English

• 1.   引言

  含有手性季碳中心的结构单元广泛存在于许多天然产物和药物分子的结构之中, 通过不对称催化构建手性季碳中心是现代有机合成中最具挑战性的工作之一^[1].为了构建手性季碳中心, 化学家们已经发展了很多合成方法学, 其中通过钯催化的不对称烯丙基烷基化反应^[2]可以快速有效地构建含有手性季碳中心的α, α-双取代羰基化合物^[3].手性钯配合物催化^[4]和“钯-手性有机小分子协同催化”^{[5, 6]}等被广泛地用于该反应.但是由于这类反应通常需要预官能化的烯丙基前体, 例如烯丙基酯、烯丙醇和烯丙基胺等来产生π-烯丙基钯中间体, 所以在一定程度上降低了反应的原子经济性和步骤经济性.由于可以避免烯丙基底物的预官能化步骤, 近年来钯催化的简单烯烃的烯丙基碳氢不对称烷基化反应^[7]引起了学术界的关注, 并取得了一些重要进展. 2013年Trost课题组^[8]发现在醌类氧化剂存在的条件下, 手性亚磷酰胺^[9]和钯形成的配合物可以催化烯丙基苯衍生物和1, 3-二羰基化合物的不对称烯丙基碳氢烷基化反应.最近我们课题组^[10]设计合成了一系列较大位阻的手性亚磷酰胺配体, 并将其成功地应用于钯催化的5-吡唑啉酮和烯丙基碳氢的不对称烷基化反应^[10b].目前看来, 手性亚磷酰胺-钯配合物可以较为有效地催化软亲核试剂参与的烯丙基碳氢烷基化反应, 但是对于部分硬亲核试剂, 例如可烯醇化的醛或酮, 却并不能有效地催化相应的不对称烯丙基化反应.而“钯-有机小分子协同催化”, 通过烯胺活化醛酮, 可以有效地实现醛酮类化合物参与的烯丙基碳氢不对称烷基化反应^{[5e, 11]}. 2014年我们课题组^[5e]报道了钯配合物、有机胺和手性布朗斯特酸的三元催化剂体系^[12]协同催化的α-取代丙醛参与的末端烯烃烯丙基碳氢不对称烷基化反应(图式 1).虽然该反应适用于一系列烯丙基苯衍生物, 但当用1, 4-二烯烃作为底物时, 只得到中等的立体选择性.由于1, 4-二烯烃的结构多样性和合成价值^[13], 发展更加高效的催化剂体系以实现1, 4-二烯类底物的烯丙基碳氢不对称烷基化反应是十分有必要的.在本文中, 我们将报道钯配合物、有机胺和手性布朗斯特酸三元催化剂体系协同催化的α-取代丙醛参与的1, 4-二烯烃烯丙基碳氢不对称烷基化反应.

  图式 1

  

  图式 1.  醛和末端烯烃的不对称烯丙基碳氢烷基化反应

  Scheme 1.  Asymmetric α-allylation of aldehydes with terminal alkenes

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  Trost课题组^[14]和我们课题组^[10b]先后报道了一些软亲核试剂参与的1, 4-二烯烃烯丙基碳氢键烷基化反应. 1, 4-二烯烃在钯配合物、手性磷酸^{[6i, 15]}和醌类氧化剂的存在下可以发生烯丙基碳氢键氧化, 形成两种不同区域选择性的手性π-烯丙基磷酸钯中间体, 然后与原位生成的烯胺中间体经过渡态TS-1和TS-2^[5a]发生烯丙基取代反应, 最后通过水解得到产物(图式 2).其中, 经历过渡态TS-1的反应过程可以得到产物3a和3a', 而经历过渡态TS-2的反应过程可以得到产物3a'和3a'', 因此该反应最多可能得到三种不同区域选择性的异构体.此外考虑到立体选择性和生成双键的顺反选择性, 还会有更多的异构体生成, 进一步增加了该反应的难度.

