自20世纪初期起, 一氧化碳(Carbon monoxide, CO)被公认为是一种无色无味、污染环境、损害健康的有毒气体[1~3]. 1968年, Schmid等发现生物体内能够表达血红素加氧酶, 而这种酶在生物体内可以持续地催化产生CO[4~7].由此, 研究者们意识到CO可能有着非常重要的生理作用和功能.随着研究进一步的深入, 研究人员发现CO可以作为一种信使分子, 参与调控神经系统、心血管系统和免疫系统中的一些生理过程[8~12].如今, 越来越多的研究揭示了CO的生理学功能, 并将其应用于多种疾病的治疗中, 包括炎症、消化道疾病、动脉粥状硬化、中风、甚至癌症等[11, 13, 14].
内源性的CO主要来源于血红素加氧酶(Haem oxygenase, HO)催化分解血红素产生[15~17].而对于外源性的CO来说, 最简单的给予方式是直接吸入CO气体.但是CO分子与血红蛋白有较强的亲和力(是氧气与血红蛋白结合能力的200倍以上), 直接吸入CO容易使得血红蛋白失去输运氧气的能力, 进而引起严重的后果[3, 18].因此, 研究人员利用外源性CO供体或输运体系, 在特定的位置和时间释放定量的CO分子, 以此达到良好的治疗效果以及避免副作用的产生[19].目前, CO供体分子(carbon monoxide releasing molecules, CORMs)的研究相对成熟, 部分供体已经商品化[11, 14, 20~22], 例如Mn2(CO)10, Ru2Cl4(CO)6, Ru(CO)3Cl(glycinato)等. CORMs通常包括一个过渡金属中心, 如Fe、Mn、Ni、Co、Ru等重金属, 这些重金属被不同数目的羰基包围, 形成不同类型的金属羰基络合物[11]. CORMs种类较多, 主要包括CORM-1(Mn2(CO)10)、CORM-2(Ru2Cl4(CO)6)、CORM-3(Ru(CO)3Cl(glycinato))、CORM-F([Fe(CO)5], 五羰基铁衍生物和CORM-A1(Na2[H3BCO2])及其衍生物(Na[H3BCO(morph)])、Na[H3BCO(gly)]、Na[H3BCO-(hist)]等.其中, CORM-1是最早被使用的CO供体, 该分子不溶于水可溶于二甲基亚砜(DMSO), 且要在冷光源下照射才能够释放CO, 应用局限性较大. CORM-2分子同样不溶于水, 可溶于DMSO, 但其不需要冷光源就能自发释放CO. CORM-3是一种水溶且生物安全性较好的CO供体分子.其在酸性条件下能够保持稳定, 而在中性条件或碱性条件下释放CO. CORM-F, CORM-A1及其衍生物都是水溶性的CO供体, 能够缓慢释放CO.但是, 这些已有的CORMs在实际使用时仍然存在许多局限, 如稳定性差、缺乏靶向性、药物作用时间短、剂量难以掌控等.仅仅通过有机合成或官能团修饰的方法, 难以得到具有理想性能的CO供体.而近年来纳米科学的迅猛发展, 为一氧化碳的可控释放提供了新的思路.越来越多的研究者开始尝试将CO供体与功能性纳米材料结合[23], 构建具有刺激响应能力的CO输运纳米载体, 以此实现CO的可控释放[24].这些功能性纳米材料主要包括介孔二氧化硅纳米球、二维纳米材料、上转换纳米材料、有机金属框架纳米材料、中空笼形蛋白、高分子聚合物等.其中, 介孔二氧化硅、二维纳米材料和有机金属框架纳米材料具有比表面积大、稳定性好和较高的药物负载率等特性, 一直备受青睐.中空笼形蛋白和高分子聚合物纳米材料因其水溶性好, 结构可塑性和生物相容性好的特点而被广泛用于纳米颗粒的修饰、药物输运和靶向释放等领域.而上转换纳米材料等一些具有光功能特性的材料因其能够对外界刺激响应而备受欢迎.本综述主要介绍了近期在基于纳米材料的CO可控输运体系及其在生物应用领域的研究进展.首先, 我们分类介绍多种刺激响应型CO控释纳米材料.然后, 系统展示CO控释纳米材料在生物医学领域的应用.最后, 我们总结了CO控释纳米材料在生物医学领域的前景和面临的挑战.
由于CO的生物学效应存在浓度依赖性[1, 20], 如何在生物体内精准地定量释放一氧化碳分子成为CO临床应用的关键问题.近年来, 研究人员致力于设计合成刺激响应型CO控释材料, 在空间上和时间上实现精准的CO释放, 以此减少潜在的毒副作用[25~27].根据刺激源的不同, 刺激响应型CO控释纳米材料可以分为内源性响应(pH、H2O2等)[23, 28, 29]和外源性响应(光、磁场等)[30]两类.
