English

• 1.   引言

  硫原子在医药、农药和功能材料分子中广泛存在.有机硫化合物常常具有显著的生物活性^[1~4], 例如, 依立曲坦(Eletriptan)是一种高选择性的5-HT_1B/1D受体激动剂, 可用于治疗偏头痛(图 1)^[1]; Sch42427是一种抗真菌药物^[2]; 氟替卡松(Fluticasone)是一种糖皮质激素类药物, 具有良好的抗炎和抗过敏作用, 能有效减轻哮喘症状^[3].另一方面, 砜基化合物具有丰富的化学反应性质, 能顺利发生Julia烯基化^[5]、亲电取代^[6]、碳-硫键的还原断裂^[7]及光催化和氟代^[8]等反应.可见, 砜基等含硫有机化合物的合成非常重要^[9].

  图 1

  

  图 1.  部分含有砜基或硫酯的生物活性分子

  Figure 1.  Selected bioactive sulfone- or thioester-containing molecules

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  随着自由基化学的发展, 烯烃的自由基砜基化反应成了合成砜基化合物的有效方法.烯烃的氢砜基化^[10]、脱氢或脱羧砜基化^[11]、杂原子砜基化^[12]、碳砜基化^[13]或砜基化启动的自由基环化反应^[14]相继被报道.最近, 烯烃的硫砜基化反应因为能够同时构建两种不同的C—S键引起了化学工作者的关注^[15~17].例如, 吕龙和沈其龙等^[15]首次实现了非活泼烯烃的1, 2-硫二氟甲基砜基化和1, 2-硫单氟甲基砜基化反应(图 2a).几乎同时, 徐政虎等^[16a]发展了一个金催化和可见光催化协同催化的芳基烯烃的1, 2-硫砜基化反应(图 2b).吴劼课题组^[17]采用二氧化硫插入策略, 实现了三组分的烯烃1, 2-硫砜基化反应(图 2c).之后, 徐政虎课题组^[16b]又实现了铜催化芳基烯烃的1, 1-硫砜基化反应(图 2d).需要指出的是, 尽管烯烃的1, 2-或1, 1-硫砜基化反应已经取得重要进展, 烯烃的远程硫砜基化反应仍然没有实现.

  图 2

  

  图 2.  烯烃的硫砜基化反应

  Figure 2.  Thiosulfonylation of alkenes

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  我们课题组^[18]近年来开展了远程醛基的直接官能团化反应研究, 例如, 最近发展了一个烯烃氟烷基化引发的远程醛基的直接芳基化反应^[18b].在这些工作基础上, 我们采用硫代磺酸酯同时作砜基化和硫化试剂, 实现了一个可见光催化^[19]的烯烃砜基化引发的远程醛基碳-氢键直接硫化反应, 一步合成了6-或7-砜基取代的硫代羧酸酯(图 2e), 为含有多种不同碳-硫键的有机化合物提供了温和、高效的合成方法.

  2.   结果与讨论

  2.1   反应条件优化

  首先, 采用2-烯丙基苯甲醛(1a)和苯基硫代苯磺酸酯(2a)为模板底物对反应条件进行了筛选.当以Ir(ppy)₃为光催化剂, K₂CO₃做碱, 乙腈为反应溶剂, 15 W蓝色LEDs灯照射18 h, 以60%的产率得到1, 6-硫砜基化产物3a(表 1, Entry 1).受此鼓舞, 我们进一步研究了反应的碱.结果发现, K₂HPO₄有助于反应产率的提高, 达到了71% (Entries 2~6).其它光催化剂例如Ru(bpy)₃Cl₂和Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbpy)PF₆则表现出了相对较低的催化效果(Entries 7, 8).

  表 1

  

  表 1  反应条件优化^a

  Table 1.  Optimization of reaction conditions

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  Entry	PC	Base	Solvent	Yield/%
  1	Ir(ppy)3	K2CO3	MeCN	60
  2	Ir(ppy)3	Na2CO3	MeCN	40
  3	Ir(ppy)3	Et3N	MeCN	45
  4	Ir(ppy)3	KOAc	MeCN	46
  5	Ir(ppy)3	K3PO4	MeCN	44
  6	Ir(ppy)3	K2HPO4	MeCN	71
  7	Ru(bpy)3Cl2	K2HPO4	MeCN	30
  8	Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)PF6	K2HPO4	MeCN	54
  9	Ir(ppy)3	K2HPO4	DMF	23
  10	Ir(ppy)3	K2HPO4	DMSO	40
  11	Ir(ppy)3	K2HPO4	THF	40
  12	Ir(ppy)3	K2HPO4	DCM	68
  13	Ir(ppy)3	K2HPO4	MeCN/H2Ob	61
  14	Ir(ppy)3	K2HPO4	MeCN c	79
  15	Ir(ppy)3d	K2HPO4	MeCN	57
  16	—	K2HPO4	MeCN	0
  17	Ir(ppy)3	—	MeCN	50
  a Reaction conditions: 1a (0.25 mmol), 2a (0.5 mmol), PC (1 mol%), base (0.5 mmol), solvent (2 mL), blue LEDs, 25 ℃, 18 h. b A 1:1 mixture of MeCN and H2O was used. c MeCN (4 mL) was used. d Ir(ppy)3 (0.5 mol%) was used.

