通过自由基串联环化反应合成4-喹诺酮类化合物

引用本文: 钱向阳, 熊鹏, 徐海超. 通过自由基串联环化反应合成4-喹诺酮类化合物[J]. 化学学报, 2019, 77(9): 879-883. doi: 10.6023/A19050193 shu

Citation: Qian Xiangyang, Xiong Peng, Xu Hai-Chao. Modular Synthesis of Functionalized 4-Quinolones via a Radical Cyclization Cascade Reaction[J]. Acta Chimica Sinica, 2019, 77(9): 879-883. doi: 10.6023/A19050193 shu

通过自由基串联环化反应合成4-喹诺酮类化合物

厦门大学化学化工学院厦门 361005

通讯作者: 徐海超, E-mail: haichao.xu@xmu.edu.cn

基金项目:
项目受国家自然科学基金（No.21672178）和中央高校科研业务费资助

摘要: 4-喹诺酮结构广泛存在于天然产物和药物分子中.本工作以易得的N-芳基-O-炔丙基氨基甲酸酯为原料，CO为羰基源，发展了一种高效、模块化合成4-喹诺酮结构的方法.氨基甲酸酯底物经2-碘酰基苯甲酸（IBX）氧化产生酰胺氮自由基，进而发生自由基串联环化反应得到4-喹诺酮结构.

关键词:

自由基
/ 环化
/ 4-喹诺酮
/ 氧化

English

Modular Synthesis of Functionalized 4-Quinolones via a Radical Cyclization Cascade Reaction

College of Chemistry and Chemical Engineering, Xiamen University, Xiamen 361005

Corresponding author: Xu Hai-Chao, E-mail: haichao.xu@xmu.edu.cn

Received Date: 25 May 2019
Available Online: 15 September 2019
Fund Project:
Project supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 21672178) and Fundamental Research Funds for the Central Universities

Abstract: 4-Quinolones are structural motifs prevalent in natural products and biologically active compounds. However, it remains challenging to synthesize 4-quinolones that bears diverse substituents at 2-and 3-positions. Herein we report an efficient and modular method for the synthesis of 4-quinolones from easily available N-aryl-O-propargyl carbamates and CO. The reactions employ 2-iodoxybenzoic acid (IBX) as an oxidant to oxidize the N-H group of the carbamate to generate an amide radical, which undergoes radical cyclization cascade with CO to afford the 4-quinolone product. The reactions provide speedy access to a series of 2, 3-disubstituted 4-quinolones by varying the substituents of the carbamate substrate. Late stage functionalization employing Ni-catalysis allows the conversion of an OMe group on the 4-quinonone benzene ring to alkyl substituents, further increasing the diversity of the 4-quinone product. The synthetic potential is further demonstrated by running the synthesis on gram scale and by preparation of an enantiomerically enriched 4-quinolone product. The typical procedure is detailed as follows:A magnetic stirring bar, the carbamate substrate (0.25 mmol), IBX (1.0 mmol), and anhydrous dimethyl sulfoxide (DMSO, 10 mL) were placed in a 50 mL stainless steel autoclave. The autoclave was sealed, vacuumed and purged five times with CO, and finally pressurized with 10 MPa of CO. The reaction vessel was heated at 90℃ for 12 h and then cooled to r.t.. Excess CO was released in a fume hood. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (20 mL) and 5% NaHCO₃ (15 mL). The phases were separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 mL×2). The combined organic solution was washed with 5% NaHCO₃ (20 mL) and brine (20 mL). The organic solution was dried over anhydrous MgSO₄, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed through silica gel eluting with ethyl acetate/hexanes to give the desired product.

Key words:

radical
/ cyclization
/ 4-quinolone
/ oxidation

1. 引言

4-喹诺酮结构广泛存在于天然产物和药物中.比如莫西沙星(Moxifloxacin)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、克林沙星(Clinafloxacin)等抗菌药^[1]及具有抗疟疾前景的化合物ELQ-300^[2]都含有4-喹诺酮核心结构(图 1).传统合成方法需使用苛刻的反应条件, 在C(2)和C(3)位置也很难进行官能团化, 尤其无法引入手性基团.比如Conrad-Limpach^[3]和Gould-Jacobs^[4]合成方法需要在高温(＞200 ℃)或者强酸条件下通过芳胺和1, 3-二羰基化合物的缩合来构建核心环.因此发展更加高效、灵活的合成4-喹诺酮结构方法很有必要^[5].

