 129.98, 129.77, 129.74, 129.02, 128.99, 128.96, 128.70, 128.64, 128.48, 128.35, 127.49, 122.36, 112.79, 109.70, 108.43, 101.95, 95.78, 71.20, 70.13, 69.47, 68.28, 34.35, 34.23, 31.38, 31.23, 24.53, 24.16, 22.41, 22.30, 17.73, 14.00, 13.91; HRMS (ESI) calcd for C₅₄H₅₂NaO₁₄ [M+Na]⁺ 947.3249, found 947.3248.

  4.11   Apigenin 7-O-β-D-glucuronide (1)的合成

  将化合物15 (114 mg, 0.097 mmol)溶解于干燥的四氢呋喃(6 mL)中, 在氩气保护下, 于0 ℃时向体系依次滴加冰乙酸(0.22 mL, 3.88 mmol)和四丁基氟化铵(2.9 mL, 1 mol/L的THF溶液, 2.9 mmol).之后体系自然升温至室温反应24 h, 二氯甲烷(100 mL)稀释体系, 饱和NaHCO₃水溶液洗, 水洗, 饱和食盐水洗, 之后无水NaSO₄干燥有机相, 过滤, 浓缩滤液, 快速柱层析[V(石油醚):V(二氯甲烷):V(乙酸乙酯)＝4:4:1]得伯醇中间体(66 mg, 71%).

  将化合物伯醇中间体(65 mg, 0.069 mmol)溶于体积比为2:1的二氯甲烷-水混合溶剂(4.5 mL)中, 室温下加入二乙酸碘苯(90 mg, 0.28 mmol)和TEMPO (5.5 mg, 0.035 mmol), 保持室温搅拌21 h, 加入饱和Na₂S₂O₃水溶液淬灭反应, 二氯甲烷稀释体系, 水洗, 无水NaSO₄干燥有机相, 过滤, 浓缩, 快速柱层析[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝30:1], 得糖醛酸中间体16 (50 mg, 78%).

  将糖醛酸中间体16 (52 mg, 0.054 mmol)溶解于无水甲醇(4 mL)中, 加入无水K₂CO₃ (45 mg, 0.33 mmol), 室温下搅拌18 h, 加入Amberlite IR 120 H离子交换树脂搅拌至体系pH＝4, 过滤, 浓缩, 反相柱层析[V(H₂O):V(MeOH)＝1:1], 得淡黄色固体1 (26 mg, 98%). $[\alpha ]_{\rm{D}}^{23}$－76.5 (c 0.5, MeOH). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.97 (s, 1H), 7.95 (d, J＝8.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.85 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.25 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J＝9.6 Hz, 1H), 3.42~3.36 (m, 1H), 3.35~3.23 (m, 2H); ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ: 182.43, 170.61, 164.74, 162.97, 161.83, 161.61, 157.40, 129.05, 121.45, 116.45, 105.89, 103.57, 99.83, 99.63, 95.10, 76.15, 75.74, 73.23, 71.73; HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₇O₁₁ [M－H]^－ 445.0771, found 445.0755.

  4.12   Scutellarein 7-O-β-D-glucuronide (2)的合成

  将化合物17 (104 mg, 0.082 mmol)溶于无水四氢呋喃(5 mL)中, 在氩气保护下, 于0 ℃向体系依次滴加冰乙酸(0.19 mL, 3.28 mmol)和四丁基氟化铵(2.46 mL, 1 mol/L的THF溶液, 2.46 mmol), 自然升到室温反应24 h, 加100 mL二氯甲烷稀释体系, 饱和NaHCO₃溶液洗, 水洗, 无水Na₂SO₄干燥有机相, 过滤浓缩, 快速柱层析[V(石油醚):V(二氯甲烷):V(乙酸乙酯)＝4:4:1], 得伯醇中间体(70 mg, 85%).

