English

• 1.   引言

  有机叠氮化物可以灵活地转化为多种有用的化学物质, 如胺、酰胺、异氰酸酯、含氮杂环等, 因而在化学合成、药物发现、生物偶联和材料科学等领域得到了广泛应用^[1].鉴于含叠氮基团化合物的多元化价值, 有机化学家们已经发展了许多合成方法来获得这类重要的化合物^[2].其中, C—H键的直接叠氮化反应由于其成本和原子效率上的优势而受到特别关注^[3].

  1864年, Grieb^[4]首次合成了芳基叠氮化合物.随后, 有机化学家们对这类化合物产生了极大的兴趣, 并在导向基团的帮助下, 利用过渡金属催化的C—H键叠氮化策略, 实现了芳基叠氮化合物的高区域选择性合成^[5]. 2012年, 我们小组^[6]发展了Cu(Ⅰ)催化、氨基导向的苯胺邻位C—H键叠氮化反应.该反应使用叠氮基三甲基硅烷(TMSN₃)为叠氮源、当量的叔丁基过氧化氢(TBHP)为氧化剂, 表现出优异的区域选择性(图式 1).但是, 对于邻位无取代基的苯胺化合物, 反应将同时生成2-单叠氮化苯胺与2, 6-二叠氮化苯胺, 且二者比例相近, 区域选择性较低.近期, 通过改变氧化剂、叠氮源和溶剂, 苯胺的高选择性单叠氮化反应得以实现. 2014年, 郝健小组^[7]证明了Cu(Ⅱ)也可引发这类反应, 需使用预先合成的1-叠氮基-1, 2-苯碘酰-3(1H)-酮作为有效的氧化剂和叠氮源.之后, 朱勍和郑裕国小组^[8]也报道了类似的苯胺衍生物的叠氮化反应, 使用H₂O₂为氧化剂, H₂O为溶剂.

  图式 1

  

  图式 1.  苯胺衍生物的直接C—H键叠氮化反应

  Scheme 1.  Direct C—H azidation of aniline derivatives

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  尽管经过上述改进, 苯胺的C—H键直接叠氮化反应取得了可喜的进展, 但是反应中仍需使用化学计量的强氧化剂.其中, 三价碘叠氮试剂需预先合成, 原子经济性相对较低.我们小组长期致力于开发温和、经济和环境友好的氧气氧化反应^{[9, 10]}, 这促使我们探索利用氧气为最终氧化剂实现铜催化的苯胺邻位C—H键叠氮化反应.尽管根据之前的文献报道, 苯胺在Cu/O₂的协同作用下往往会生成芳香族偶氮化合物^[11], 这一副反应对我们的研究设计提出了挑战.

  2.   结果与讨论

  2.1   反应条件优化

  参考我们小组之前的工作^[6], 我们以2, 4-二甲基苯胺(1a)为模板底物, 常压的氧气代替TBHP为氧化剂, 对该反应进行初步探索(表 1).利用4 mL二氯甲烷(DCM)作为溶剂, 10 mol% CuBr为催化剂时, 反应尽管可以得到目标产物2-叠氮基-4, 6-二甲基苯胺(2a), 但产率仅为6%(表 1, Entry 1).我们推测合适的吡啶配体可能调节铜催化剂的活性, 从而有效地提高反应的收率.当体系中加入20 mol%吡啶时, 目标产物的产率显著提升(表 1, Entry 2).受此鼓舞, 我们随后尝试了其他空间位阻和电性各异的多种吡啶衍生物作为配体.但这些配体均表现出较低的活性, 因此我们仍然选择吡啶作为配体, 进一步优化反应的收率(表 1, Entries 3~8).溶剂实验表明:乙腈、氯仿、1, 2-二氯乙烷、乙酸乙酯或四氢呋喃作为溶剂时, 产率均有所降低(表 1, Entries 9~13), 因此仍然选择DCM为反应的溶剂.加减CuBr或减少吡啶的用量都导致反应效率的轻微下降(表 1, Entries 14~16).提高吡啶与CuBr的比例从2.0到3.0, 反应的产率也没有显著的变化(表 1, Entry 17).当反应在空气中进行时, 可观察到转化率的明显降低(表 1, Entry 18), 而在氩气氛围下进行反应时, 只得到了痕量的产物(表 1, Entry 19).这两个实验表明氧气是必需的.

