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• 1.   引言

  具有轴手性的联芳基骨架作为一种重要的结构单元广泛存在于具有生物活性的天然产物之中^[1], 而且轴手性化合物在材料科学^[2]和药物化学^[3]中也应用广泛, 同时在不对称催化反应中还作为一种优势的手性催化剂^[4]和配体^[5].因此, 化学家们发展了一系列方法来合成轴手性化合物, 如酶催化的动力学拆分、金属催化的不对称偶联反应、不对称环加成反应、不对称还原反应以及不对称有机催化等^[6].尽管在这一领域已取得了众多显著的成果, 但从C—H键出发, 利用过渡金属催化的不对称C—H官能团化反应来构建轴手性化合物的发展相对缓慢.最早的一例可以追溯到2000年Murai小组^[7]报道的铑催化芳基吡啶和烯烃的不对称C—H键烷基化反应, 但这一开创性的成果并没有引起化学家们的广泛关注.由于过渡金属催化的不对称C—H键官能团化反应具有原子经济性好、合成效率高等特点, 利用这种策略来合成轴手性的联芳基化合物无疑是最简洁高效的方法, 其挑战之处在于如何在相对温和的条件下实现C—H键高立体选择性的活化.直到最近十年来, 随着新型不对称催化体系逐步发展, 化学家们对不对称C—H键活化反应的研究和认识也不断深入^[8], 且取得了一系列重要的研究成果, 其已经成为合成轴手性化合物的重要工具, 并吸引着有机合成化学家们越来越广泛的研究兴趣.本文将根据不同过渡金属催化的不对称C—H官能团化反应构建轴手性化合物研究进展进行总结, 分别从铑和铱催化的对映选择性C(sp²)—H官能团化反应, 钯催化的非对映选择性C(sp²)—H官能团化反应以及钯催化的对映选择性C(sp²)—H官能团化反应进行介绍.

  2.   铑催化的对映选择性C(sp²)—H官能团化反应

  2000年, Murai小组^[7]报道了首例铑催化芳基吡啶和烯烃的不对称C—H键烷基化反应, 在[RhCl(coe)₂]₂作为Rh^Ⅰ催化剂前体和二茂铁衍生的单膦配体(L1: (R)-1-[(S)-2-(diphenylphosphino)ferrocenyl]ethyl)的作用下成功实现了该反应的不对称转化(图 1), 尽管反应只获得中等的对映选择性, 但显示了不对称C—H键活化策略在合成轴手性化合物中的潜在价值, 为轴手性化合物的合成提供了全新思路.在该反应中, 底物联芳基吡啶化合物对映体具有较低的转化能垒(图式 1), 可以快速转化, 在金属铑和手性配体的作用下发生对映选择性的C—H键活化过程, 过渡态上能量占优势的环铑物种(Rh-C)异构体将优先进行下一步的烷基化, 联芳基产物的对映体相互转化能垒变高, 不易消旋化, 因此轴手性得以稳定.

  图 1

  

  图 1.  Rh催化联芳基氮杂环化合物的对映选择性C—H键烷基化

  Figure 1.  Rh-catalyzed enantioselective C—H alkylation of biaryl N-heterocycle

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  图式 1

  

  图式 1.  动态动力学拆分构建轴手性联芳基化合物

  Scheme 1.  Construction of atropoisomeric biaryls via dynamic kinetic resolution (DKR)

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  2014年, 游书力小组^[9]首次将Cramer小组^[10]发展的C₂-对称手性环戊二烯基铑络合物[Cat-1]应用于芳基苯并异喹啉的不对称氧化Heck偶联反应中, 以良好到优异的收率和对映选择性合成了一系列轴手性的烯基取代的芳基苯并异喹啉衍生物6, 对映选择性最高达86% ee (图 2).两年后, 该课题组进一步开发了新型的SPINOL衍生的手性铑络合物[Cat-2](SCp[Rh])^[11], 在相同反应中取得了更优异的对映选择性控制, 反应可以在室温下进行, 对映选择性最高达96% ee (图 2).通过对比两种铑催化剂的结构可以发现, Cat-2中的甲氧基基团更好地延伸到了铑中心, 这可能是该催化剂实现了更佳的手性传递的原因(图 3).