  将伯醇中间体(72 mg, 0.07 mmol)溶于二氯甲烷-水(V:V＝2:1)中, 向体系依次加入二乙酸碘苯(90 mg, 0.28 mmol)和TEMPO (5.5 mg, 0.035 mmol), 室温下搅拌21 h, 加入饱和Na₂S₂O₃水溶液淬灭反应, 二氯甲烷稀释, 水洗, 无水Na₂SO₄干燥有机相, 过滤浓缩, 快速柱层析[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝30:1], 得糖醛酸中间体18 (46 mg, 69%).

  将糖醛酸中间体18 (50 mg, 0.048 mmol)溶于无水MeOH (4 mL)中, 室温下加入无水K₂CO₃ (40 mg, 0.29 mmol)搅拌21 h, 加入Amberlite IR 120 H离子交换树脂搅拌至体系pH＝4, 过滤, 浓缩后溶解于4 mL四氢呋喃-甲醇(V:V＝1:1)中, 之后加入质量分数为10%的Pd/C (35 mg), 常温常压氢化12 h, 硅藻土过滤体系, 浓缩, 反向柱层析[V(甲醇):V(水)＝1:1]得浅黄色固体2 (22 mg, 两步收率99%). $[\alpha ]_{\rm{D}}^{23}$－91.2 (c 0.5, MeOH); ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.73 (s, 1H), 7.92 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.94 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.21 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 4.04 (d, J＝9.6 Hz, 1H), 3.46~3.27 (m, 6H); ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ: 182.79, 170.50, 164.56, 161.66, 151.45, 149.44, 147.30, 130.92, 128.87, 121.73, 116.44, 106.31, 102.97, 100.46, 94.05, 75.92, 75.69, 73.25, 71.78; HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₇O₁₂ [M－H]^－ 461.0714, found 461.0725.

  4.13   Apigenin 7-O-β-D-glucopyranoside (3)的合成

  将化合物22 (110 mg, 0.11 mmol)溶于8 mL无水甲醇中, 室温下加入无水K₂CO₃ (87 mg, 0.66 mmol), 氩气保护下室温搅拌14 h, 加入Amberlite IR 120 H离子交换树脂搅拌至体系pH＝6~7, 过滤浓缩, 反向柱层析[V(水):V(甲醇)＝1:1]得淡黄色固体3 (42 mg, 90%). $[\alpha ]_{\rm{D}}^{23}$－46.1 (c 0.3, MeOH); ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.96 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 7.95 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.39 (d, J＝4.4 Hz, 1H), 5.12 (d, J＝4.1 Hz, 1H), 5.07~5.06 (m, 2H), 4.61~4.59 (m, 1H), 3.77~3.65 (m, 1H), 3.46 (dd, J＝16.5, 7.0 Hz, 2H), 3.29~3.21 (m, 2H), 3.20~3.16 (m, 1H); ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ: 182.44, 164.69, 163.40, 161.81, 161.56, 157.38, 129.06, 121.47, 116.44, 105.78, 103.56, 100.34, 99.96, 95.29, 77.63, 76.89, 73.55, 69.99, 61.05; HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₂₁O₁₀ [M+H]⁺ 433.1129, found 433.1130.

  4.14   Scutellarein 7-O-β-D-glucopyranoside (4)的合成

  将化合物23 (100 mg, 0.088 mmol)溶解于甲醇-二氯甲烷(各2.5 mL)溶液中, 0 ℃下向体系加入无水K₂CO₃ (97 mg, 0.7 mmol).氩气保护下室温反应12 h, 加入Amberlite IR 120 H离子交换树脂搅拌至体系pH＝6~7, 过滤浓缩, 快速柱层析[V(二氯甲烷):V(甲醇)＝15:1]得黄色膏状产品57 mg.