  表 1

  

  表 1  反应条件优化^a

  Table 1.  Optimization of reaction conditions ^a

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  Entry	CuBr (mol%)	Ligand (mol%)	Solvent	Yieldb/%
  1	10	—	DCM	6
  2	10	pyridine (20)	DCM	86 (76)
  3	10	2, 6-di-tert-butylpyridine (20)	DCM	46
  4	10	2-methoxypyridine (20)	DCM	41
  5	10	4-methoxypyridine (20)	DCM	12
  6	10	2-benzoylpyridine (20)	DCM	26
  7	10	picolinonitrile (20)	DCM	0
  8	10	2-chloropyridine (20)	DCM	8
  9	10	pyridine (20)	MeCN	56
  10	10	pyridine (20)	CHCl3	64
  11	10	pyridine (20)	DCE	67
  12	10	pyridine (20)	EA	51
  13	10	pyridine (20)	THF	56
  14	5	pyridine (20)	DCM	80
  15	20	pyridine (20)	DCM	78
  16	10	pyridine (10)	DCM	78
  17	10	pyridine (30)	DCM	87
  18c	10	pyridine	DCM	54
  19d	10	pyridine	DCM	6
  a Reaction conditions: 1a (0.4 mmol), TMSN3 (2.0 equiv.), CuBr, ligand, solvent (4 mL, 0.1 mol/L), stirred at room temperature for 6 h under O2. TMS＝trimethylsilyl. b Yield of crude NMR analysis with 1, 1, 2, 2-tetrachloroethane as internal standard; isolated yield in parentheses. c The reaction was conducted under air. d The reaction was conducted under Ar.

  基于以上实验结果, 我们确定了最优反应条件为: 10 mol% CuBr为催化剂, 20 mol%吡啶为配体, 1 atm氧气为氧化剂, DCM为溶剂, 室温为最佳反应温度.

  2.2   反应底物普适性的考察

  在最优条件下(表 1, Entry 2), 我们考察了反应底物的适用范围(表 2).实验结果表明大部分的苯胺衍生物(1)都能与TMSN₃顺利反应, 并以中等到较好的分离收率得到相应的目标产物邻位叠氮基苯胺衍生物(2).当苯环上同时含两个烷基取代基时, 固定一个取代基在2位, 另外一个取代基的位置对反应的收率没有明显的影响(1a~1c). 2-烷基苯胺直接叠氮化反应的收率略有降低, 但选择性很高(1d~1f).苯基、苄基、甲氧基、卤素和乙烯基取代的底物都能够顺利地发生叠氮化反应(1g~1n).其中, 含碘原子(1m)或乙烯基(1n)的底物在这类反应中是首次报道.此外, 我们发现该体系可同时兼容含多个官能团的底物, 如2-溴-5-甲氧基苯胺(1o), 表明其在复杂分子的后期修饰中具有一定的潜力.

  表 2

  

  表 2  苯胺的底物范围^a

  Table 2.  Scope of anilines^a

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  当苯胺邻位不含取代基时(表 3, 1p~1s), 可同时得到邻位单叠氮取代和邻位双叠氮取代的产物, 二者可通过简单的硅胶柱层析进行分离.其中, 单叠氮化产物的比例略高于二叠氮化产物.值得一提的是, 用2-甲氧基吡啶代替吡啶作为配体时, 反应的单叠氮化产物/二叠氮化产物的选择性大大提高, 遗憾的是反应收率下降.

  表 3

  

  表 3  邻位不含取代基的苯胺的叠氮化反应^{a, b}

  Table 3.  Azidation of non-ortho-substituted anilines ^{a, b}

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  2.3   反应产物的转化

  邻苯二胺类化合物被广泛地用作制备许多高价值化学品的重要中间体, 包括药物、农用化学品、染料和聚合物等^[12].以2-叠氮基-4, 6-二甲基苯胺(2a)为原料, 可通过简单的还原反应^[13]制备邻苯二胺(4)(图式 2).

  图式 2

  

  图式 2.  反应产物的转化

  Scheme 2.  Transformation of 2a

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  2.4   反应机理推测

  基于之前的研究基础和已有的实验结果, 我们推测了可能的反应机理.如图式 3所示, 首先, 铜与底物配位生成中间体Ⅰ.随后, 由TMSN₃和O₂原位产生的叠氮自由基与Ⅰ结合, 生成中间体Ⅱ. Ⅱ经过单电子转移(SET)生成中间体Ⅲ(Ⅱ→Ⅲ).接着, 叠氮基转移到芳环上, 释放CuBr形成中间体Ⅳ, 其通过SET过程脱去质子同时得到产物.

  图式 3

  

  图式 3.  推测的反应机理

  Scheme 3.  Proposed mechanism

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  3.   结论

  本文以氧气为最终氧化剂, TMSN₃为叠氮源, CuBr/吡啶为催化剂, 实现了苯胺邻位C—H键的直接叠氮化反应, 为2-叠氮基苯胺的合成提供了有效方法.在该反应中, 苯胺的脱氢偶联产生偶氮化合物的过程被明显抑制.该反应具有条件温和、操作简单、官能团兼容性广和区域选择性单一等优点.值得一提的是, 吡啶配体的加入对反应产率的提高有重要的作用.