  图式 2

  

  图式 2.  钯配合物、有机胺和手性磷酸协同催化的1, 4-二烯和醛类底物间的不对称偶联反应的机理示意图

  Scheme 2.  Mechanistic hypothesis for the asymmetric allylic C―H alkylation enabled by cooperative catalysis of the palladium complex, amine, and chiral Brønsted acid

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  2.   结果和讨论

  2.1   反应条件的优化

  在之前工作^[5e]的基础上, 我们以Pd(dba)₂ (6 mol%), cumylamine(80 mol%)和(R)-TRIP(6 mol%)作为催化剂, 以2, 6-二甲基苯醌(2, 6-DMBQ)作为氧化剂, 尝试了(E)-1-苯基-1, 4-戊二烯(1a)和2-苯基丙醛(2a)的反应(表 1).当使用PPh₃作为配体时, 该反应可以顺利地得到直链选择性产物3a(78% yield, 90% ee, 11:1 rr, 15:1 E/Z)(表 1, Entry 1).鉴于非手性膦配体的结构对反应过渡态的构像可能会产生比较明显的影响, 于是我们对一系列常用的非手性膦配体进行了研究, 希望可以实现该反应的高区域选择性、立体选择性和双键E/Z选择性控制.当使用大位阻的三芳基膦配体时, 反应的对映选择性明显的下降, 同时伴随区域选择性或E/Z选择性的降低(Entries 2~5).当使用相对贫电子的配体时反应的区域选择性显著降低(Entries 6~7), 而相对富电子的配体可以使反应得到相对较好的结果(Entries 8~10).最后综合考虑产率和反应的选择性, 富电子的三(4-甲氧基苯基)膦成为反应的最优配体(Entry 10).

  表 1

  

  表 1  反应条件的优化^a

  Table 1.  Optimization of reaction conditions^a

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  Entry	L	Yieldb/%	3a:3a'b	E:Zb	eec/%
  1	PPh3	78	11:1	15:1	90
  2	L1	73	4:1	13:1	74
  3	L2	18	12:1	4:1	56
  4	L3	53	12:1	4:1	37
  5	P(2-MeC6H4)3	29	1.5:1	5:1	55
  6	P(4-FC6H4)3	67	4:1	11:1	89
  7	P(4-ClC6H4)3	10	4:1	11:1	89
  8	P(2-furanyl)3	81	12:1	16:1	86
  9	P(4-MeC6H4)3	94	11:1	17:1	91
  10	P(4-MeOC6H4)3	95(77d)	11:1	20:1	94
  a Reaction conditions: 1a (0.4 mmol), 2a (0.2 mmol), Pd(dba)2 (6 mol%), L (24 mol%), (R)-TRIP (6 mol%), 2, 6-DMBQ (1.5 equiv.), amine (80 mol%), 3 M.S. (150 mg), MTBE (2 mL), 60 ℃, 48 h, under N2. b The yield and ratio of isomers were determined by 1H-NMR analysis of the crude reaction mixture by using trimethyl benzene-1, 3, 5-tricarboxylate as an internal standard. c The ee value was determined by HPLC and the absolute configuration was assigned by comparing the optical rotation with the literature value. d Isolated yield. M.S.＝molecular sieves. MTBE＝methyl-tert-butyl ether. 2, 6-DMBQ＝2, 6-dimethylbenzoquinone.

  2.2   不对称烯丙基碳氢烷基化反应的适用范围

  在上述最优的反应条件下, 我们研究了该反应对2-芳基丙醛底物2的适用范围(表 2).对于2-苯基丙醛衍生物, 取代基的位置对反应的影响不是很明显, 在其苯基的对位和间位引入给电子、电中性或吸电子取代基, 都可以以较好的收率、优秀的对映选择性、良好的区域选择性和E/Z选择性得到目标产物(3b~3i). 2-萘丙醛也能很顺利地参与不对称烯丙基碳氢烷基化反应, 并且以良好的产率和选择性得到相应的产物(3j).

  表 2

  

  表 2  醛底物2的扩展^a

  Table 2.  Substrate scope of aldehydes2

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  a Reaction conditions: 1a (0.4 mmol), 2 (0.2 mmol), Pd(dba)2 (6 mol%), P(4-MeOC6H4)3 (24 mol%), (R)-TRIP (6 mol%), 2, 6-DMBQ (1.5 equiv.), cumylamine (80 mol%), 3 M.S. (150 mg), MTBE (2 mL), 60 ℃, 48 hour, under N2. Yield was determined after separation by silica gel chromatography. The ee value was determined by HPLC. Isomers were determined by 1H NMR analysis of the separated products.

  随后我们又考察了各种1, 4-二烯和2-苯基丙醛的不对称烯丙基碳氢烷基化反应(表 3).含有对位或间位取代基的1-芳基-1, 4-二烯底物都能够顺利发生反应, 并以良好的产率和优秀的选择性得到目标产物(3k~3p), 但是当使用邻位甲基取代的芳基二烯作为底物时, 反应的产率会有所降低(3q), 这可能是由于邻位取代基空间位阻的影响.使用1-烷基-1, 4-二烯底物时, 仍能以很好的结果得到目标产物(3r~3v).值得注意的是, 在烷基取代的1, 4-二烯底物中引入杂原子官能团, 如: -CO₂Et、-Cl、-OMe等, 仍能高选择性地产生目标产物.由于这些官能团可以参与后续化学转化, 进一步增强了该反应在有机合成中的应用价值.