在生物体内, 各个器官、组织甚至不同细胞器之间的pH值都有所差别[31~34].相对于正常组织, 发炎、感染、恶性肿瘤等病变部位的pH值会发生明显的变化, 这使得pH响应型控释纳米材料在生物医药领域具有诱人的应用前景[19, 28, 33, 35~44]. Motterlini等[45]发现水溶性的CORM-A1(Na2[H3BCO2])在碱性条件下近乎稳定, 而在酸性条件下可以快速释放CO, 可以作为一种pH响应型CO供体应用于生物医学领域.借助纳米材料比表面积大、官能团丰富、易于修饰的特点, 研究者们设想将pH响应型CO供体负载于纳米颗粒表面或利用纳米颗粒构建pH响应型纳米结构[46, 47], 以此实现CO的可控释放.
Boyer等[48]设计合成了一种双亲性的嵌段共聚物(P(OEGA)-b-P(4VP)), 然后将CO供体CORM-2修饰在该嵌段共聚物上, 通过自组装的方式形成纳米胶束(P(OEGA)-b-P(4VP-CORM-2)).与单独的CORM-2相比, 这种负载CORM-2分子的纳米胶束的水溶性得到显著的提升.由于负载的CORM-2分子处于纳米颗粒内部疏水结构区域中, 单位时间内只有少量的分子能够与外界环境接触释放CO, 因此具有长时间缓释的能力.在pH＝9的条件下, CO释放的半衰期约为60 min, 而在pH＝4的酸性条件下, CO释放的半衰期缩短到30 min.由于P(OEGA)-b-P(4VP)自身并不含有对pH敏感的化学键, 因此其pH响应释放CO的现象可能来自于部分未反应的吡啶基团在酸性条件下质子化, 增加水分子进入纳米胶束内部并与供体分子发生相互作用的能力.这种利用纳米材料表面亲疏水性变化而控制CO供体释放的策略, 为构建pH响应型CO纳米控释材料提供了新的思路(图 1).
过氧化氢(H2O2)是需氧生物中普遍存在的代谢中间产物[49~52].一般情况下, 细胞内的H2O2含量处于一个较低水平[53].但是据文献报道, 肿瘤细胞通常会产生大量的H2O2, 使得肿瘤微环境中的H2O2水平显著提高[50]. H2O2在生物体内并不稳定, 其分解后能够产生大量羟基自由基等活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)[53~55].这类物质具有较高的反应活性, 促使CORMs中的过渡金属和羰基之间的化学键断裂, 加速CO释放.因此, 研究者们设想利用肿瘤内高浓度的H2O2作为天然的靶点, 设计H2O2响应型CO控释体系, 在肿瘤原位释放CO, 杀伤肿瘤细胞.
He等[56]利用中空介孔二氧化硅纳米颗粒负载羰基锰, 构建了一种新颖的H2O2响应型CO控释纳米材料(Mn2(CO)10@hMSN).在该体系中, CO供体Mn2(CO)10可以在羟基自由基的作用下分解释放CO, 同时生成锰离子.而锰离子通过类Fenton反应催化H2O2生成更多的羟基自由基, 使得Mn2(CO)10加速分解, 达到快速释放CO的目的.由于绝大部分肿瘤细胞中的H2O2含量要高于正常细胞, 这种H2O2响应型CO控释纳米材料能够实现选择性地释放CO, 利用其毒性作用靶向杀伤肿瘤细胞.除了无机硅材料之外, 有机金属框架材料具有极大的比表面积、可调的孔道和易修饰等特点, 也可以用于负载CO供体. He等[57]利用含钛的金属有机框架材料(Ti-MOF)和CO供体的配位作用, 构建了新颖的CO控释纳米材料(MnCO@Ti-MOF).在H2O2存在的条件下, MnCO@Ti-MOF可以快速释放CO分子, 并且其反应副产物还具有蓝色荧光, 可以满足在细胞内实时监控CO释放过程的需求(图 2).