  与此同时, 我们考察了溶剂对反应的影响, 发现二氯甲烷(DCM)也是一种较为理想的溶剂, 但是, 其它溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)和四氢呋喃(THF)则导致产率明显下降(Entries 9~13).令人高兴的是, 适当降低反应浓度(4 mL MeCN进行反应)有助于反应效率的提升, 以79%的产率得到3a (Entry 14).控制实验表明, 光催化剂Ir(ppy)₃对反应的顺利进行是必须的, 而碱的加入对产率提高有明显的促进作用(Entries 16, 17).因此, 该反应的最佳条件为: 1a (0.25 mmol), 2a (0.5 mmol), Ir(ppy)₃ (1 mol%), K₂HPO₄ (0.5 mmol), MeCN (4 mL), 15 W蓝色LEDs灯照射下25 ℃搅拌反应18 h.

  2.2   底物拓展

  确定最优反应条件之后, 我们对该光催化烯基醛的远程硫砜基化反应适用范围进行了研究.如表 2所示, 该反应具有良好的普适性. 4-和5-氯-2-烯丙基苯甲醛1b和1c分别以78%和74%的产率得到预期产物3b和3c, 而6-氯-2-烯丙基苯甲醛1d则只以28%产率得到远程硫砜基化产物3d, 说明醛基周围的立体环境对反应产率有着较大影响.尽管贫电子和富电子的苯甲醛都能顺利进行该反应, 相对而言, 贫电子底物的产率有所下降(3e, 3f vs. 3g~3j).

  表 2

  

  表 2  烯基醛的适用范围^a

  Table 2.  Scope of alkenyl aldehydes

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  烯烃上取代基的引入不利于反应的进行, 例如1m仅以50%的产率得到相应产物3m, 这可能是碳自由基位阻的增加不利于分子内氢迁移造成的.与此相对应的是, 烯丙位取代基的引入不会对反应产生不利影响(3n, 3o). 2-烯丙氧基苯甲醛(1p)也能顺利发生该反应, 以40%的产率得到相应的1, 7-硫砜基化产物3p, 说明除了1, 5-氢迁移(1, 5-HAT)外, 1, 6-氢迁移也是可以发生的^[20].在该反应条件下, 吡啶甲醛衍生物1q则不能得到预期产物(3q).此外, 我们考察了非芳香醛的反应情况.例如, 环己烯基甲醛1r以中等的产率得到预期产物3r, 而1-己烯-5-醛1s则不能进行该反应(3s), 这可能是1, 5-氢迁移产生的酰基自由基缺乏邻位不饱和键的共轭稳定作用造成的.

  另一方面, 我们对硫代磺酸酯的适用范围进行了研究.如表 3所示, 4-、3-和2-氯苯基硫代苯磺酸酯2b~2d分别以70%、67%和74%的产率得到预期产物4a~4c, 说明硫代磺酸酯的位阻对反应的影响不大.此外, 烷基硫代苯磺酸酯也能顺利进行反应, 得到相应的远程硫砜基化产物(4f~4h).

  表 3

  

  表 3  硫代磺酸酯的适用范围^a

  Table 3.  Scope of thiosulfonates

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  2.3   机理研究

  接着, 我们对该反应的机理进行了研究.在标准反应条件下, 加入2 equiv.的自由基捕获剂四甲基哌啶氧化物(TEMPO)或1, 1-二苯乙烯, 反应完全被抑制, 以42%的产率分离到了1, 2-硫砜基化产物5(图 3a, 3b), 这些结果表明反应可能经历了自由基的反应历程.反应体系加入2 equiv.的甲醇, 以56%的产率得到预期产物3a, 而没有分离到相应的酯化产物6(图 3c), 这说明酰基自由基被氧化生成酰基正离子的可能性是比较小的.开/关灯实验表明, 光照对标准反应的顺利进行是必须的(图 3d), 说明自由基链反应的可能性是比较小的.

