English

• 1.   引言

  烯烃广泛地存在于各类有机化合物中, 如天然产物、药物以及功能材料等.近年来, 烯烃的双官能化反应为烯烃化合物的高效利用提供了一种有效的方法, 已成为有机合成研究领域的热点之一.虽然烯烃的双官能化反应在过去的十几年中取得了长足的发展^[1], 但主要集中于活性烯烃的双官能化, 而非活性烯烃的双官能化的研究相对滞后.得益于可控自由基转化的迅速发展, 自由基诱导的非活性烯烃的双官能化反应研究引起了化学工作者极大的关注, 取得了一些研究进展^[2].如利用叔醇化合物参与的自由基引发的分子内官能团迁移反应为非活性烯烃的双官能化提供了一类非常重要的合成策略^[3], 已实现了非活性烯烃的双官能化, 如芳基化^[4]、氰基化^[5]、亚胺化^[6]、甲酰基化^[7]、杂芳基化^[8]、烯基化^[9]、炔基化^[10]等. 2017年朱晨课题组^[10a]首次通过光氧化还原催化反应, 实现了烯烃三氟甲基化引发的1, 4-和1, 5-炔基迁移反应.他们利用理论计算研究反应机理发现:该反应过程经历5或6-exo-dig环化过渡态是有利的, 而3-exo-dig环化过渡态则是不利的, 这一现象与Baldwin规则相符.因此, 利用自由基诱导的3-exo-dig环化过渡态来实现分子内1, 2-炔基迁移是行不通的^[11].最近, 我们课题组制备了烯烃上具有甲基的1, 4-烯炔合成子, 将其与环烷烃在Fe/DTBP(二叔丁基过氧化物)的催化氧化体系下进行自由基引发的加成-环化反应, 实现了反Baldwin规则的分子内1, 2-炔基迁移^[12].这一有意义的结果促使我们进一步深入研究此类反Baldwin规则迁移策略的普适性和各类自由基的兼容性.

  烯烃的氢炔化反应成为合成内炔的重要合成方法之一^[13], 其主要集中于活性烯烃^[14], 如李必杰课题组^[15]报道了利用α, β-不饱和酰胺实现烯基的催化不对称氢炔化反应.樊保敏课题组^[14m]首次利用铱催化末端炔烃与降冰片烯反应, 实现了非活性烯烃的不对称氢炔化.相较而言, 非活性烯烃的氢炔化反应的报道相当少^[16]. 2007年, Nishimura和Hayashi等^[16a]利用铑催化的炔醇类化合物不对称1, 3-炔基迁移实现了非活性烯烃的氢炔化反应.尽管上述工作建立了一些有效的氢炔化反应, 但其种类仍相当有限.因此, 发展新的、更易操作的非活性烯烃的氢炔化的方法具有重要研究价值. 2014年, Baran课题组^[17]报道了Fe(Ⅲ)介导的苯硅烷原位产生氢自由基, 进而引发自由基串联反应, 实现了杂原子取代烯烃与缺电子烯烃的交叉偶联反应.此结果为实现烯烃的氢化提供了新的反应模式, 并在此基础上, 相继实现了烯烃的还原偶联、氢胺化、氢甲基化、氢烷基化、氢烯丙基化、氢芳基化等^[18].其中, 崔孙良课题组^[19]利用炔溴和非活性烯烃为原料, 在乙酰丙酮铁和苯硅烷的催化氢化体系下, 实现了非活性烯烃的氢炔化反应.基于上述成功的转化和结合我们之前的工作, 本工作利用廉价的乙酰丙酮铁[Fe(acac)₃]介导的苯硅烷原位产生氢自由基, 使其引发1, 4-烯炔衍生物经反Baldwin规则的3-exo-dig环化和分子内的1, 2-炔基迁移, 合成了一系列的α-炔酮类化合物, 同时实现了形式上的非活性烯烃的氢炔化(Scheme 1).