  表 3

  

  表 3  1, 4-二烯底物1的扩展^a

  Table 3.  Substrate scope of 1, 4-dienes 1

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  a Reaction conditions: 1 (0.4 mmol), 2a (0.2 mmol), Pd(dba)2 (6 mol%), P(4-MeOC6H4)3 (24 mol%), (R)-TRIP (6 mol%), 2, 6-DMBQ (1.5 equiv.), cumylamine (80 mol%), 3 M.S. (150 mg), MTBE (2 mL), 60 oC, 48 hour, under N2. Yield was determined after separation by silica gel chromatography. The ee value was determined by HPLC. Isomers were determined by 1H NMR analysis of the separated products.

  2.3   产物绝对构型的确定

  我们通过对手性化合物3a进行多步衍生化反应, 包括醛基保护、臭氧氧化、Wittig反应和醛基脱保护等, 得到了文献^[5f]中已知结构的醛7(图式 3), 通过比较比旋光度间接确定了产物3a的绝对构型.

  图式 3

  

  图式 3.  产物绝对构型的确定

  Scheme 3.  The determination of Configuration of the product

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  3.   结论

  我们利用钯配合物、有机胺和手性布朗斯特酸三元催化剂体系实现了α-取代丙醛参与的1, 4-二烯烃烯丙基碳氢不对称烷基化反应, 以良好的产率、优良的区域选择性和立体选择性得到了结构多样的手性α-羰基化合物.此外我们发现非手性膦配体对钯配合物的催化活性和反应的选择性有十分显著的影响, 这为后续相关研究提供了一种新的思路.

• 1. [1]

     (a) Corey, E. J.; Guzman-Perez, A. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 388. (b) Trost, B. M.; Jiang, C. Synthesis 2006, 369. (c) Das, J. P.; Marek, I. Chem. Commun. 2011, 47, 4593. (d) Quasdorf, K. W.; Overman, L. E. Nature 2014, 516, 181.

  2. [2]

     (a) Tsuji, J.; Takahashi, H.; Morikawa, M. Tetrahedron Lett. 1965, 6, 4387. (b) Trost, B. M.; Fullerton, T. J. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 292. (c) Zheng, N.; Song, W. Chin. J. Org. Chem. 2017, 37, 1099 (in Chinese). (郑楠, 宋汪泽, 有机化学, 2017, 37, 1099.) (d) Ma, S.; Zhong, Y.; Wang, S.; Xu, Z.; Chang, M.; Wang, R. Acta Chim. Sinica 2014, 72, 825 (in Chinese). (马世雄, 钟源, 王守磊, 许兆青, 常民, 王锐, 化学学报, 2014, 72, 825.) (e) Song, S.; Zhou, H.; Li, X.; Wang, L.; Li, Y.; Wang, J. Chin. J. Org. Chem. 2014, 34, 706 (in Chinese). (宋沙沙, 周宏勇, 李小娜, 王丽华, 李云庆, 王家喜, 有机化学, 2014, 34, 706.)

  3. [3]

     (a) Hayashi, T. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 195. (b) Helmchen, G. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 203. (c) Trost, B. M. Chem. Pharm. Bull. 2002, 50, 1. (d) Trost, B. M. J. Org. Chem. 2004, 69, 5813. (e) Trost, B. M.; Machacek, M. R.; Aponick, A. Acc. Chem. Res. 2006, 39, 747.

  4. [4]

     (a) Trost, B. M.; Xu, J. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 2846. (b) Trost, B. M.; Xu, J.; Schmidt, T. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 18343. (c) Hong, A. Y.; Stoltz, B. M. Eur. J. Org. Chem. 2013, 2013, 2745. (d) Reeves, C. M.; Eidamshaus, C.; Kim, J.; Stoltz, B. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 6718.