  将上一步所得到的黄色固体溶于乙酸乙酯-乙醇(各2 mL)中, 加入质量分数为10%的Pd/C (50 mg), 常温常压下氢化4 h, 经由一玻璃漏斗, 上加滤纸和一小团干净的脱脂棉过滤, 浓缩, 甲醇-水体系中重结晶, 得到化合物4 (34 mg, 两步产率85%). $[\alpha ]_{\rm{D}}^{23}$－65.4 (c 0.3, MeOH); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.69 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.92 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (d, J＝8.7 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.39 (d, J＝3.8 Hz, 1H), 5.12 (d, J＝4.6 Hz, 1H), 5.08 (d, J＝5.1 Hz, 1H), 4.98 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 4.65 (t, J＝5.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J＝10.7, 5.7 Hz, 1H), 3.56~3.42 (m, 2H), 3.44~3.34 (m, 1H), 3.25~3.10 (m, 1H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 182.81, 164.46, 161.62, 151.76, 149.43, 146.99, 130.87, 128.87, 121.72, 116.39, 106.26, 102.92, 101.43, 94.54, 77.76, 76.30, 73.62, 70.12, 61.07; HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₂₀NaO₁₁ [M+Na]⁺ 471.0898, found 471.0906.

  4.15   Apigenin 7-O-β-D-xylopyranoside (5)的合成

  将化合物24 (82 mg, 0.09 mmol)溶于无水甲醇(6.6 mL)中, 室温下加入无水K₂CO₃ (62 mg, 0.45 mmol), 氩气保护下室温搅拌24 h, 加入Amberlite IR 120 H离子交换树脂搅拌至体系pH＝6~7, 过滤浓缩, 反向柱层析[V(水):V(甲醇)＝1:1]得淡黄色固体5 (38 mg, 99%). $[\alpha ]_{\rm{D}}^{23}$ －33.2 (c 0.5, MeOH); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.94 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 7.96 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.76 (d, J＝6.4 Hz, 1H), 3.42~3.37 (m, 2H), 3.24 (s, 2H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ: 182.44, 164.69, 163.14, 161.80, 161.52, 157.40, 129.09, 121.44, 116.41, 105.80, 103.51, 100.65, 99.92, 95.08, 76.71, 73.31, 69.64, 66.26; HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₇O₉ [M－H]^－ 401.0878, found 401.0879.

  4.16   Apigenin 7-O-β-L-rhamnopyranoside (6)的合成

  将化合物25 (88 mg, 0.095 mmol)溶于7 mL无水甲醇中, 室温下加入无水K₂CO₃ (66 mg, 0.48 mmol), 氩气保护下室温搅拌11 h, 加入Amberlite IR 120 H离子交换树脂搅拌至体系pH＝6~7, 过滤浓缩, 反向柱层析[V(水):V(甲醇)＝1:1]得淡黄色固体6 (38 mg, 91%). $[\alpha ]_{\rm{D}}^{23}$ －119.5 (c 0.3, MeOH); ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.94 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 7.96 (d, J＝8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J＝8.7 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.85 (d, J＝1.8 Hz 1H), 6.44 (d, J＝1.8 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.13 (d, J＝4.4 Hz, 1H), 4.90 (d, J＝5.8 Hz, 1H), 4.79 (d, J＝5.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.64 (ddd, J＝9.4, 5.8, 3.8 Hz, 1H), 3.44 (dq, J＝12.2, 6.0 Hz, 1H), 1.12 (d, J＝6.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ: 182.43, 164.67, 162.11, 161.79, 161.56, 157.39, 129.09, 121.45, 116.43, 105.79, 103.51, 100.05, 98.83, 95.26, 72.04, 70.70, 70.54, 70.29, 18.38. HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₉O₉ [M－H]^－ 415.1035, found 415.1025.

  
  
• 1. [1]

     (a) Cui, J. M.; Wu, S. Nat. Prod. Res. Dev. 2003, 15, 255. (b) Ma, Y. H.; Luo, G. A.; Wang, Y. M. Chin. Tradit. Pat. Med. 2004, 1, 63. (c) Wang, J.; Zhang, L.; Liu, B.; Wang, Q.; Chen, Y.; Wang, Z.; Zhou, J.; Xiao, W.; Zheng, C.; Wang, Y. J. Ethnopharmacol. 2018, 224, 429.