  图式 1

  

  图式 1.  自由基诱导的α-炔酮类化合物的合成

  Scheme 1.  Radical-induced synthesis of α-alkynyl ketones

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  2.   结果与讨论

  2.1   反应条件优化

  研究开始以1, 4-烯炔1a作为反应底物, 苯硅烷2为氢源试剂, 乙醇为溶剂, [Fe(acac)₃]为催化剂, 在80 ℃下进行了反应尝试.此反应能顺利进行, 但仅能得到11%产率的氢炔化产物3a(表 1, Entry 1).考虑到此反应过程中涉及到脱质子过程, 因此向反应体系中加入了碳酸氢钠, 结果显示产物3a产率升到了34%(表 1, Entry 2).随后对Fe(acac)₃的用量进行了筛选.结果显示:催化量(10 mol%)的Fe(acac)₃明显抑制反应, 而增加其用量则有利于该反应(表 1, Entries 3, 4).利用碳酸钠代替碳酸氢钠没有改善目标产物的产率(表 1, Entry 5).升高温度至100 ℃时, 该反应以56%的产率得到炔基迁移产物3a(表 1, Entry 6).减少苯硅烷的用量, 产物3a的收率略有降低(表 1, Entry 7).利用Co(acac)₃替代Fe(acac)₃则完全抑制了该反应过程(表 1, Entry 8).降低Fe(acac)₃的用量不利于目标产物3a的形成(表 1, Entry 9).增加其用量至1.2 equiv.时, 可得到产物3a, 产率为64%(表 1, Entry 10).继续增加Fe(acac)₃的用量至2.0 equiv.时, 目标产物3a的收率明显降低(表 1, Entry 11), 这可能由于Fe(acac)₃的用量过多时快速促进了副产物的形成而造成的.当使用氮气保护时, 目标产物3a的收率仅为43%, 且有部分起始原料被回收(表 1, Entry 12), 这说明反应体系中产生的部分Fe(Ⅱ)物种被空气中的氧气氧化成Fe(Ⅲ)物种继续促进该反应的转化.因此, 确定了反应的最优条件为Fe(acac)₃ (1.2 equiv.)、苯硅烷(2.0 equiv.)、碳酸氢钠(1.0 equiv.)、在100 ℃空气条件下进行反应.

  表 1

  

  表 1  反应条件优化^a

  Table 1.  Optimization of the reaction conditions

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  Entry	Ratio (1a:2a)	Base	Metal salt (x/equiv.)	Temp./℃	Yieldb/%
  1	1:2	—	Fe(acac)3 (0.5)	80	11
  2	1:2	NaHCO3	Fe(acac)3 (0.5)	80	34
  3	1:2	NaHCO3	Fe(acac)3 (0.1)	80	12
  4	1:2	NaHCO3	Fe(acac)3 (1.0)	80	41
  5	1:2	Na2CO3	Fe(acac)3 (1.0)	80	32
  6	1:2	NaHCO3	Fe(acac)3 (1.0)	100	56
  7	1:1.5	NaHCO3	Fe(acac)3 (1.0)	100	52
  8	1:2	NaHCO3	Co(acac)3 (1.0)	100	Trace
  9	1:2	NaHCO3	Fe(acac)3 (0.8)	100	55
  10	1:2	NaHCO3	Fe(acac)3 (1.2)	100	64
  11	1:2	NaHCO3	Fe(acac)3 (2.0)	100	45
  12c	1:2	NaHCO3	Fe(acac)3 (1.2)	100	43
  a Reaction conditions: 1, 4-enyne (1a, 0.2 mmol, 1.0 equiv.), 2 (w equiv.), metal salt (x equiv.), base (1.0 equiv.) under the air conditions, for 6 h. b Isolated yield based on 1a. c Under N2 conditions.