  图 2

  

  图 2.  Rh催化的双芳基氮杂环化合物的对映选择性C—H烯基化

  Figure 2.  Rh-catalyzed enantioselective C—H alkenylation of biaryl N-heterocycles

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  图 3

  

  图 3.  Cat-1和Cat-2的X-射线结构重叠.省略掉乙烯分子. Cat-1是紫色的结构, Cat-2是蓝色的结构

  Figure 3.  The overlay of the X-ray crystal structures of Cat-1 and Cat-2. Ethylene moieties are omitted for clarity. Cat-1 is shown in purple, and Cat-2 is shown in blue

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  最近, 游书力小组将[Rh(C₂H₄)₂Cl)]₂和TADDOL骨架衍生的单膦配体催化体系^[12]成功地应用在不对称C—H键芳基化反应构建轴手性联芳基吡啶类化合物之中^[13].该催化体系具有宽广的底物适用范围, 且对简单的2-芳基吡啶类底物具有优秀的对映选择性控制, 能以最高达99%的收率和97% ee对映选择性得到轴手性吡啶化合物9, 同时反应对于杂芳环类底物也可以兼容(图 4).

  图 4

  

  图 4.  芳基吡啶类衍生物的对映选择性C—H芳基化

  Figure 4.  Rh-catalyzed enantioselective C—H arylation of 2-aryl pyridines

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  2017年, Antonchick和Waldmann小组^[14]利用对映选择性的[6+3]环加成反应, 以三步简短的步骤, 克级规模制备了手性环戊二烯配体(JasCp ligands), 与之前报道的手性环戊二烯配体的合成^[15]相比其结构更加利于调节, 并且将相应的手性铑络合物Cat-3首次成功地实现了苯甲酰胺邻位C—H键的对映选择性活化中, 利用重氮萘醌作为偶联试剂, 高效地构建了轴手性的1-芳基-2-萘酚类衍生物12, 产率最高达93%, 对映选择性最高达91% ee (图 5).

  图 5

  

  图 5.  Rh催化的苯甲酰胺的对映选择性C—H芳基化

  Figure 5.  Rh-catalyzed enantioselective C—H arylation of benzamides

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  2018年, Antonchick和Waldmann小组^[16]将哌啶衍生的手性环戊二烯配体成功应用在了铑(Rh^Ⅲ)催化的C—H活化以及后续的环化反应中, 以中等到优异的收率以及对映选择性成功地构建了轴手性的联芳基异喹啉酮化合物14, 对映选择性最高达93% ee (图 6).值得一提的是, 轴手性联芳基异喹啉酮化合物14表现出很好的生物活性, 通过后期对产物的细胞筛选发现, 轴手性的芳基异喹啉酮化合物可以作为一种全新的Hedgehog通路中的非Smoothened蛋白质受体抑制剂.

  图 6

  

  图 6.  Rh催化的N-烷氧基苯甲酰胺的C—H活化和分子内的环化

  Figure 6.  Rh-Catalyzed C—H activation and intramolecular annulation of N-alkoxy benzamides

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  最近, 李兴伟小组^[17]利用Rh^Ⅲ催化的C—H活化和炔烃环化相结合的策略合成了轴手性的双吲哚化合物.使用Cramer小组发展的C₂-对称手性环戊二烯基铑络合物[Cat-5], 就能以最高达98%的收率和97% ee对映选择性获得轴手性的双吲哚化合物17 (图 7).反应具有条件温和、操作简单等优点.

  图 7

  

  图 7.  Rh催化的C—H活化和炔烃环化策略合成2, 3′-双吲哚

  Figure 7.  Rh-Catalyzed C—H activation and alkyne cyclization for the synthesis of 2, 3′-biindolyls

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  3.   铱催化的对映选择性C(sp²)—H官能团化反应构建轴手性

  2017年, Cramer小组^[18]将手性环戊二烯配体和手性酸的协同效应应用到了铱催化膦氧导向的对映选择性C—H酰胺化反应中.由于轴手性单膦配体在不对称催化中应用广泛^[19], 因此作者考虑将该体系进一步拓展到二芳基烷基氧化膦18的不对称C—H芳基化反应中(图 8)^[20].在二芳基氧化膦18的去对称化过程中, 该协同催化的体系表现出了很好的催化活性和不对称诱导, 对于兼有轴手性和膦-手性的双芳基氧化膦20也表现出非常不错的收率和立体选择性控制, 非对映选择性最高达20:1和对映选择性最高达99% ee.并且该催化体系对于只有轴手性的双芳基氧化膦的合成也能取得非常不错的效果, 对映选择性最高达92% ee.将手性的双芳基氧化膦20通过一步简单的羟基上甲基保护和后续的膦氧的还原反应, 就可以快速高效地得到轴手性单膦配体, 为其合成提供了一种新的方法.