  2. [2]

     (a) Yue, J. M.; Lin, Z. W.; Wang, D. Z. Phytochemistry 1994, 36, 717. (b) Xia, H. J.; Qiu, F.; Zhu, S.; Zhang, T. Y.; Qu, G. X.; Yao, X. S. Biol. Pharm. Bull. 2007, 30, 1308.

  3. [3]

     (a) Liu, Q.; Li, X.; Ouyang, X.; Chen, D. Molecules 2018, 23, 3225. (b) Sang, Z.; Li, Y.; Qiang, X.; Xiao, G.; Liu, Q.; Tan, Z.; Deng, Y. Bioorg. Med. Chem. 2015, 23, 668.

  4. [4]

     (a) Wu, W. H.; Chen, T. Y.; Lu, R. W.; Chen, S. T.; Chang, C. C. Phytochemistry 2012, 83, 110. (b) Chen, V.; Staub, R. E.; Baggett, S.; Chimmani, R.; Tagliaferri, M.; Cohen, I.; Shtivelman, E. PLoS One 2012, 7, e30107.

  5. [5]

     (a) Huang, X. W.; Xu, Y.; Sui, X.; Lin, H.; Xu, J. M.; Han, D.; Ye, D. D.; Lv, G. F.; Liu, Y. X.; Qu, X. B.; Duan, M. H. Oncol. Lett. 2019, 17, 5581. (b) Li, H. M.; Gu, T.; Wu, W. Y.; Yu, S. P.; Fan, T. Y.; Zhong, Y.; Li, N. G. Med. Chem. 2018, 14, 1.

  6. [6]

     (a) Sherbeiny, E.; Ansari, E. Planta Med. 1976, 29, 129. (b) Homberg, H.; Geiger, H. Phytochemistry 1980, 19, 2443. (c) Smirnova, L. P.; GlyzinA, V. I.; Patudin, A. V.; Bankovskii, A. I. Chem. Nat. Compd. 1974, 10, 687. (d) Shabrawy, M. O. A.; Hosni, H. A.; Garf, I. A.; Marzouk, M. M.; Kawashty, S. A.; Saleh, N. A. M. Biochem. Syst. Ecol. 2014, 56, 125.

  7. [7]

     (a) Jacobsson, M.; Malmberg, J.; Ellervik, U. Carbohydr. Res. 2006, 341, 1266. (b) Sun, J. S.; Laval, S.; Yu, B. Synthesis 2014, 46, 1030. (c) Li, Y.; Yang, W. Z.; Ma, Y.; Sun, J. S.; Shan, L.; Zhang, W. D.; Yu, B. Synlett 2011, 915. (d) Yang, W. Z.; Sun, J. S.; Yang, Z.; Han, W.; Zhang, W. D.; Yu, B. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 2773. (e) Hu, Y.; Tu, Y. H.; Liu, D. Y.; Liao, J. X.; Sun, J. S. Org. Biomol. Chem. 2016, 14, 4842. (f) Liao, J. X.; Fan, N. L.; Liu, H.; Tu, Y. H.; Sun, J. S. Org. Biomol. Chem. 2016, 14, 1221. (g) Wang, Y.; Liu, M.; Liu, L.; Xia, J. H.; Du, Y. G.; Sun, J. S. J. Org. Chem. 2018, 83, 4111.