• 1. [1]

     (a) Bräse, S.; Gil, C.; Knepper, K.; Zimmermann, V. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 5188; (b) Iha, R. K.; Wooley, K. L.; Nyström, A. M.; Burke, D. J.; Kade, M. J.; Hawker, C. J. Chem. Rev. 2009, 109, 5620; (c) Lallana, E.; Riguera, R.; Fernandez-Megia, E. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 8794; (d) Schilling, C. I.; Jung, N.; Biskup, M.; Schepers, U.; Brase, S. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 4840; (e) Li, G.; Bai, R. Prog. Chem. 2011, 23, 1692(in Chinese). (李光, 白如科, 化学进展, 2011, 23, 1692); (f) Zhang, W.; Xu, W.; Kuang, C. Chin. J. Org. Chem. 2015, 35, 2059(in Chinese). (张文生, 许文静, 匡春香, 有机化学, 2015, 35, 2059); (g) Wang, Y.; Liu, L.; Wang, Y. Chin. J. Org. Chem. 2018, 38, 1009(in Chinese). (王钰莹, 刘莉, 王也铭, 有机化学, 2018, 38, 1009); (h) Yan, J.; Ji, X.; Hua, S.; Wang, J. Chin. J. Org. Chem. 2018, 38, 791(in Chinese). (严珺, 姬晓悦, 花书贵, 王静, 有机化学, 2018, 38, 791); (i) Huang, Q.; Tan, Z.; Yu, C.; Zhu, X.; Wu, L. Chin. J. Org. Chem. 2017, 37, 97(in Chinese). (黄青兰, 谭志强, 于长江, 朱晓敏, 吴禄勇, 有机化学, 2017, 37, 97).

  2. [2]

     For some selected examples in recent years: (a) Goswami, M.; de Bruin, B. Eur. J. Org. Chem. 2017, 1152; (b) Lapointe, G.; Kapat, A.; Weidner, K.; Renaud, P. Pure Appl. Chem. 2012, 84, 1633; (c) Wu, K.; Liang, Y.; Jiao, N. Molecules 2016, 21, 352; (d) Jiang, Y.; Kuang, C.; Han, C.; Wang, H.; Liang, X. Chin. J. Org. Chem. 2012, 32, 2231(in Chinese). (江玉波, 匡春香, 韩春美, 王红, 梁雪秋, 有机化学, 2012, 32, 2231); (e) Ritchie, C. D.; Wright, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2429; (f) Ollivier, C.; Renaud, P. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 6496; (g) Zhu, W.; Ma, D. Chem. Commun. 2004, 888; (h) Banert, K.; Berndt, C.; Firdous, S.; Hagedorn, M.; Joo, Y.-H.; Rüffer, T.; Lang, H. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 10206; (i) Kapat, A.; König, A.; Montermini, F.; Renaud, P. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 13890; (j) Liu, C.; Wang, X.; Li, Z.; Cui, L.; Li, C. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 9820; (k) Sun, X.; Li, X.; Song, S.; Zhu, Y.; Liang, Y.-F.; Jiao, N. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 6059; (l) Song, S.; Feng, P.; Zou, M.; Jiao, N. Chin. J. Chem. 2017, 35, 845; (m) Cong, F.; Wei, Y.; Tang, P. Chem. Commun. 2018, 54, 4473; (n) Kong, L.; Hu, J.; Kong, L. J. Zhejiang Univ. (Nat. Sci.) 2010, 33, 185(in Chinese). (孔黎春, 胡洁玲, 孔龙峰, 浙江师范大学学报(自然科学版), 2010, 33, 185); (o) Yang, B.; Ren, X.; Shen, X.; Li, T.; Lu, Z. Chin. J. Chem. 2018, 36, 1017; (p) Peng, H.; Yuan, Z.; Chen, P.; Liu, G. Chin. J. Chem. 2017, 35, 876; (q) Yuan, Y.-A.; Lu, D.-F.; Chen, Y.-R.; Xu, H. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 534; (r) Fu, N.; Sauer, G. S.; Saha, A.; Loo, A.; Lin, S. Science 2017, 357, 575; (s) Shen, S.-J.; Zhu, C.-L.; Lu, D.-F.; Xu, H. ACS Catal. 2018, 8, 447; (t) Shen, K.; Wang, Q. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 13110; (u) Siu, J. C.; Parry, J. B.; Lin, S. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 2825; (v) Xu, L.; Chen, J.; Chu, L. Org. Chem. Front. 2019, 6, 512; (w) Wang, F.; Qi, X.; Liang, Z.; Chen, P.; Liu, G. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 1881; (x) Wang, D.; Wang, F.; Chen, P.; Lin, Z.; Liu, G. Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 2054; (y) Wu, Z.; Ren, R.; Zhu, C. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 10821; (z) Bunescu, A.; Ha, T. M.; Wang, Q.; Zhu, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 10555; (aa) Bao, X.; Wang, Q.; Zhu, J. Nat. Commun. 2019, 10, 769; (ab) Zhou, P.; Lin, L.; Chen, L.; Zhong, X.; Liu, X.; Feng, X. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 13414; (ac) Xie, Z.; Deng, J.; Qiu, Z.; Li, J.; Zhu, Q. Chem. Commun. 2016, 52, 6467.