  5. [5]

     (a) Mukherjee, S.; List, B. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 11336. (b) Jiang, G.; List, B. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 9471. (c) Yoshida, M.; Terumine, T.; Masaki, E.; Hara, S. J. Org. Chem. 2013, 78, 10853. (d) Tao, Z. L.; Zhang, W. Q.; Chen, D. F.; Adele, A.; Gong, L. Z. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 9255. (e) Wang, P. S.; Lin, H. C.; Zhai, Y. J.; Han, Z. Y.; Gong, L. Z. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 12218. (f) Yoshida, M.; Masaki, E.; Terumine, T.; Hara, S. Synthesis 2014, 46, 1367.

  6. [6]

     (a) Chen, G.; Deng, Y.; Gong, L.; Mi, A.; Cui, X.; Jiang, Y.; Choi, M. C. K.; Chan, A. S. C. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 1567. (b) Nakoji, M.; Kanayama, T.; Okino, T.; Takemoto, Y. Org. Lett. 2001, 3, 3329. (c) Jellerichs, B. G.; Kong, J. R.; Krische, M. J. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 7758. (d) Lee, J. M.; Na, Y.; Han, H.; Chang, S. Chem. Soc. Rev. 2004, 33, 302. (e) Park, Y. J.; Park, J.-W.; Jun, C.-H. Acc. Chem. Res. 2008, 41, 222. (f) Shao, Z.; Zhang, H. Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 2745. (g) Allen, A. E.; Macmillan, D. W. Chem Sci 2012, 2012, 633. (h) Du, Z.; Shao, Z. Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 1337. (i) Wu, X.; Li, M.; Gong, L. Acta Chim. Sinica 2013, 71, 1091 (in Chinese). (吴祥, 李明丽, 龚流柱, 化学学报, 2013, 71, 1091.) (j) Chen, D. F.; Han, Z. Y.; Zhou, X. L.; Gong, L. Z. Acc. Chem. Res. 2014, 47, 2365. (k) Li, Y.; Huang, Z. Acta Chim. Sinica 2017, 75, 280 (in Chinese). (李娅琼, 黄志真, 化学学报, 2017, 75, 280.)

  7. [7]

     (a) Jensen, T.; Fristrup, P. Chem. Eur. J. 2009, 15, 9632. (b) Liu, G.; Wu, Y. Top. Curr. Chem. 2010, 292, 195. (c) Engelin, C. J.; Fristrup, P. Molecules 2011, 16, 951. (d) Liu, C.; Zhang, H.; Shi, W.; Lei, A. Chem. Rev. 2011, 111, 1780. (e) Yeung, C. S.; Dong, V. M. Chem. Rev. 2011, 111, 1215. (f) Li, B. J.; Shi, Z. J. Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 5588. (g) Liron, F.; Oble, J.; Lorion, M. M.; Poli, G. Eur. J. Org. Chem. 2014, 5863. (h) Zheng, C.; You, S. L. RSC Adv. 2014, 4, 6173. (i) Tang, H.; Huo, X.; Meng, Q.; Zhang, W. Acta Chim. Sinica 2016, 74, 219 (in Chinese). (汤淏溟, 霍小红, 孟庆华, 张万斌, 化学学报, 2016, 74, 219.)

  8. [8]

     (a) Trost, B. M.; Thaisrivongs, D. A.; Donckele, E. J. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 1523. (b) Trost, B. M.; Donckele, E. J.; Thaisrivongs, D. A.; Osipov, M.; Masters, J. T. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 2776.

  9. [9]

     (a) Feringa, B. L. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 346. (b) Minnaard, A. J.; Feringa, B. L.; Lefort, L.; De Vries, J. G. Acc. Chem. Res. 2007, 40, 1267. (c) Teichert, J. F.; Feringa, B. L. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 2486. (d) Zhang, Z. F.; Xie, F.; Yang, B.; Yu, H.; Zhang, W. B. Chin. J. Org. Chem. 2011, 31, 429 (in Chinese). (张振锋, 谢芳, 杨波, 余焓, 张万斌, 有机化学, 2011, 31, 429.)

  10. [10]

      (a) Wang, P. S.; Liu, P.; Zhai, Y. J.; Lin, H. C.; Han, Z. Y.; Gong, L. Z. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 12732. (b) Lin, H. C.; Wang, P. S.; Tao, Z. L.; Chen, Y. G.; Han, Z. Y.; Gong, L. Z. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 14354. (c) Wang, P. S.; Shen, M. L.; Wang, T. C.; Lin, H. C.; Gong, L. Z. Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 16032.

  11. [11]

      Tang, S.; Wu, X.; Liao, W.; Liu, K.; Liu, C.; Luo, S.; Lei, A. Org. Lett. 2014, 16, 3584.