  8. [8]

     (a) Farkas, L.; Mezey-Vandor, G.; Nogradi, M. Chem. Ber. 1971, 104, 2681. (b) Farkas, L.; Mezey-Vandor, G.; Nogradi, M. Chem. Ber. 1974, 107, 3874. (c) Synthesis for 1: Li, P. H.; Zhang, Z. P.; Zhang, W.; Yang, Z. X. CN 104761599, 2015. (d) Synthesis of 2: (i) Nagashima, S.; Hirotani, M.; Yoshikawa, T. Phytochemistry 2000, 53, 533; (ii) Li, P. H.; Zhang, W.; Yang, Z. X.; Zhang, X. B.; Wang, J.; Zhu, H. B.; Chen, J. X.; Bai, Y. Y. EP 2840088, 2015. (e) Synthesis of 3: (i) Nakaoki, N. Yakugaku Zasshi 1940, 60, 502. (ii) Oyama, K. I.; Kondo, T. Tetrahedron 2004, 60, 2025; (iii) Liu, J. D.; Chen, L.; Cai, S. L.; Wang, Q. Carbohydr. Res. 2012, 357, 41; (iv) Zheng, Z. W.; Han, Z. Y.; Cai, L.; Zhou, D. D.; Chavis, B. R.; Li, C. S.; Sui, Q.; Jiang, K. Y.; Gao, Q. Tetrahedron Lett. 2018, 59, 4442. (f) Synthesis of 4: Li, N. G.; Shen, M. Z.; Wang, Z. J.; Tang, Y. P.; Shi, Z. H.; Fu, Y. F.; Shi, Q. P.; Tang, H.; Duan, J. A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 102.

  9. [9]

     (a) Li, Y.; Yang, Y.; Yu, B. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 3604. (b) Li, Y.; Yang, X.; Liu, Y.; Zhu, C.; Yang, Y.; Yu, B. Chem.-Eur. J. 2010, 16, 1871. (c) Zhu, Y.; Yu, B. Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 8329; (d) Tang, Y.; Li, J.; Zhu, Y.; Li, Y.; Yu, B. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 18396. (e) Li, W.; Yu, B. Chem. Soc. Rev. 2018, 47, 7954. (f) Yu, B. Acc. Chem. Res. 2018, 51, 507.

  10. [10]

      (a) Zhu, D.; Yu, B. Chin. J. Chem. 2018, 36, 681. (b) Li, J.; Yu, B. Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 6618. (c) Bai, Y.; Shen, X.; Li, Y.; Dai, M. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 10838. (d) Wang, B.; Liu, Y.; Jiao, R.; Feng, Y.; Li, Q.; Chen, C.; Liu, L.; He, G.; Chen, G. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 3926. (e) Nicolaou, K. C.; Cai, Q.; Sun, H.; Qin, B.; Zhu, S. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 3118. (f) Nie, S. Y.; Li, W.; Yu, B. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 4157. (g) Zhang, X.; Zhou, Y.; Zuo, J.; Yu, B. Nat. Commun. 2015, 6, 5879. (h) Shen, R. Z.; Cao, X.; Yu. B. Acta Chim. Sinica 2018, 76, 278. (沈仁增, 曹鑫, 俞飚, 化学学报, 2018, 76, 278.)

  11. [11]

      (a) Yang, W. Z.; Sun, J. S.; Lu, W. X.; Li, Y.; Shan, L.; Han, W.; Zhang, W. D.; Yu, B. J. Org. Chem. 2010, 75, 6879. (b) Yang, W. Z.; Li R. Y.; Han, W.; Zhang, W. D.; Sun, J. S. Chin. J. Org. Chem. 2012, 32, 1067. (杨为准, 李荣耀, 韩伟, 张卫东, 孙建松, 有机化学, 2012, 32, 1067.)

  12. [12]

      Liu, X.; Wen, G. E.; Liu, J. C.; Liao, J. X.; Sun, J. S. Carbohydr. Res. 2019, 475, 69. doi: 10.1016/j.carres.2019.02.005

  13. [13]

      Karst, N.; Jean-Claude, J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2000, 16, 2709.