除了利用细胞内自有的H2O2外, 通过外界刺激也可以诱导细胞内H2O2的含量升高, 促使H2O2响应型的CORMs释放CO, 从而实现CO的可控释放. Gu等[58]以第3代聚(L-赖氨酸)树突状大分子为核, 通过负载光敏剂分子Ce6和CO供体CORM-401, 制备了一种能够协同光动力治疗和具有CO控释能力的纳米材料(CORM@G3DSP-Ce6).在近红外光照射下, Ce6分子可以在细胞内产生大量的ROS, 提高细胞内H2O2的含量.与此同时, CORM-401在高H2O2的条件下可以快速释放CO.体外和体内实验的结果表明, 光动力治疗和CO之间存在良好的协同效应.因此, 这种以纳米材料为基础的CO供体构建策略不仅可以实现CO的可控释放, 还能将CO与肿瘤治疗相结合, 扩展其应用领域.
光作为一种外界刺激源, 由于其具有非侵入性、廉价性和可操作性等特点而受到广泛的关注[30, 59].在现有的CO供体中, 许多以Mn、Fe、W原子为配位中心的羰基化合物及其衍生物都具有光响应释放CO的能力, 例如[Mn(CO)3(tpm)]PF6、[Fe(CO)(N4Py)](ClO4)2、Na3[W(CO)5(TPPTS)]等[14, 60~63].将这些光敏感型CO供体与纳米材料相结合, 利用纳米材料独特的物理化学性质, 能够改善这些供体的生物相容性, 或大大提高它们在生物体内的稳定性.
由于紫外光的光子能量较高, 可以打断光敏感或不稳定的化学键, 触发CO释放.因此, 大多数光响应型CO供体都是紫外光或蓝紫光敏感的. Berreau等[64]报道了一种不含金属的有机光敏CO供体前药, 在可见光(~460 nm)的照射下可控地释放CO.这种基于3-羟基苯的喹诺酮框架的前药分子, 在与白蛋白和硫醇反应后具有可见光响应控释CO的能力.实验结果显示, 这种CO递送系统既能够有效地杀伤肿瘤细胞也可产生显著的抗炎作用.相对于其他的CO供体分子, 该前药分子在体内能迅速与白蛋白结合, 形成较为稳定的纳米颗粒, 具有靶向输运的潜力.近年来, 由蛋白质分子自组装形成的中空笼形蛋白, 由于具有结构可塑性和生物相容性好的特点, 被广泛用于纳米颗粒的修饰与包装、药物输运和靶向释放等领域. Ueno等[65]将铁蛋白与CO供体Mn(CO)5Br结合, 制备出一种蛋白修饰的光敏型CO纳米供体(MnCO⋅apo-R52C-rHLFr).体外实验表明, 该纳米材料在可见光(456 nm)照射下能够有效地释放CO, 并且其释放剂量可以受到光照时间和强度的控制.随后他们利用光控释放的CO激活哺乳动物细胞NF-kB通路, 展现出其在光控调节信号通路方面应用的潜力.
Schatzschneider等[66]通过铜催化的叠氮端炔环加成反应将[Mn(CO)3(tpm)]+修饰到纳米二氧化硅表面, 构建出具有光响应能力的CO输运纳米材料.在365 nm光源的照射下, 该纳米材料可以有效地响应光刺激, 释放CO分子.在硅纳米颗粒中, 介孔氧化硅具有比表面积大、稳定性好的特点, 常被用于药物输运领域. Mascharak等[60]通过物理吸附的方法, 将光敏型的CO供体[Mn(pqa)(CO)3]ClO4负载到介孔硅分子筛材料上, 制备了光响应型CO输运材料(Mn-CO@Al-MCM-41).实验结果显示, 该纳米材料即使在低强度的可见光照射下(10~50 mW)也具有较好的CO响应控释能力.最重要的是, 利用介孔硅材料可以将CORMs分解后的副产物留在孔道中, 一定程度上避免了其产生的副作用.为了追踪CO输运材料和监控CO在细胞内的释放过程, Maldonado等[67]合成了一种能发射红色荧光的光敏型CO供体fac-[Re(CO)3(pbt)(PPh3)](CF3SO3), 并将其负载到介孔硅分子筛上, 得到了一种新颖的光响应型CO输运材料.在该体系中, CO供体在蓝紫光照射下能发射红色荧光, 且在释放CO后由于分子结构变化而导致荧光淬灭.因此, 利用这种Re-CO@Al-MCM-41纳米颗粒可以在细胞内准确定位材料位置和实时定量地监控CO释放过程, 具有重要的应用价值.
除氧化硅纳米颗粒[59, 68, 69]外, 碳纳米材料、有机金属框架材料等新型纳米材料也可以作为载体, 构建CO可控输运体系. Furukawa等[70]将CO供体(MnBr- (dmbpy)(CO)3)通过配位作用负载在有机金属框架材料(UiO-67-bpy)表面, 制备了光敏型CO控释纳米材料(CORF-1) (图 3b左).实验结果显示, CORF-1在460 nm光照条件下可以快速释放CO (图 3b右), 而单独的MnBr(dmbpy)(CO)3在同样条件下几乎不能释放CO分子.进一步的研究发现, MOFs材料为光敏型CO供体分子提供了足够的空间位点, 可以有效抑制其聚集诱导淬灭的现象, 从而提高光敏分子的光吸收效率.因此, MOFs材料在光响应型CO输运材料中的构建及其生物医学应用中具有很大的优势.