  图 8

  

  图 8.  Rh催化的双芳基氧化膦的对映选择性C—H芳基化

  Figure 8.  Rh-catalyzed enantioselective C—H arylation of diarylphosphine oxides

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  4.   钯催化的非对映选择性C(sp²)—H官能团化反应

  4.1   手性亚砜导向的非对映选择性C(sp²)—H官能团化反应

  非对映选择性的C(sp²)—H官能团化反应是利用底物中手性官能团作为导向基团在C—H键活化的过程中诱导产生立体选择性控制^[21]. 2013年, Colobert小组^[22]报道了手性亚砜作为导向基团, 钯催化联芳基化合物与丙烯酸酯的非对映选择性C—H键烯基化反应, 以中等到优异的非对映选择性控制和反应效率得到了一系列轴手性联芳基化合物23(图 9).当使用三取代的联芳基底物时, 反应同样实现优异的非对映选择性控制, 但只有40%的收率.值得一提的是, 手性亚砜导向基团在C—H键活化过程中能够起到优异的非对映选择性控制, 形成立体位阻较小的环状钯物种.这种C—H键活化模式为发展手性亚砜导向的其他类型非对映选择性C—H官能团化反应提供了基础.

  图 9

  

  图 9.  Pd催化的非对映选择性的C—H烯基化反应

  Figure 9.  Pd-catalyzed diastereoselective C—H alkenylation reactions

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  随后, Wencel-Delord和Colobert小组^[23]将该手性亚砜导向的非对映选择性C—H键烯基化反应拓展到了联芳基化合物的乙酰氧基化(或乙酸)反应和碘化反应(图 10).在乙酰氧基化反应中, 以乙酸和六氟异丙醇作混合溶剂, 过硫酸铵作氧化剂时, 该反应能够在室温条件下进行, 反应非常高效, 对空气和水分都不敏感, 并且添加微量的水对反应具有促进作用.与之前的氧化Heck烯基化反应相比, 该体系表现出更好的非对映选择性控制, 以优异的收率和非对映选择性得到了轴手性联芳基化合物24, 并且亚砜基团可以很方便地转化得到轴手性羧酸化合物.进一步通过研究不对称C—H键碘化反应时发现, 与乙酰氧基化反应相比, 该反应的非对映选择性有所降低, 同时反应的效率也有所降低, 并且需要延长反应时间来达到完全的转化.当在反应中使用NBS时, 反应同样也可以发生, 只是反应的非对映选择性会有所降低(93:7 d.r.).

  图 10

  

  图 10.  Pd催化的非对映选择性的C—H键乙酰氧基化和碘化反应

  Figure 10.  Pd-catalyzed diastereoselective C—H acetoxylation and iodination reactions

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  在2016年, Wencel-Delord和Colobert小组^[24]利用六氟异丙醇作溶剂, 重新考察了钯催化的手性亚砜导向的非对映选择性的不对称C—H烯基化反应(图 11), 与之前报道的反应条件相比, 利用六氟异丙醇作溶剂时, 反应温度可以降至室温, 且氧化剂AgOAc的用量由原来的6 equiv.降低至2 equiv., 当延长反应的时间, 反应以非常优异的收率和非对映选择性得到轴手性联芳基化合物, 且反应的收率和不对称诱导都得到了很大的提升.值得一提的是, 反应底物还可以拓展至活性较低的苯乙烯, 也取得了不错的收率和优异的非对映选择性控制.在该反应中, 六氟异丙醇与亚砜导向基团之间存在氢键作用, 改变了亚砜导向基团的配位性质, 进而提高反应的活性, 同时氢键相互作用还可以调节钯催化非对映选择性C—H键活化过程中的立体位阻需求, 从而提高反应的非对映选择性控制.作者还将该反应作为关键步骤, 应用在了天然产物Steganone的形式全合成之中^[25].

  图 11

  

  图 11.  Pd催化的非对映选择性C—H键烯基化反应

  Figure 11.  Pd-catalyzed diastereoselective C—H alkenylation reactions

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  2018年, Wencel-Delord和Colobert小组^[26]将手性亚砜导向策略应用到非对映选择性C—H键芳基化反应, 合成轴手性三芳基化合物, 能够获得中等到良好的收率和非常优异的非对映选择性(图 12).值得一提的是, 该反应有效实现了两个具有较大立体位阻组分的偶联反应, 同时构建了具有两个阻转异构轴的轴手性化合物.作者还对产物做了进一步的转化(图 13), 合成了双轴手性的双膦配体BiaxPhos 29, 其在顺式-α-乙酰氨基肉桂酸甲酯的不对称氢化中取得了优异的对映选择性(99% ee).作者还合成了双轴手性的S/N配体S/N-Biax 32 (图 14), 其在Et₂Zn对苯甲醛的不对称加成反应中也表现出很好的效果.这些结果进一步说明了该三芳基双轴手性结构骨架在不对称催化中的巨大潜力.