  3. [3]

     (a) Huang, X.; Groves, J. T. ACS Catal. 2016, 6, 751; (b) Vita, M. V.; Waser, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 5290; (c) Shilov, A. E.; Shul'pin, G. B. Chem. Rev. 1997, 97, 2879; (d) Liang, Y.; Liang, Y.-F.; Jiao, N. Org. Chem. Front. 2015, 2, 403; (e) Magnus, P.; Lacour, J. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 767; (f) Zhdankin, V. V.; Krasutsky, A. P.; Kuehl, C. J.; Simonsen, A. J.; Woodward, J. K.; Mismash, B.; Bolz, J. T. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 5192; (g) Deng, Q.-H.; Bleith, T.; Wadepohl, H.; Gade, L. H. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 5356; (h) Sharma, A.; Hartwig, J. F. Nature 2015, 517, 600; (i) Huang, X.; Bergsten, T. M.; Groves, J. T. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 5300; (j) Wang, Y.; Li, G.-X.; Yang, G.; He, G.; Chen, G. Chem. Sci. 2016, 7, 2679; (k) Zhang, X.; Yang, H.; Tang, P. Org. Lett. 2015, 17, 5828; (l) Vita, M. V.; Waser, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 5290; (m) Rabet, P. T. G.; Fumagalli, G.; Boyd, S.; Greaney, M. F. Org. Lett. 2016, 18, 1646; (n) Li, X.; Shi, Z.-J. Org. Chem. Front. 2016, 3, 1326; (o) Hendrick, C. E.; Bitting, K. J.; Cho, S.; Wang, Q. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 11622; (p) Dou, Y.; Ying, S.; Zhang, C.; Yu, L.; Zheng, K.; Zhu, Q. Prog. Chem. 2017, 29, 293(in Chinese). (窦言东, 应莎莎, 张晨卿, 余黎阳, 郑垦, 朱勍, 化学进展, 2017, 29, 293).

  4. [4]

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  5. [5]

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  8. [8]

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  9. [9]

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  10. [10]

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  12. [12]

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  13. [13]

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• 

  图式 1  苯胺衍生物的直接C—H键叠氮化反应

  Scheme 1  Direct C—H azidation of aniline derivatives

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  图式 2  反应产物的转化

  Scheme 2  Transformation of 2a

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  图式 3  推测的反应机理

  Scheme 3  Proposed mechanism

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  表 1  反应条件优化^a

  Table 1.  Optimization of reaction conditions ^a

  Entry	CuBr (mol%)	Ligand (mol%)	Solvent	Yieldb/%
  1	10	—	DCM	6
  2	10	pyridine (20)	DCM	86 (76)
  3	10	2, 6-di-tert-butylpyridine (20)	DCM	46
  4	10	2-methoxypyridine (20)	DCM	41
  5	10	4-methoxypyridine (20)	DCM	12
  6	10	2-benzoylpyridine (20)	DCM	26
  7	10	picolinonitrile (20)	DCM	0
  8	10	2-chloropyridine (20)	DCM	8
  9	10	pyridine (20)	MeCN	56
  10	10	pyridine (20)	CHCl3	64
  11	10	pyridine (20)	DCE	67
  12	10	pyridine (20)	EA	51
  13	10	pyridine (20)	THF	56
  14	5	pyridine (20)	DCM	80
  15	20	pyridine (20)	DCM	78
  16	10	pyridine (10)	DCM	78
  17	10	pyridine (30)	DCM	87
  18c	10	pyridine	DCM	54
  19d	10	pyridine	DCM	6
  a Reaction conditions: 1a (0.4 mmol), TMSN3 (2.0 equiv.), CuBr, ligand, solvent (4 mL, 0.1 mol/L), stirred at room temperature for 6 h under O2. TMS＝trimethylsilyl. b Yield of crude NMR analysis with 1, 1, 2, 2-tetrachloroethane as internal standard; isolated yield in parentheses. c The reaction was conducted under air. d The reaction was conducted under Ar.

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  表 2  苯胺的底物范围^a

  Table 2.  Scope of anilines^a

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  表 3  邻位不含取代基的苯胺的叠氮化反应^{a, b}

  Table 3.  Azidation of non-ortho-substituted anilines ^{a, b}

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