虽然紫外光和蓝紫光的光化学反应活性较高, 但在实际临床应用中, 面临着组织穿透深度受限和光损伤的问题, 严重限制了光响应性气体释放纳米材料的应用.如果将光响应的控制信号调整到近红外区, 利用近红外光(NIR)在生物组织内穿透深度大的特点, 可以扩展体内释放CO的应用范围. Tang等[23]报道了一种近红外响应的CO供体分子, 该分子首先与H2O2反应形成具有光活性的供体, 然后可以在808 nm近红外光照射下释放CO, 具有H2O2和近红外光双重响应性.随着纳米技术的发展, 一些利用具有近红外响应能力的纳米材料, 可以作为载体输运CO, 具有很好的生物应用前景. Ford等[71]将稀土上转换纳米材料与光敏型CORMs结合, 制备出近红外光响应型CO控释材料.在近红外光的照射下, 上转换纳米材料可以吸收近红外光子并发射出可见光或蓝紫光, 将能量传递给吸附在其表面的光敏CORMs, 促使CO释放.上转换纳米材料的荧光可以通过不同元素掺杂的方法调控, 因此可以匹配多种不同波长敏感的CORMs, 增加其在应用中的灵活性.除了基于稀土元素的上转换纳米材料之外, 基于三线态-三线态湮灭(TTA)机理的分子或纳米材料也可以有效利用长波长的激发光. Schiller等[72]发展了一种利用红光(635 nm)激活光敏性CO释放分子Mn2(CO)10的策略.他们利用四苯基四苯并卟啉钯作为三线态淬灭的敏化剂, 吸收635 nm的近红外光, 发生TTA后将能量传递给紫外光敏感的CO供体, 以此释放CO.除了这些荧光材料外, 具有NIR吸收能力的氧化石墨烯(GO)纳米片也可以作为功能性载体, 构建近红外光响应型CO输运体系. Chen等[73]设计合成了一种新型的石墨烯-羰基锰复合纳米材料, 实现了近红外区的CO气体可控释放(图 3c).这种新型的纳米药物利用GO的NIR吸收效应和光电转化效应, 将吸收的NIR光转化为活性电子, 用于激活连接在GO上的羰基锰释放CO气体. Kong等[74]系统研究了羰基钌团簇(Ru-CO)在氧化石墨烯上的吸附特性, 并以此设计了一种近红外光控释CO的纳米材料.该种基于石墨烯纳米材料的CO控释体系具有较高的药物负载率和“按需释药”的特性, 在细胞内能够可控地释放CO, 并且展现出较高的生物学活性.
虽然上转换纳米材料[75~77]和石墨烯纳米材料[78]可以吸收NIR光, 并将其能量传递给光敏型CORMs, 但是上转换过程和光电转换的效率较低, 对近红外光的利用程度不高, 影响CO的释放效率. Yeh等[79]利用介孔普鲁士蓝纳米颗粒, 通过共价修饰的方法负载CO供体羰基铁, 制备了一种近红外光响应型CO控释纳米材料(m-PB-CO).普鲁士蓝纳米颗粒具有较高的光热转换效率, 在近红外光照射条件下, 能够促使周围环境温度快速升高, 加速CO供体分解释放CO.随后, 他们将聚乙二醇修饰的m-PB-CO纳米材料用于肿瘤光热治疗中, 发现CO与光热治疗有明显的协同效应.因此, m-PB-CO纳米材料可以同时实现近红外光响应的CO可控释放和CO增敏的光热治疗, 为光响应型CO控释纳米材料在生物治疗领域的应用打下了基础.