  图 12

  

  图 12.  Pd催化非对映选择性的C—H键芳基化反应

  Figure 12.  Pd-catalyzed diastereoselective C—H arylation reactions

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  图 13

  

  图 13.  BiaxPhos 29的合成及其在不对称氢化中的应用

  Figure 13.  Synthesis of BiaxPhos 29 and its application in asymmetric hydrogenation

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  图 14

  

  图 14.  S/N-Biax 32的合成及其在不对称反应中的应用

  Figure 14.  Synthesis of S/N-Biax 32 and its application in asymmetric reaction

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  4.2   手性膦氧导向的非对映选择性的C(sp²)—H官能团化反应

  2015, 杨尚东小组^[27]报道了手性亚膦酸薄荷醇酯作为导向基团的非对映选择性C—H官能团化反应(图 15), 在相对温和的反应条件下就可以得到一系列官能团化的轴手性芳基亚膦酸薄荷醇酯类化合物, 为轴手性的含膦化合物的合成提供了一种简便的方法.例如在醋酸钯和手性氨基酸作为催化剂, 碳酸银作为氧化剂的条件下, 手性亚膦酸薄荷醇酯导向的非对映选择性的C—H键烯基化反应能够以中等到良好的收率和非常优异的非对映选择性得到轴手性的芳基亚膦酸薄荷醇酯37.同时该小组还利用手性亚膦酸薄荷醇酯作为导向基团实现了非对映选择性的C—H键乙酰化、碘化、酰基化反应, 进一步拓展了该方法学的适用范围^{[27a, 27b]}.

  图 15

  

  图 15.  Pd催化手性氧化膦导向的非对映选择性的C—H键官能团化反应

  Figure 15.  Pd-catalyzed diastereoselective C—H functionalization reactions directed by chiral phosphine oxides

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  5.   钯催化的对映选择性C(sp²)—H官能团化反应

  5.1   钯催化分子内对映选择性C—H键芳基化反应

  2009年, Cramer小组^[28]报道了首例Pd⁰/Pd^Ⅱ催化对映选择性的C(sp²)—H活化, 利用4, 5-双[羟基(二苯基)甲基]-2, 2-二甲基-1, 3-二氧戊环(TADDOL)骨架衍生的手性亚磷酰胺作为配体, 应用在分子内的烯基三氟甲基磺酸酯的芳基化反应中, 合成了含有手性季碳中心的二氢茚类化合物.随后该不对称催化的策略被逐步应用到了轴手性化合物的合成中. 2017年, 顾振华小组^[29]发展了钯催化分子内的对映选择性C—H键芳基化反应构建了轴手性联芳基杂芳环类化合物.作者通过对TADDOL骨架衍生的亚磷酰胺进行结构修饰, 最终能以优秀的收率和对映选择性得到轴手性的吲哚类化合物43.值得一提的是, 不需要柱层析分离, 就能以86%的收率和92% ee的对映选择性得到克级规模的产物(图 16).

  图 16

  

  图 16.  Pd催化对映选择性的分子内C—H键芳基化反应

  Figure 16.  Pd-catalyzed enantioselective intramolecular C—H arylation reaction

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  2018年, Cramer小组^[30]报道了钯催化分子内的不对称C—H键芳基化反应, 高效地构建了轴手性的双芳基氮杂䓬酮合物.使用简单易得的TADDOL骨架衍生的手性亚磷酰胺L4作为配体(图 17), 在温和的反应条件下就可以得到轴手性的双芳基氮杂䓬酮45, 并且在该反应中还可以同时构建轴手性和季碳中心手性, 反应取得优秀的收率(最高达96%)和立体选择性控制(最高达96% ee, ＞20:1 d.r.).

  图 17

  

  图 17.  Pd催化对映选择性的分子内C—H芳基化反应

  Figure 17.  Pd-catalyzed enantioselective intramolecular C—H arylation

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  5.2   钯催化的分子间的对映选择性C(sp²)—H官能团化反应

  2012年, Yamaguchi和Itami小组^[31]报道了第一例钯催化的噻吩和芳基硼酸的不对称偶联反应来构建大位阻的杂芳环联芳基化合物的方法(图 18), 在手性双噁唑啉作为配体, 2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-氮-氧化物(TEMPO)作为氧化剂的条件下, 以中等到良好的收率和对映选择性得到了相应的轴手性噻吩类化合物48.如果增大底物中的位阻, 可以提高反应的对映选择性, 但是底物反应活性的降低导致只获得27%收率.随后作者通过进一步研究发现, 利用手性亚砜噁唑啉配体的钯催化剂和酞菁铁催化剂的协同作用^[32], 该反应所使用的过量氧化剂TEMPO可以被空气替换(图 19), 极大地改进了该方法学的应用前景. 2017年, 作者又对该反应的机理进行了实验和计算上的研究.结果显示, 芳基硼酸的C—B转移金属化步骤是反应的决速步, 同时还决定着立体选择性, 这为提高Pd催化剂的活性和该反应的立体选择性提供了指导方向^[33].