  2.2   反应普适性研究

  基于上述优化的反应条件和以苯硅烷2为氢源, 对1, 4-烯炔底物的适用范围进行了研究(表 2).首先在炔烃连接的苯环(R¹)的不同位置上导入不同电子性质来考察对反应的影响.研究表明:吸电子基团和供电子基团在C(2)、C(3)和C(4)位置都能顺利参与此反应, 且以47%~69%的产率生成相应的氢炔化产物3a~3k.各种官能团如甲基(1b和1c)、乙基(1d)、叔丁基(1e)、甲氧基(1f)、氟(1g)、氯(1h, 1i和1j)和溴(1k)在优化条件下都能顺利进行氢自由基引发的3-exo-dig环化和1, 2-迁移炔基过程. 2-噻吩基取代的1, 4-烯炔也是有效的底物, 在优化反应条件下合成了氢炔化产物3l, 产率为59%.烷基取代的1, 4-烯炔如叔丁基在最优反应条件下也能进行转化, 尽管相应产物3m的收率较低, 仅为26%.随后对1, 4-烯炔中非迁移芳基(R²)的普适性进行了探究.各种供电子基如甲基、叔丁基、甲氧基, 无论其在对位(1n, 1q和1r)、间位(1o)、邻位(1p), 都可很好地适应此反应条件, 生成相应的1, 2-炔基迁移产物(3n~3r), 产率为55%~71%.在苯环的不同位置上导入各种官能团如氟(1s)、氯(1t, 1u, 1v和1w)和溴(1x)也能顺利进行, 以40%~78%的收率合成α-炔酮化合物3s~3x.值得一提的是, 空间位阻比较大的2-萘基衍生物1y在该反应条件下也可以50%的产率得到2-萘基取代的α-炔酮化合物3y.除此之外, 噻吩基和乙基取代的1, 4-烯炔1z和1aa经类似的3-exo-dig环化和1, 2-炔基迁移过程得到产物3z和3aa, 收率分别为45%和40%.雌酮衍生的1, 4-烯炔1bb也能很好地适应此反应条件, 以63%收率获得相应的雌酮衍生物3bb.遗憾的是, 将1, 4-烯炔底物中烯烃连接的甲基变换为氢时, 观测到该反应体系相当复杂, 仅得到痕量的目标产物3cc, 且由于其量少而无法分离得到.所合成的氢炔化产物3a~3bb的结构均经过核磁共振¹H NMR谱、¹³C NMR谱、红外光谱、质谱等确定.其中, 产物3e经过X射线单晶衍射分析进一步确定了产物结构(图 1)^[20].

  表 2

  

  表 2  氢炔化反应的底物范围

  Table 2.  Substrate scope of hydroalkynylation

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  图 1

  

  图 1.  α-炔酮化合物3e的单晶结构图

  Figure 1.  X-Ray crystal structure of α-alkynyl ketone 3e

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  2.3   反应机理

  结合实验结果及文献报道^{[10a, 12, 17]}, 提出了一种可行的反应途径(Scheme 2).首先, Fe(Ⅲ)与苯硅烷在乙醇溶剂中反应产生L_nFe^ⅢH物种.该铁氢物种原位产生的氢自由基与末端烯烃发生加成反应得到自由基中间体A, 同时释放出Fe(Ⅱ)物种.紧接着, A经过3-exo-dig环化得到自由基中间体B, 经历C—C键均裂产生更稳定的羟烷基自由基C.随后C在Fe(Ⅲ)作用下经过单电子转移过程(SET)得到碳正离子D.最后D在碱的作用下去质子化得到氢炔化产物3a.在氧气存在下, 部分的Fe(Ⅱ)物种被氧化成Fe(Ⅲ)物种继续促使该反应的进行.详细的反应机理目前尚不清晰.

  图式 2

  

  图式 2.  可能的反应机理

  Scheme 2.  Proposed reaction mechanism

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  3.   结论

  在铁/苯硅烷的催化氢化体系下, 利用其原位产生的氢自由基引发的3-exo-dig环化实现了分子内1, 2-炔基迁移, 以中等到良好的产率合成了一系列α-炔酮化合物.此反应进一步证实了自由基诱导的反鲍德温规则3-exo-dig环化的可行性.值得一提的是, 以廉价铁盐为介导剂和氧化剂以及易得的苯硅烷作为氢源, 通过1, 2-炔基迁移实现形式上的非活性烯烃的氢炔化目前尚无文献先例, 因此, 为非活性烯烃的氢炔化反应提供了一种切实可行的、有效的合成策略.