相对于光而言, 磁场在生物体内具有更高的穿透深度, 且副作用相对较小[28, 80, 81].因此, 磁场可以作为一种理想的外源性刺激用于构建响应型CO控释体系.以氧化铁为代表的磁性纳米材料, 具有独特的磁响应能力和简单可控的制备方法, 已经被广泛应用于生物治疗和医学诊断领域[82]. Janiak等[83]将含钌的一氧化碳供体Ru2Cl4(CO)6修饰到氧化铁纳米颗粒表面得到了一种磁控CO输运材料(CORM@IONP), 首次在交变磁场作用下实现了CO的可控释放.为了提高CO控释纳米材料在生理溶液中的分散性和稳定性, 他们又在CORM@IONP表面修饰了一层葡聚糖.氧化铁纳米颗粒在交变磁场作用下可以产生大量的热, 促使CORM分子分解释放CO.实验结果显示, 该纳米复合物在20 ℃水溶液中相对稳定, 其CO释放的半衰期接近900 min, 而在交变磁场作用下, CO释放的半衰期约为155 min.而在生理环境中(37 ℃), CO释放的半衰期分别为172 min(无磁场)和65 min(有磁场).由于钌配位的CORM存在CO缓释的现象, Janiak等[84]提出了利用相对稳定的肟类CORM作为供体, 通过共价作用修饰在IONP表面, 制备了一种长效稳定且具有磁控制释放功能的CO输运纳米材料(Dextran@oxime-CORM@IONP).这种纳米材料稳定性和生物安全性较好, 在浓度100 μg•mL-1的条件下也没有任何细胞毒性, 在生物应用领域有着巨大的潜力.
近年来的研究发现, 一氧化碳作为一种气体信使分子, 可以调控一系列的生理活动[8, 85~88].但是现有的一氧化碳供体由于缺少靶向性、释放速率受外界影响太大等问题, 使得这类供体在临床上的使用受到了限制, 为了解决这些问题, 国内外学者借鉴纳米材料[89]用于药物输运的研究思路, 运用纳米材料作为现有一氧化碳供体的载体进行了初步的探索, 并取得了很多重要的结论和有意义的成果.借助纳米材料的性能优势能够提高CO释放的靶向性, 改善释放性能, 有利于促进CO控释纳米材料在炎症[90, 91]、抗菌[92]以及癌症[31, 37]等生物医学领域的应用.
近年来, 研究者们发现一氧化碳(CO)和CO供体分子(CORMs)在调节免疫抑制和抗炎症方面有着广泛的应用[72, 91, 93~97].一氧化碳参与调节丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)相关信号通路和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinases, JNK)信号通路, 抑制肿瘤坏死因子-α、巨噬细胞炎性蛋白因子-1β等炎症细胞因子的释放[98, 99].此外, 在Jurkat T细胞中, 由HO-1产生的CO还被证明能够通过下调IL-2分泌的途径抑制T细胞的增殖[100].多项体外实验证实CO供体分子, 例如CORM-2和CORM-3, 可通过增强内源性HO的活性和HO-1的表达抑制LPS介导的RAW264.7小鼠巨噬细胞炎症反应[21, 96, 101]. CORM-3能够抑制凝血酶、细胞因子及缺氧所诱导的BV-2小胶质细胞炎症反应, 减少一氧化氮和TNF-α的产生[90, 91, 102].此外, 有研究显示在抑制MAPK通路的过程中, CORM-3的抗炎作用明显增强, 可见CORM-3的抗炎机制不仅仅是单纯地抑制酶的活性, 而是与更深层次的细胞信号通路密切相关[103, 104].
Hubbell等[105]合成了一种由含有CO供体的两亲性嵌段共聚物自组装形成的聚合物纳米胶束(CO-releasing micelle).这种纳米胶束可以在巯基的刺激下释放CO, 其释放速率和释放浓度与CO供体的类型和巯基物质含量有关.随后, 他们在体外模型中利用稳定转染SEAP报告基因的THP-1 Blue细胞验证了该纳米胶束的抗炎症效应. LPS可以刺激激活NF-kB信号通路, 使得THP-1 Blue细胞分泌SEAP.将细胞与CO-releasing micelle共同孵育可以大大降低SEAP的释放量, 说明这种纳米胶束能够有效抑制LPS诱导的炎症反应.但是, 单独的CO供体Ru(CO)3Cl(glycinate)并没有表现出抑制效应, 反而加剧了炎症反应的程度.他们推测这可能与含Ru的副产物有关.细胞毒性实验显示, CO供体Ru(CO)3Cl(glycinate)在较高浓度下有一定的细胞毒性(IC50＝600 μmol/L), 而CO-releasing micelle在1 mmol/L浓度也没有明显的细胞毒性.此外, Hasegawa等[106]利用含苯基硼酸的纳米粒子(PBANPs)负载CO供体CO-DOPA, 制备了一种可释放CO气体的聚合物纳米颗粒(CONPs), 将其用于抗炎症治疗.在LPS诱导的炎症模型中, CONPs、CO供体CO-DOPA和CORM-3都能显著抑制巨噬细胞分泌白介素IL-6.虽然CONPs的抗炎症效果要稍差于CO供体CO-DOPA和CORM-3, 但其细胞毒性要远小于后两者.由此可见, 通过采用纳米胶束负载CORMs的策略可以大大提高CO控释材料的生物安全性, 为一氧化碳在炎症治疗领域的应用提供了一个安全的输运平台.