  图 18

  

  图 18.  Pd催化对映选择性的C—H键与立体位阻的芳基硼酸的偶联反应

  Figure 18.  Pd-catalyzed enantioselective C—H coupling with hindered arylboronic acids

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  图 19

  

  图 19.  Pd催化的对映选择性的C—H键与立体位阻的芳基硼酸的偶联反应

  Figure 19.  Pd-catalyzed enantioselective C—H coupling with hindered arylboronic acids

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  2008年, 余金权小组^[34]报道了首例Pd^Ⅱ/Pd⁰催化的对映选择性C(sp²)—H键活化反应, 开创性地使用单保护的手性氨基酸(MPAA)作为配体, 应用在三芳基甲烷类化合物的去对称化反应中.该催化体系掀起了Pd^Ⅱ/Pd⁰催化对映选择性C—H键官能团化的研究热潮, 利用该催化体系在轴手性化合物的合成中也取得了很多研究成果.例如, 在2014年, 游书力小组^[35]就利用该催化体系实现了首例钯催化的吡啶氮氧作为导向基团的不对称C(sp²)—H碘化反应, 利用手性氨基酸L6作为手性配体, 吡啶氮氧化物的动力学拆分过程能够以良好的S值和中等到优秀的对映选择性得到相应的轴手性的碘代联芳基吡啶氮氧化物52(图 20).同时作者还通过一步偶联反应, 以优秀的产率制备获得轴手性芳基吡啶氮氧化物53, 并且手性得以保持.该吡啶氮氧化物作为手性Lewis碱催化剂, 在催化烯丙基三氯硅烷对苯甲醛的加成反应中, 可以获得中等对映选择性控制(图 21).

  图 20

  

  图 20.  Pd催化的对映选择性的分子间的C—H碘化反应

  Figure 20.  Pd-catalyzed enantioselective intermolecular C—H iodination

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  图 21

  

  图 21.  轴手性吡啶氮氧化物的应用

  Figure 21.  Application of axially chiral pyridine N-oxide

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  2017年, 杨尚东小组^[36]使用氧化膦作为导向基团实现了钯催化的不对称氧化烯基化反应, 高效构建了轴手性联芳基氧化膦化合物.反应使用醋酸钯和保护的L-缬氨酸作为催化剂, 在温和的反应条件下以中等到优异的收率和对映选择性得到了一系列轴手性的联芳基氧化膦化合物, 收率最高达99%, 对映选择性最高达96% ee (图 22).通过重结晶操作就可以得到对映纯的轴手性化合物(＞99% ee), 并且通过进一步的还原反应就可以得到轴手性的膦配体.

  图 22

  

  图 22.  Pd催化对映选择性的C—H键氧化烯基化反应

  Figure 22.  Pd-catalyzed enantioselective oxidative C—H olefination reaction

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  2016年, 余金权小组^[37]巧妙地利用氨基酸作为瞬态导向基团, 实现了醛和酮类底物中C(sp³)—H键的芳基化以及对映选择性芳基化反应, 避免了导向基团的预先引入和反应后移除等步骤. 2017年, 史炳锋小组^[38]将该瞬态导向策略成功应用到了轴手性化合物的不对称合成之中.利用醋酸钯作为催化剂, 叔亮氨酸作为手性瞬态导向基团, 在温和的反应条件下, 以氧气作为氧化剂, 对映选择性的C—H键烯基化反应能够很顺利地发生, 并以优异的对映选择性控制得到相应的轴手性烯基取代联芳基化合物62 (图 23).同时作者还研究了联芳基化合物63的动力学拆分过程, 该催化体系同样也能给出优秀的拆分效果, s值最高达600, 对映选择性最高达＞99% ee (图 24).值得一提的是, 最近该策略还被应用到了天然产物TAN-1085的全合成之中^[39].

  图 23

  

  图 23.  Pd催化对映选择性的分子间C—H键烯基化反应/联芳基的动态动力学拆分

  Figure 23.  Pd-catalyzed enantioselective intermolecular C—H olefination/DKR of biaryls

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  图 24

  

  图 24.  Pd催化对映选择性的分子间C—H键烯基化反应/联芳基的动力学拆分

  Figure 24.  Pd-catalyzed enantioselective intermolecular C—H olefination/KR of biaryls

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  2018年, 史炳锋小组^[40]将该瞬态导向的策略进一步应用至联芳基化合物对映选择性的C—H键炔基化反应中, 与烯基化反应经历的Pd^Ⅱ/Pd⁰循环过程不同的是, 反应经历了Pd^Ⅳ/Pd^Ⅱ的循环, 通过重新考察反应的条件(图 25), 最终以非常优异的对映选择性控制得到了轴手性炔基取代联芳基化合物66 (90%~＞99% ee).同样该催化体系对于联芳基化合物63的动态动力学拆分过程也能给出非常优异的立体选择性控制和非常好的拆分效果, s值最高达600 (图 26).