  14. [14]

      Yu, J.; Sun, J. S.; Niu, Y. M.; Li, R. Y.; Liao, J. X.; Zhang, F. Y.; Yu, B. Chem. Sci. 2013, 4, 3899. doi: 10.1039/c3sc51479j

  15. [15]

      (a) Zulueta, M. M. L.; Lin, S. Y.; Lin, Y. T.; Huang, C. J.; Wang, C. C.; Ku, C. C.; Shi, Z.; Chyan, C. L.; Irene, D.; Lim, L. H.; Tsai, T. I.; Hu, Y. P.; Arco, S. D.; Wong, C. H.; Hung, S. C. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 8988. (b) Chang, C. H.; Lico, L. S.; Huang, T. Y.; Lin, S. Y.; Chang, C. L.; Arco, S. D.; Hung, S. C. Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 9876.

  16. [16]

      Li, M.; Han, X. W.; Yu, B. J. Org. Chem. 2003, 68, 6842. doi: 10.1021/jo034553e

  17. [17]

      Gao, Q.; Lian, G. Y.; Lin, F. Carbohydr. Res. 2008, 344, 511.

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  图式 1  灯盏花甲素(1)、灯盏花乙素(2)、大波斯菊苷(3)、车前子苷(4)、apigenin 7-O-β-D-xylopyranoside (5)和apigenin 7-O-α-L-rhamno-pyranoside (6)的化学结构及逆合成分析

  Scheme 1  Structures and retrosynthetic analysis of apigenin-7-O-β-D-glucuronide (1), scutellarin (2), apigetrin (3), plantaginin (4), apigenin 7-O-β-D-xylopyranoside (5) and apigenin 7-O-α-L-rhamnopyranoside (6)

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  图式 2  7-羟基芹菜素受体(10)和7-羟基野黄芩素受体(14)的制备

  Scheme 2  Synthesis of the glycosylation receptors 10 and 14 for apigenin and scutellarein aglycons

  Reagents and conditions: (a) hexanoyl chloride, DMAP, pyridine/ CHCl₃ (V:V＝2:1), －78~－20 ℃, 90%; (b) 4-thiocresol, imidazole, NMP, 0 ℃ to r.t., 78% (for 10); (c) Ac₂O, pyridine, 0 ℃ to r.t., 71%; (d) AllBr, KI, K₂CO₃, DMF, r.t., 68%; (e) conc. HCl, EtOH, reflux, 96%; (f) KI, BnBr, K₂CO₃, acetone, reflux, 50%; (g) (Ph₃P)₄Pd, NaBH₄, THF, r.t., 57%.

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  图式 3  灯盏花甲素(1)和乙素(2)的合成

  Scheme 3  Synthesis of apigenin-7-O-β-D-glucuronide (1) and scutellarin (2)

  Reagents and conditions: (a) Ph₃PAuNTf₂ (0.2 equiv.), 4 Å MS, CH₂Cl₂, r.t., 5 h, 92%; (b) TBAF, HOAc, THF, 0 ℃ to r.t.; (c) DAIB, TEMPO, CH₂Cl₂/H₂O (V:V＝2:1), r.t., 55% for 16 and 59% for 18 (2 steps); (d) K₂CO₃, MeOH, r.t., 98%; (e) 10% Pd/C, 101 kPa H₂, MeOH/THF (V:V＝1:1), r.t., 99%.

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  表 1  灯盏花素类似物3~6的合成

  Table 1.  Synthesis of natural flavone-7-O-glycosides 3~6

  Entry	Donor	Acceptor	Glycosylation product (Yield/%)a	Flavone-7-O-glycoside (Yield/%)
  1		10	22(96)	3(90)b
  2		14	23(90)	4(85)b, c
  3		10	24(90)	5(99)b
  4		10	25(98)	6(91)b
  a Ph3PAuNTf2 (0.2 equiv.), 4 Å MS, CH2Cl2, r.t.; b K2CO3, THF/MeOH (V:V＝1:1), r.t.; c 10% Pd/C, 101 kPa H2, MeOH/THF (V:V＝1:1), r.t.

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