除了可以降低毒性之外, 利用纳米载体负载CORMs还能够改变CO的释放速度, 从而对其生物学效应产生一定的影响. Kim等[107]以甘油三月桂酸酯为核心, 以Tween 20、Span 20和Myrj S40为表面活性剂, 并将CO供体CORM-2吸附在内层形成了一种可释放CO的脂质纳米颗粒(CORM-2-NPs).在LPS诱导的体外炎症模型中, CORM-2-NPs表现出更好的抗炎症能力.在体内实验中, CORM-2-NPs和CORM-2都可以有效抑制卡拉胶引发的炎症而导致的大鼠爪部水肿现象, 且抗炎症效果要好于目前临床上常用的非甾体抗炎药-吲哚美辛.和体外实验相似的是, CORM-2-NPs的抗炎症效果要好于单独的CORM-2.通过检测CO的释放曲线, 他们发现CORM-2在溶液中快速释放CO, 在10 min时的释放量可达70%;而CORM-2-NPs可以持续数小时稳定地释放CO.因此, 在体内和体外的炎症模型中, CORM-2-NPs都表现出更好的抗炎症效果(图 4). Ueno等[108]设计了一种负载CORMs铁蛋白笼(Fr)体系Fr-CORM, 这种蛋白笼结构能够降低CO释放的速率, 延长CO供体释放的半衰期, 因而能够长时间持续保持生物学活性.实验结果显示, 该体系的CO释放速率比CORM-3要慢18倍以上, 其激活核转录因子NF-κB的效率也要高出10倍, 有显著的抗炎症作用.此后, Ueno等[109]又进一步发展了一种光敏型Fr-CORM体系, 在HEK293细胞中可控地激活了NF-κB信号通路.这种基于铁蛋白笼结构的CO控释纳米材料具有生物安全性好、细胞摄取量大、长时间缓释等特点, 是一种性能良好的CO递送体系.综上所述, CO控释纳米材料具有低毒性和长效释放两大优势, 在炎症治疗领域具有良好的应用前景.
目前, 病原体的耐药性导致抗生素疗效下降的问题对全球公共卫生造成很大的威胁, 这也为寻求新的抗菌制剂提出了迫切的需求[80, 110~115]. Parr等[16, 17]发现一氧化碳(CO)是铜绿假单胞菌呼吸链的有效抑制剂.此外, CO能通过P38介导的TLR4表达促进巨噬细胞对大肠杆菌的吞噬, 并且还能作为小鼠微生物败血症宿主防御反应的重要介质[114, 116, 117].因此, CO有望在抗菌领域发挥巨大的作用.然而在实际应用中, 使用CO气体作为抗菌剂主要存在剂量难以控制而导致毒副作用的问题.而CORMs可以在特定条件释放CO, 其剂量相对容易控制. Saraiva等[110]发现CO供体分子(CORM-2和CORM-3)对多种细菌有明显的抑制效应.在溶液中添加CORM-2或者CORM-3会导致大肠杆菌和金黄色葡萄球菌在30 min内存活率下降, 4 h后无法继续生长. Persson等[118]报道了CORM-2可以抑制具有多重耐药性的UPEC大肠细菌, 具有良好的临床应用前景.此外, 其它多种CORMs也被报道能够对抗耐抗生素的致病菌[119, 120].但是, CORMs仍然存在稳定性差、难溶于水等缺点.因此, 研究者们尝试利用纳米材料的优势解决这些问题.
聚合物纳米载体具有药物负载量大、毒副作用小、免疫原性低的特点, 被广泛应用于药物输运领域[24, 121]. Boyer等[92]合成了一系列聚合物纳米载体, 将其与CO供体结合得到多种可以释放CO的聚合物纳米颗粒.他们发现这种具有CO缓释能力的聚合物纳米颗粒与CORM-2一样, 能够对铜绿假单胞菌产生很强的抑制作用.实验结果显示, CO缓释纳米颗粒对悬浮的或生物膜中的细菌都有明显的杀伤效应, 其效果要好于单独的CORM-2.并且, CO缓释聚合物纳米颗粒的毒性要远小于CORM-2, 其稳定性和水溶性也得到大幅提升.因此, 这种性能优异且安全无毒的CO缓释聚合物纳米材料在抗菌领域具有广阔的应用前景.