  图 25

  

  图 25.  Pd催化对映选择性的分子间C—H键炔基化反应

  Figure 25.  Pd-catalyzed enantioselective intermolecular C—H alkynylation of biaryls

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  图 26

  

  图 26.  Pd催化对映选择性的分子间C—H键炔基化反应/联芳基的动力学拆分

  Figure 26.  Pd-catalyzed enantioselective intermolecular C—H alkynylation/KR of biaryls

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  值得一提的是, 他们利用这一策略实现了天然产物(+)-isoschizandrin和(+)-steganone的形式全合成.在(+)-isoschizandrin的合成中(图 27), 以克级规模实现钯催化对映选择性的C—H键炔基化反应, 炔基化产物69的对映选择性高达98% ee.充分体现了该方法的高效性和实用性, 再通过5步转化就能以克级规模得到关键中间体70.同样地, 在(+)-steganone的形式合成中(图 28), 关键的炔基化反应也表现出非常优异的催化效率, 克级规模反应同样能以良好的收率得到相应的轴手性联芳基化合物72, 并且表现出非常好的区域选择性和对映选择性.随后通过6步转化就能以克级规模得到关键中间体73, 反应的总收率为32%.

  图 27

  

  图 27.  (+)-Isoschizandrin的形式合成

  Figure 27.  Formal synthesis of (+)-isoschizandrin

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  图 28

  

  图 28.  (+)-Steganone的形式合成

  Figure 28.  Formal synthesis of (+)-steganone

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  紧接着, 史炳锋小组^[41]还将该不对称炔基化反应应用到杂芳基取代的化合物, 更为系统全面地考察了该策略在不同类型轴手性化合物合成上的适用性.在非常温和的反应条件下, 能以中等到优秀的收率, 以及优异的对映选择性控制得到相应的轴手性的炔基取代的杂芳基化合物76, 对映选择性最高达98% ee (图 29).

  图 29

  

  图 29.  Pd催化对映选择性的分子间C—H键炔基化反应

  Figure 29.  Pd-catalyzed enantioselective intermolecular C—H alkynylation

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  2018年, 史炳锋小组^[42]还将瞬态导向的策略应用于联芳基化合物的不对称烯丙基化反应.反应以叔亮氨酸作为手性瞬态导向基团, 苯醌(BQ)作为氧化剂, 在温和反应条件下, 能以中等到良好的收率和非常优异的对映选择性控制得到轴手性的烯丙基取代的联芳基化合物78 (图 30).此外, 4-乙烯基-1, 3-二氧戊环-2-酮作为烯丙基底物也能很好地参与该反应.并且该催化体系同样也适用于联芳基化合物63的动力学拆分, 能以非常优异的对映选择性和拆分效果得到相应的轴手性烯丙基取代的联芳基化合物79, s值最高达324 (图 31).

  图 30

  

  图 30.  Pd催化对映选择性的分子间C—H键烯丙基反应

  Figure 30.  Pd-catalyzed enantioselective intermolecular C—H allylation of biaryls

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  图 31

  

  图 31.  Pd催化的对映选择性的分子间的C—H键烯丙基反应/联芳基的动力学拆分

  Figure 31.  Pd-catalyzed enantioselective intermolecular C—H allylation/KR of biaryls

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  最近, 史炳锋课题组^[43]还利用该策略成功实现了联芳基化合物的不对称C—H萘基化反应, 使用7-氧杂苯并降冰片二烯81作为萘基官能团的来源, 高效地合成了一系列轴手性的联芳基手性醛类化合物82.值得一提的是, 82经过进一步的C—H羟基化以及溴化反应所得到的产物可以作为高效的手性醛催化剂, 应用在郭其祥课题组^[44]报道的反式查尔酮和甘氨酸衍生的酰胺类化合物的反应中.

  图 32

  

  图 32.  Pd催化的对映选择性的分子间C—H键萘基化反应

  Figure 32.  Pd-catalyzed enantioselective intermolecular C—H naphthylation

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  最近, 史炳锋课题组^[45]还利用螺环手性磷酸和醋酸钯为催化剂, 实现了8-芳基喹啉的不对称C—H烯基化反应, 高效地构建了一类轴手性的喹啉衍生物.在该反应中, 利用醋酸银作为氧化剂, 在非常温和的条件下就能以非常优异的对映选择性得到轴手性的烯基取代的8-芳基喹啉类衍生物82, 对映选择性最高达98% ee (图 33).