图 1

图 1. 部分具有生物活性的4-喹诺酮类化合物

Figure 1. Selected bioactive 4-quinolones

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自由基串联环化反应可以从相对简单的前体快速构建目标产物, 是合成复杂多环结构的有效方法^[6]. 2015年, Nevado^[7]开发了自由基加成重排反应产生酰胺氮自由基的方法, 利用自由基串联环化反应合成了吲哚结构(图 2a).我们发展了电化学氧化酰胺N—H键形成氮自由基的方法, 并通过其串联环化反应发展了合成多种氮杂环的方法^[8], 其中包括吲哚类化合物(图 2b)^[8a].在本文中我们以CO为羰基源, 通过自由基串联环化反应实现了4-喹诺酮类化合物的高效合成(图 2c).

图 2

图 2. 酰胺氮自由基介导的串联反应

Figure 2. Amidyl radical-mediated cascade reactions

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2. 结果与讨论

我们选用了炔丙基氨基甲酸酯类底物1a对成环反应条件进行了优化(表 1). Nicolaou等^[9]报道了IBX(2-碘酰基苯甲酸)与THF络合物氧化N-芳基酰胺N—H键产生酰胺氮自由基的方法.为了避免四氢呋喃(THF)对自由基中间体的淬灭, 我们选用二甲基亚砜(DMSO)为溶剂.当使用4 equiv. IBX作为氧化剂, 化合物1a在10 MPa CO气氛下90 ℃反应12 h以96%的产率得到目标化合物2a (Entry 1, 表 1).由于IBX可氧化DMSO, 因此需使用过量IBX以保障高转化率.使用其他高价碘试剂比如Dess-Martin试剂、PhI(OAc)₂和I₂O₅作氧化剂时无法得到预期产物或产率显著降低(Entries 2~4).当采用MeCN、DMF或者DMSO/THF (V:V＝1:10)作溶剂时, 收率也相对较差(Entries 5~7).控制实验表明, 反应需要在高压CO气氛中进行, 在常压CO条件下无法得到产物(Entry 8).在最优条件下反应可放大到克级规模(Entry 9).

表 1

表 1 反应条件优化

Table 1. Optimization of reaction conditions

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Entry	Deviation from the standard conditions	Yield ^b/%
1	none	96
2	PhI(OAc)₂ as oxidant	0 (79)
3	I₂O₅ as oxidant	0
4	DMP as oxidant	17 (28)
5	MeCN as solvent	20 (63)
6	DMF as solvent	0 (88)
7	DMSO/THF (1:10) as solvent	51 (25)
8	CO (balloon)	0 (39)
9	1.0 gram of 1a	80
^a Reaction conditions: 1a (0.25 mmol), IBX (0.1 mmol), DMSO (10 mL), 90 ℃, 12 h. ^b Isolated yield, recovered 1a in parenthesis.

我们分别从炔丙位取代基、N-苯环不同电子效应、炔烃取代基等方面对底物的适用范围进行了研究(表 2).在炔丙位引入具有不同位阻基团时发现, 甲基(2b)反应效率很高, 叔丁基(2c)、苯基(2d)相对较低.我们尝试了炔烃上带有不同取代基团的底物, 发现炔烃芳环取代基不论为给电子基团甲氧基(2f)、苯氧基(2g), 甲基(2h)还是吸电子基团氰基(2e)、氟原子(2i)、溴原子(2j)均能取得良好的反应效果.当炔烃取代基为苯硫基(2k)、三甲基硅基(2l)、1-环己烯基(2m)时, 也能以较好的产率得到目标产物.然而N-苯环的电性对反应效率影响很大.该苯环对位为给电子基团的甲氧基(2a~2m)、苄氧基(2p)、苯氧基(2q)时反应效果较好, 而当对位为氟(2n)、氯原子(2o)取代时, 底物氧化电势升高, IBX则易与溶剂DMSO反应导致效率明显降低, 需要补加额外4 equiv. IBX并延长反应时间才能实现底物的完全转化.含间位取代基的多取代苯环底物以较好的产率得到产物, 但区域异构体2r/2r'比例接近1:1.

表 2

表 2 底物拓展

Table 2. Substrate scope

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底物3在最优反应条件下并未得到预期产物4, 而是以62%产率得到了吲哚5 (Eq. 1)^[8a].

(1)

为了展现合成方法的潜在应用价值, 我们合成了(+)-2a和12 (图 3).在已知反应条件下炔酮6可经两步反应高效转化为氨基甲酸酯底物(+)-1a^[10].该底物在标准反应条件下发生环化反应得到了(+)-2a, 反应过程中未发生消旋. (+)-2a发生水解反应得到化合物8.利用Chatani小组和Rueping小组发展的Ni催化反应条件可将8中甲氧基转化为TMSCH₂(9)和^tBuCH₂(10)基团^[11], 这些转化反应过程中也没有发生消旋.此外, 我们将苄氧基取代的产物2p在Pd/C条件下脱除苄基, 与三氟甲磺酸酐反应得到化合物12.化合物12中的TfO基团可作为进一步转化的反应位点.