在较早的时候, 研究人员就发现CO气体对肿瘤细胞有促凋亡的作用[55, 122~124].然而, CO气体或者大部分CORMs存在靶向性差、剂量不可控和潜在毒性等问题, 限制了其在肿瘤治疗领域的应用.由于纳米颗粒[125]在肿瘤部位存在明显的渗透滞留增强效应(Enhanced permeability and retention effect, EPR), 尺寸合适的纳米颗粒载体可以选择性地富集到肿瘤组织, 实现特定靶向的药物输运[126].因此, 运用纳米材料作为药物载体负载一氧化碳供体(CORMs), 能够提高靶向性和改进释放性能, 已然成为当前的研究热点.
He等[56]基于多孔氧化硅纳米颗粒构建了H2O2响应的CO释放纳米材料(MnCO@hMSN).这种纳米材料释放CO的速率与H2O2的浓度呈正相关, 而肿瘤细胞中的H2O2水平较高, 因此MnCO@hMSN可以在肿瘤细胞内快速释放CO, 杀伤肿瘤细胞.这种利用肿瘤细胞和正常细胞内含物的浓度差异而实现靶向杀伤的策略, 对于提高治疗效果、降低毒副作用具有较为重要的科学意义.在此基础上, Gu等[58]利用同时负载光敏剂分子Ce6和CO供体CORM-401的纳米材料(CORM@G3DSP-Ce6), 通过光动力治疗的形式在肿瘤细胞内产生大量的ROS, 提高细胞内H2O2的含量.高浓度的H2O2可以促进CORM-401快速释放CO, 达到肿瘤治疗的目的(图 5).
除了利用CO的毒性直接杀伤肿瘤细胞外, 将CO与其它治疗方式进行联合, 不仅可以增强治疗效果, 还可以降低单一治疗的剂量以减轻毒副作用. Yeh等[79]将CO供体羰基铁负载到PEG修饰的普鲁士蓝纳米颗粒表面(m-PB-CO), 在近红外光的照射下, 实现可控释放CO, 并与光热治疗进行协同进行肿瘤治疗.活体实验结果显示, 在修饰PEG后的m-PB-CO与0.8 W/cm2激光照射的治疗组中, 小鼠皮下移植瘤几乎完全消失.并且在治疗过程中小鼠的血氧饱和度保持稳定, 没有任何急性毒性现象的发生.除了与光热治疗协同之外, CO与化疗等传统肿瘤治疗方法也有协同作用(图 6). Zhang等[127]将碳点和Ag3PO4纳米粒子掺杂到C3N4中, 制备一种光催化纳米材料AgCCN, 将CO2直接转化成CO用于癌症治疗.在630 nm光照条件下, AgCCN可以将CO2高效地转化成CO, 其转换效率高达65 μmol•h-1•g•mat-1.与此同时, 在癌细胞中光催化原位生成的CO能够促使肿瘤细胞线粒体的生物合成, 加剧细胞内的氧化应激程度, 使得其对化疗药物阿霉素(DOX)更加敏感, 并保护正常细胞不受化疗药物的损伤.体外和活体实验都表明光催化生成的CO与DOX联合治疗具有协同抑制肿瘤的作用.这种能够在原位产生CO的纳米材料为CO气体在肿瘤治疗提供了新的方向.
近年来, 气体治疗作为一个新兴的研究领域在生物医学上的应用越来越受到研究者们的关注. CO是气体信使分子之一, 在生物体内起到非常重要的作用.但与此同时, 它的生理学效应与其浓度密切相关.如何控制CO在病灶部位的浓度成为了其在生物医学领域应用的重要难题.纳米材料和纳米技术的迅速发展, 为设计制备性能优秀的可控释放型CO输运纳米材料提供了一个良好的基础.这篇综述详细地介绍了刺激响应型CO释放纳米材料的最新进展, 包括由不同刺激源控制的CO释放纳米材料及其在生物医学领域的一些应用.