  图 33

  

  图 33.  Pd催化喹啉的对映选择性分子间C—H键烯基化反应

  Figure 33.  Pd-catalyzed enantioselective intermolecular C—H olefination of quinolines

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  2018年, 崔玉明和徐利文小组^[46]利用肟醚作为导向基团, 利用醋酸钯和保护的氨基酸为催化剂, 发展了钯催化的对映选择性C—H键氧化烯基化反应, 高效地构建了轴手性的烯基取代的2-芳基环己-2-烯酮肟醚类衍生物(图 34).反应中利用乙酰基保护的丙氨酸作为手性配体, 醋酸银作为氧化剂, 在温和的反应条件下, 反应以中等到优异的收率和非常优异的对映选择性控制得到了相应的烯基取代的2-芳基环己-2-烯酮肟醚类衍生物88.

  图 34

  

  图 34.  Pd催化对映选择性的分子间C—H键氧化烯基化反应

  Figure 34.  Pd-catalyzed enantioselective intermolecular C—H oxidative olefination reaction

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  6.   结论

  本文主要总结了过渡金属(铑、铱和钯)催化的不对称碳氢键官能团化反应构建轴手性化合物的最新研究成果, 与传统方法相比, 该合成策略不需要预先对底物进行活化, 可以更加简洁高效构建轴手性化合物.在手性环戊二烯-铑或者铱催化的反应中, 手性催化剂首先和底物发生不对称碳-氢键活化过程, 生成关键的手性金属中间体, 然后与不同的组分如烯烃、炔烃、重氮萘醌发生反应, 生成轴手性化合物.在二价钯催化的反应中, 主要使用手性氨基酸作为配体, 催化剂与底物发生不对称碳-氢键活化过程, 生成手性环钯中间体, 然后与不同的偶联组分如烯烃、炔基溴反应, 生成结构多样的轴手性化合物.虽然在这一领域已经取得了一些重要的进展, 但与过渡金属催化的不对称碳-氢键官能团化构建中心手性化合物相比, 这一领域的发展仍处于起步阶段, 高效的催化体系和反应类型还比较局限.例如, 除了碳-碳键的构建之外, 通过碳-杂原子键(例如C—P, C—N, C—S键)高效合成轴手性化合物仍未见报道.目前反应主要集中在贵金属催化的体系, 发展廉价金属催化的不对称碳-氢键官能团化反应构建轴手性化合物很有必要.此外, 反应主要集中在联芳基轴手性化合物的合成, 目前仅有一例对于非联芳基轴手性化合物的不对称合成的报道^[47].总体来说, 不对称碳-氢键官能团化构建轴手性化合物已经取得了很大进展, 发展更加高效的新催化体系和新催化反应来构建结构多样的轴手性化合物仍然是这一领域的研究热点.

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• 

  图 1  Rh催化联芳基氮杂环化合物的对映选择性C—H键烷基化

  Figure 1  Rh-catalyzed enantioselective C—H alkylation of biaryl N-heterocycle

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  图式 1  动态动力学拆分构建轴手性联芳基化合物

  Scheme 1  Construction of atropoisomeric biaryls via dynamic kinetic resolution (DKR)

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  图 2  Rh催化的双芳基氮杂环化合物的对映选择性C—H烯基化

  Figure 2  Rh-catalyzed enantioselective C—H alkenylation of biaryl N-heterocycles

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  图 3  Cat-1和Cat-2的X-射线结构重叠.省略掉乙烯分子. Cat-1是紫色的结构, Cat-2是蓝色的结构

  Figure 3  The overlay of the X-ray crystal structures of Cat-1 and Cat-2. Ethylene moieties are omitted for clarity. Cat-1 is shown in purple, and Cat-2 is shown in blue

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  图 4  芳基吡啶类衍生物的对映选择性C—H芳基化

  Figure 4  Rh-catalyzed enantioselective C—H arylation of 2-aryl pyridines

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  图 5  Rh催化的苯甲酰胺的对映选择性C—H芳基化

  Figure 5  Rh-catalyzed enantioselective C—H arylation of benzamides

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  图 6  Rh催化的N-烷氧基苯甲酰胺的C—H活化和分子内的环化

  Figure 6  Rh-Catalyzed C—H activation and intramolecular annulation of N-alkoxy benzamides

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  图 7  Rh催化的C—H活化和炔烃环化策略合成2, 3′-双吲哚

  Figure 7  Rh-Catalyzed C—H activation and alkyne cyclization for the synthesis of 2, 3′-biindolyls

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  图 8  Rh催化的双芳基氧化膦的对映选择性C—H芳基化