图 3

图 3. 不对称合成4-喹诺酮(+)-2a及产物转化

Reaction conditions: (a) Ru[(S, S)-TsDPEN(mesitylene)]; (b) 4-MeOPhNCO, Et₃N, CH₂Cl₂; (c) IBX (4 equiv.), DMSO, 90 ℃; (d) K₂CO₃, EtOH; (e) Ni(OAc)₂, TMSCH₂MgCl, toluene, 80 ℃; (f) Ni(OAC)₂, ^tBuCH₂MgBr, toluene, 80 ℃; (g) Pd/C, H₂; (h) Tf₂O.

Figure 3. Enantioselective synthesis of 4-quinolone (+)-2a and product transformations

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根据实验结果和文献报道, 我们推测的反应机理如图 4所示.化合物1a在DMSO中被IBX氧化形成酰胺氮自由基中间体A^[9], 其发生5-exo-dig环化得到烯基自由基B.该烯基自由基与N-苯环发生分子内加成反应能垒高^{[8a, 8e, 8f]}, 因此烯基自由基从位阻较小一侧与CO反应得到羰基自由基C.而底物3发生6-exo-dig环化后得到的相应烯基自由基比B更易发生分子内环化, 因此得到吲哚产物5^[8a]. C经D和E发生快速异构得到F^[12]. F发生环化和氧化芳构化得到最终产物2a.

图 4

图 4. 可能的机理

Figure 4. Proposed mechanism

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3. 结论

我们以CO为羰基源, 发展了一种通过自由基串联环化反应合成4-喹诺酮结构的新方法.该方法从简单易得原料出发, 通过自由基串联环化反应一步构筑两个环, 可在4-喹诺酮结构的C(2)、C(3)以及苯环上引入多种基团.该方法的缺点包括需使用过量高价碘试剂和高压条件.课题组前期发展了系列电化学促进的氮自由基串联环化反应^[8], 该类反应无需使用氧化试剂, 但由于缺乏高压电解装置, 目前无法通过电氧化促进上述串联环化反应合成4-喹诺酮结构.

4. 实验部分

将底物(0.25 mmol, 1.0 equiv.), IBX (1.0 mmol, 4.0 equiv.), 无水DMSO (10 mL)加入50 mL不锈钢高压釜中, 放入磁力搅拌子, 将高压釜拧紧.抽真空, 通入CO气体, 重复置换气体5次, 最后使体系CO压力充至10 MPa, 在90 ℃油浴中反应12 h.自然冷却至室温, 在通风橱中将过量的CO经减压阀缓慢泄放.反应液用20 mL乙酸乙酯稀释, 加入15 mL浓度5%的碳酸氢钠水溶液.水相用20 mL乙酸乙酯萃取2次, 合并有机相, 分别用20 mL浓度5%碳酸氢钠、20 mL饱和食盐水洗涤.有机相用无水硫酸镁干燥、过滤、减压浓缩.粗品使用乙酸乙酯/正己烷洗脱体系进行柱层析, 得到目标产物.

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图 1 部分具有生物活性的4-喹诺酮类化合物

Figure 1 Selected bioactive 4-quinolones

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图 2 酰胺氮自由基介导的串联反应

Figure 2 Amidyl radical-mediated cascade reactions

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图 3 不对称合成4-喹诺酮(+)-2a及产物转化

Figure 3 Enantioselective synthesis of 4-quinolone (+)-2a and product transformations

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图 4 可能的机理

Figure 4 Proposed mechanism

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表 1 反应条件优化

Table 1. Optimization of reaction conditions


Entry	Deviation from the standard conditions	Yield ^b/%
1	none	96
2	PhI(OAc)₂ as oxidant	0 (79)
3	I₂O₅ as oxidant	0
4	DMP as oxidant	17 (28)
5	MeCN as solvent	20 (63)
6	DMF as solvent	0 (88)
7	DMSO/THF (1:10) as solvent	51 (25)
8	CO (balloon)	0 (39)
9	1.0 gram of 1a	80
^a Reaction conditions: 1a (0.25 mmol), IBX (0.1 mmol), DMSO (10 mL), 90 ℃, 12 h. ^b Isolated yield, recovered 1a in parenthesis.

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表 2 底物拓展

Table 2. Substrate scope

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通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com

1.
沈阳化工大学材料科学与工程学院沈阳 110142