  图 3

  

  图 3.  机理研究

  Figure 3.  Mechanistic studies

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  根据上述实验结果和前人的报道^{[15, 16]}, 我们提出了如下一个可能的反应机理(图 4).首先, Ir(Ⅲ)催化剂经光照产生激发态的光催化剂Ir(Ⅲ)*, Ir(Ⅲ)*再与2a单电子转移产生Ir(Ⅳ)、PhSO₂•和PhS^－.接着, 烯烃砜基化随后发生一个分子内的1, 5-氢迁移产生酰基自由基Ⅱ.与此同时, PhS^－被现场生成的Ir(Ⅳ)氧化产生PhS•, 然后, 它与酰基自由基Ⅱ偶联得到远程硫砜基化产物3a.或者, PhS•先二聚生成PhSSPh, 它再与酰基自由基Ⅱ反应产生3a.在标准反应条件下, 的确可以观察到PhSSPh的生成.

  图 4

  

  图 4.  可能的反应机理

  Figure 4.  Plausible mechanism

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  3.   结论

  以硫代磺酸酯同时做砜基化和硫化试剂, 实现了一个可见光催化的烯烃砜基化启动的远程醛基碳-氢键直接硫化反应, 一步合成了6-或7-砜基取代的硫代羧酸酯.反应具有高度的原子经济性, 室温进行, 操作简单, 产率中等到良好, 底物普适性好, 预计具有良好的应用前景.初步的机理研究表明, 该反应经历了一个单电子转移的自由基反应历程.相比传统的烯烃1, 2-或1, 1-硫砜基化反应, 本文是首例官能团化烯烃的远程硫砜基化反应, 是对现有硫砜基化反应方法学的良好补充, 为有机硫化合物的合成提供了简单、高效和多样性的方法.

  4.   实验部分

  操作步骤:氮气氛下, 在25 mL的Schlenk管中分别加入2 (0.5 mmol), Ir(ppy)₃ (1 mol%), K₂HPO₄ (0.5 mmol), MeCN (4 mL), 1 (0.25 mmol).在15 W的蓝色LEDs灯照射下25 ℃搅拌反应18 h, 反应体系加水淬灭, 接着用乙酸乙酯萃取, 无水硫酸钠干燥, 浓缩, 最后硅胶柱层析分离得到产物3或4.

• 1. [1]

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• 

  图 1  部分含有砜基或硫酯的生物活性分子

  Figure 1  Selected bioactive sulfone- or thioester-containing molecules

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  图 2  烯烃的硫砜基化反应

  Figure 2  Thiosulfonylation of alkenes

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  图 3  机理研究

  Figure 3  Mechanistic studies

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  图 4  可能的反应机理

  Figure 4  Plausible mechanism

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  表 1  反应条件优化^a

  Table 1.  Optimization of reaction conditions

  Entry	PC	Base	Solvent	Yield/%
  1	Ir(ppy)3	K2CO3	MeCN	60
  2	Ir(ppy)3	Na2CO3	MeCN	40
  3	Ir(ppy)3	Et3N	MeCN	45
  4	Ir(ppy)3	KOAc	MeCN	46
  5	Ir(ppy)3	K3PO4	MeCN	44
  6	Ir(ppy)3	K2HPO4	MeCN	71
  7	Ru(bpy)3Cl2	K2HPO4	MeCN	30
  8	Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)PF6	K2HPO4	MeCN	54
  9	Ir(ppy)3	K2HPO4	DMF	23
  10	Ir(ppy)3	K2HPO4	DMSO	40
  11	Ir(ppy)3	K2HPO4	THF	40
  12	Ir(ppy)3	K2HPO4	DCM	68
  13	Ir(ppy)3	K2HPO4	MeCN/H2Ob	61
  14	Ir(ppy)3	K2HPO4	MeCN c	79
  15	Ir(ppy)3d	K2HPO4	MeCN	57
  16	—	K2HPO4	MeCN	0
  17	Ir(ppy)3	—	MeCN	50
  a Reaction conditions: 1a (0.25 mmol), 2a (0.5 mmol), PC (1 mol%), base (0.5 mmol), solvent (2 mL), blue LEDs, 25 ℃, 18 h. b A 1:1 mixture of MeCN and H2O was used. c MeCN (4 mL) was used. d Ir(ppy)3 (0.5 mol%) was used.

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  表 2  烯基醛的适用范围^a

  Table 2.  Scope of alkenyl aldehydes

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  表 3  硫代磺酸酯的适用范围^a

  Table 3.  Scope of thiosulfonates

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