然而, CO气体治疗仍处于一个初级阶段, 依然具有很多问题需要进一步的研究探索.第一, 我们需要研究更多智能化的、能够响应不同刺激的CO控释纳米材料, 以满足不同疾病的需求.尤其是针对特定分子靶点进行响应控释的CO供体在生物医学领域具有相当重要的作用.我们还需要优化材料性能使得CO释放行为具有更好可控性, 避免CO供体在血液循环系统中释放CO分子, 以降低毒副作用.除了通过输运供体分子释放CO外, 一些纳米材料可以在体内原位催化生成CO.这种利用催化剂或纳米酶产生CO的策略与内源性CO生成过程相似, 可以在特定部位按需释放CO, 具有很好的靶向性和应用前景.第二, CO在各种疾病过程的作用和生物学效应有待深入研究.虽然已有很多报道称CO在抗炎症和肿瘤治疗方面有很好的效果, 但是并没有详细地解释作用机理.从化学的角度看, CO只能与过渡金属原子之间有相互作用, 这意味着CO的靶点只能是一些特殊的生物大分子, 例如血红素等.如果能够详细揭示CO在各种生理过程中的作用机理, 将会对CO控释材料及其在生物医学中的应用具有重要的指导意义.第三, 由于CO自身有一定的毒副作用, 实时监控CO的释放行为和浓度有非常重要的意义.而纳米材料易于修饰的特点决定了它可以作为一个多功能的平台, 能够同时实现CO控释和实时浓度的监控.借助这一平台, 研究者们可以通过材料设计, 将CO与成像、治疗等功能结合, 扩展CO控释纳米材料的应用领域.第四, 纳米材料的应用既可以为CO控释带来新的机遇也可能引入一些风险.研究者们需要充分考虑和研究CO控释纳米材料的安全性问题, 包括材料摄取、积累、转化和代谢等方面对毒性的影响.这些都是CO控释纳米材料走向临床应用的基础性问题, 有待进一步的评价和研究.
尽管还有一些尚未解决的问题, 但是CO的可控输运及CO气体治疗仍是一个前沿的研究热点.随着研究的进一步深入, 特别是多学科交叉合作, CO控释纳米材料一定有着非常光明的应用前景.
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图 1 (a) 聚合物纳米胶束P(OEGA)-b-(4VP-CORM-2)释放一氧化碳的示意图; (b)在不同pH值时, CO的释放量随时间变化的曲线[48]
Figure 1 (a) Schematic of the release of carbon monoxide from polymer nanomicelle P(OEGA)-b-(4VP-CORM-2); (b) The curve of CO release changing with time at different pH values[48]. Adopted with permission from ref. 48 Copyright 2016 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
图 2 (a) MnCO@hMSN纳米颗粒的结构和工作机理(左); hMSN载体的TEM图像(A), 以及MnCO@hMSN纳米医学的TEM图像(B)和相应的元素映射(右)[56]; (b) MnCO@Ti-MOF的结构及其在H2O2作用下释放CO机理的示意图(左); 不同浓度H2O2处理MnCO@Ti-MOF时释放CO的实时浓度曲线(右)[57]
Figure 2 (a) Structure and working mechanism of MnCO@hMSN nanoparticles (left); TEM image of the hMSN carrier (A), and TEM image and corresponding element mapping of the MnCO@hMSN nanomedicine (B) (right)[56]. Reproduced from Ref. 56 with permission from The Royal Society of Chemistry 2017. (b) Schematic diagram of the structure and its mechanism of releasing CO of MnCO@Ti-MOF (left); Real-time concentration curve for releasing CO of MnCO@Ti-MOF at different concentrations of H2O2 (right)[57]. Adopted with permission from ref. 57 Copyright 2018 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
图 3 (a) UiO-67-bpy的SEM图像[70]; (b) CORF-1在光照刺激下释放CO的示意图(左); CORF-1的光响应释放CO的开关性能(右)[70]; (c) PEG-BPY[MnBr(CO)3]-GO的分子结构和CO释放机制示意图[73]
Figure 3 (a) SEM image of Uio-67-bpy[70]; (b) Schematic diagram of CORF-1 releasing CO under light stimulation (left); CORF-1 light response CO release switch performance (right)[70]. Reproduced from Ref. 70 with permission from The Royal Society of Chemistry 2017. (c) Molecular structure and CO release mechanism of PEG-BPY[MnBr(CO)3]- GO[73]. Adopted with permission from ref. 73 Copyright 2015 WILEY- VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
图 4 (a) 大鼠注射卡拉胶诱导炎症之后, 足部的实时成像图片; (b)卡拉胶诱导后, 大鼠足部组织的病理变化和H & E染色图片[107]
Figure 4 (a) Real-time imaging of the rats' feet after the injection of carrageenan-induced inflammation; (b) Microscopic images of H & E staining sections of carrageenan-induced rat foot tissues[107]. Reproduced from Ref. 107 with permission from 2016 European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics
图 6 (a) 近红外光响应的m-PB-CO/PEG纳米颗粒的合成路径及在光热治疗和超声成像的应用示意图; (b)在不同处理条件下肿瘤生长的曲线图[79]
Figure 6 (a) Synthetic strategy for NIR-responsive m-PB-CO/PEG NPs and schematic diagram of application in photo-thermal therapy and ultrasound imaging; (b) The curve of tumor growth under different treatment conditions[79]. Reproduced from Ref. 79 with permission from 2016 American Chemical Society
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