  Figure 8  Rh-catalyzed enantioselective C—H arylation of diarylphosphine oxides

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  图 9  Pd催化的非对映选择性的C—H烯基化反应

  Figure 9  Pd-catalyzed diastereoselective C—H alkenylation reactions

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  图 10  Pd催化的非对映选择性的C—H键乙酰氧基化和碘化反应

  Figure 10  Pd-catalyzed diastereoselective C—H acetoxylation and iodination reactions

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  图 11  Pd催化的非对映选择性C—H键烯基化反应

  Figure 11  Pd-catalyzed diastereoselective C—H alkenylation reactions

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  图 12  Pd催化非对映选择性的C—H键芳基化反应

  Figure 12  Pd-catalyzed diastereoselective C—H arylation reactions

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  图 13  BiaxPhos 29的合成及其在不对称氢化中的应用

  Figure 13  Synthesis of BiaxPhos 29 and its application in asymmetric hydrogenation

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  图 14  S/N-Biax 32的合成及其在不对称反应中的应用

  Figure 14  Synthesis of S/N-Biax 32 and its application in asymmetric reaction

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  图 15  Pd催化手性氧化膦导向的非对映选择性的C—H键官能团化反应

  Figure 15  Pd-catalyzed diastereoselective C—H functionalization reactions directed by chiral phosphine oxides

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  图 16  Pd催化对映选择性的分子内C—H键芳基化反应

  Figure 16  Pd-catalyzed enantioselective intramolecular C—H arylation reaction

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  图 17  Pd催化对映选择性的分子内C—H芳基化反应

  Figure 17  Pd-catalyzed enantioselective intramolecular C—H arylation

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  图 18  Pd催化对映选择性的C—H键与立体位阻的芳基硼酸的偶联反应

  Figure 18  Pd-catalyzed enantioselective C—H coupling with hindered arylboronic acids

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  图 19  Pd催化的对映选择性的C—H键与立体位阻的芳基硼酸的偶联反应

  Figure 19  Pd-catalyzed enantioselective C—H coupling with hindered arylboronic acids

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  图 20  Pd催化的对映选择性的分子间的C—H碘化反应

  Figure 20  Pd-catalyzed enantioselective intermolecular C—H iodination

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  图 21  轴手性吡啶氮氧化物的应用

  Figure 21  Application of axially chiral pyridine N-oxide

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  图 22  Pd催化对映选择性的C—H键氧化烯基化反应

  Figure 22  Pd-catalyzed enantioselective oxidative C—H olefination reaction

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  图 23  Pd催化对映选择性的分子间C—H键烯基化反应/联芳基的动态动力学拆分

  Figure 23  Pd-catalyzed enantioselective intermolecular C—H olefination/DKR of biaryls

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  图 24  Pd催化对映选择性的分子间C—H键烯基化反应/联芳基的动力学拆分

  Figure 24  Pd-catalyzed enantioselective intermolecular C—H olefination/KR of biaryls

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  图 25  Pd催化对映选择性的分子间C—H键炔基化反应

  Figure 25  Pd-catalyzed enantioselective intermolecular C—H alkynylation of biaryls

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  图 26  Pd催化对映选择性的分子间C—H键炔基化反应/联芳基的动力学拆分

  Figure 26  Pd-catalyzed enantioselective intermolecular C—H alkynylation/KR of biaryls

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  图 27  (+)-Isoschizandrin的形式合成

  Figure 27  Formal synthesis of (+)-isoschizandrin

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  图 28  (+)-Steganone的形式合成

  Figure 28  Formal synthesis of (+)-steganone

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  图 29  Pd催化对映选择性的分子间C—H键炔基化反应

  Figure 29  Pd-catalyzed enantioselective intermolecular C—H alkynylation

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  图 30  Pd催化对映选择性的分子间C—H键烯丙基反应

  Figure 30  Pd-catalyzed enantioselective intermolecular C—H allylation of biaryls

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  图 31  Pd催化的对映选择性的分子间的C—H键烯丙基反应/联芳基的动力学拆分

  Figure 31  Pd-catalyzed enantioselective intermolecular C—H allylation/KR of biaryls

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  图 32  Pd催化的对映选择性的分子间C—H键萘基化反应

  Figure 32  Pd-catalyzed enantioselective intermolecular C—H naphthylation

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  图 33  Pd催化喹啉的对映选择性分子间C—H键烯基化反应

  Figure 33  Pd-catalyzed enantioselective intermolecular C—H olefination of quinolines

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  图 34  Pd催化对映选择性的分子间C—H键氧化烯基化反应

  Figure 34  Pd-catalyzed enantioselective intermolecular C—H oxidative olefination reaction

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