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      Lo, J. C. L.; Gui, J. H.; Yabe, Y. K.; Pan, C. M.; Baran, P. S. Nature 2014, 516, 343. doi: 10.1038/nature14006

  18. [18]

      (a) Lo, J. C.; Yabe, Y.; Baran, P. S. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 1304. (b) Gui, J. H.; Pan, C. M.; Jin, Y.; Qin, T.; Lo, J. C.; Lee, B. J.; Spergel, S. H.; Mertzman, M. E.; Pitts, W. J.; La Cruz, T. E.; Schmidt, M. A.; Darvatkar, N.; Natarajan, S. R.; Baran, P. S. Science 2015, 348, 886. (c) Dao, H. T.; Li, C.; Michaudel, Q.; Maxwell, B. D.; Baran, P. S. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 8046. (d) Zheng, J.; Wang, D.; Cui, S. Org. Lett. 2015, 17, 4572. (e) Zheng, J.; Qi, J.; Cui, S. Org. Lett. 2016, 18, 128. (f) Shen, Y.; Qi, J.; Mao, Z.; Cui, S. Org. Lett. 2016, 18, 2722. (g) Qi, J.; Zheng, J.; Cui, S. Org. Chem. Front. 2018, 5, 222. (h) Qi, J.; Zheng, J.; Cui, S. Org. Lett. 2018, 20, 1355. (i) Deng, Z.; Chen, C.; Cui, S. RSC Adv. 2016, 6, 93753.

  19. [19]

      Shen, Y.; Huang, B.; Zheng, J.; Lin, C.; Liu, Y.; Cui, S. Org. Lett. 2017, 19, 1744. doi: 10.1021/acs.orglett.7b00499

  20. [20]

      CCDC 1913020(3e) contains the supplementary crystallographic data for this paper. These data can be obtained free of charge from The Cambridge Crystallographic Data Centre via www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif.

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  图式 1  自由基诱导的α-炔酮类化合物的合成

  Scheme 1  Radical-induced synthesis of α-alkynyl ketones

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  图 1  α-炔酮化合物3e的单晶结构图

  Figure 1  X-Ray crystal structure of α-alkynyl ketone 3e

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  图式 2  可能的反应机理

  Scheme 2  Proposed reaction mechanism

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  表 1  反应条件优化^a

  Table 1.  Optimization of the reaction conditions

  Entry	Ratio (1a:2a)	Base	Metal salt (x/equiv.)	Temp./℃	Yieldb/%
  1	1:2	—	Fe(acac)3 (0.5)	80	11
  2	1:2	NaHCO3	Fe(acac)3 (0.5)	80	34
  3	1:2	NaHCO3	Fe(acac)3 (0.1)	80	12
  4	1:2	NaHCO3	Fe(acac)3 (1.0)	80	41
  5	1:2	Na2CO3	Fe(acac)3 (1.0)	80	32
  6	1:2	NaHCO3	Fe(acac)3 (1.0)	100	56
  7	1:1.5	NaHCO3	Fe(acac)3 (1.0)	100	52
  8	1:2	NaHCO3	Co(acac)3 (1.0)	100	Trace
  9	1:2	NaHCO3	Fe(acac)3 (0.8)	100	55
  10	1:2	NaHCO3	Fe(acac)3 (1.2)	100	64
  11	1:2	NaHCO3	Fe(acac)3 (2.0)	100	45
  12c	1:2	NaHCO3	Fe(acac)3 (1.2)	100	43
  a Reaction conditions: 1, 4-enyne (1a, 0.2 mmol, 1.0 equiv.), 2 (w equiv.), metal salt (x equiv.), base (1.0 equiv.) under the air conditions, for 6 h. b Isolated yield based on 1a. c Under N2 conditions.

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  表 2  氢炔化反应的底物范围

  Table 2.  Substrate scope of hydroalkynylation

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