  12. [12]

      (a) Lacour, J.; Moraleda, D. Chem. Commun. 2009, 7073. (b) Mahlau, M.; List, B. Isr. J. Chem. 2012, 52, 630. (c) Phipps, R. J.; Hamilton, G. L.; Toste, F. D. Nature Chem. 2012, 4, 603. (d) Brak, K.; Jacobsen, E. N. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 534. (e) Mahlau, M.; List, B. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 518.

  13. [13]

      (a) Oppolzer, W. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1984, 23, 876. (b) Yasuda, H.; Nakamura, A. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1987, 26, 723. (c) Armstrong, S. K. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1998, 371. (d) Nicolaou, K. C.; Snyder, S. A.; Montagnon, T.; Vassilikogiannakis, G. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1668. (e) Takao, K.; Munakata, R.; Tadano, K. Chem. Rev. 2005, 105, 4779.

  14. [14]

      (a) Trost, B. M.; Hansmann, M. M.; Thaisrivongs, D. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 4950. (b) Trost, B. M.; Thaisrivongs, D. A.; Hansmann, M. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 11522.

  15. [15]

      (a) Akiyama, T.; Itoh, J.; Yokota, K.; Fuchibe, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1566. (b) Uraguchi, D.; Terada, M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 5356. (c) Terada, M. Synthesis 2010, 1929. (d) Yu, J.; Shi, F.; Gong, L. Z. Acc. Chem. Res. 2011, 44, 1156. (e) Wu, H.; He, Y.-P.; Shi, F. Synthesis 2015, 47, 1990.

• 

  图式 1  醛和末端烯烃的不对称烯丙基碳氢烷基化反应

  Scheme 1  Asymmetric α-allylation of aldehydes with terminal alkenes

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  图式 2  钯配合物、有机胺和手性磷酸协同催化的1, 4-二烯和醛类底物间的不对称偶联反应的机理示意图

  Scheme 2  Mechanistic hypothesis for the asymmetric allylic C―H alkylation enabled by cooperative catalysis of the palladium complex, amine, and chiral Brønsted acid

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  图式 3  产物绝对构型的确定

  Scheme 3  The determination of Configuration of the product

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  表 1  反应条件的优化^a

  Table 1.  Optimization of reaction conditions^a

  Entry	L	Yieldb/%	3a:3a'b	E:Zb	eec/%
  1	PPh3	78	11:1	15:1	90
  2	L1	73	4:1	13:1	74
  3	L2	18	12:1	4:1	56
  4	L3	53	12:1	4:1	37
  5	P(2-MeC6H4)3	29	1.5:1	5:1	55
  6	P(4-FC6H4)3	67	4:1	11:1	89
  7	P(4-ClC6H4)3	10	4:1	11:1	89
  8	P(2-furanyl)3	81	12:1	16:1	86
  9	P(4-MeC6H4)3	94	11:1	17:1	91
  10	P(4-MeOC6H4)3	95(77d)	11:1	20:1	94
  a Reaction conditions: 1a (0.4 mmol), 2a (0.2 mmol), Pd(dba)2 (6 mol%), L (24 mol%), (R)-TRIP (6 mol%), 2, 6-DMBQ (1.5 equiv.), amine (80 mol%), 3 M.S. (150 mg), MTBE (2 mL), 60 ℃, 48 h, under N2. b The yield and ratio of isomers were determined by 1H-NMR analysis of the crude reaction mixture by using trimethyl benzene-1, 3, 5-tricarboxylate as an internal standard. c The ee value was determined by HPLC and the absolute configuration was assigned by comparing the optical rotation with the literature value. d Isolated yield. M.S.＝molecular sieves. MTBE＝methyl-tert-butyl ether. 2, 6-DMBQ＝2, 6-dimethylbenzoquinone.

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  表 2  醛底物2的扩展^a

  Table 2.  Substrate scope of aldehydes2

  a Reaction conditions: 1a (0.4 mmol), 2 (0.2 mmol), Pd(dba)2 (6 mol%), P(4-MeOC6H4)3 (24 mol%), (R)-TRIP (6 mol%), 2, 6-DMBQ (1.5 equiv.), cumylamine (80 mol%), 3 M.S. (150 mg), MTBE (2 mL), 60 ℃, 48 hour, under N2. Yield was determined after separation by silica gel chromatography. The ee value was determined by HPLC. Isomers were determined by 1H NMR analysis of the separated products.

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  表 3  1, 4-二烯底物1的扩展^a

  Table 3.  Substrate scope of 1, 4-dienes 1

  a Reaction conditions: 1 (0.4 mmol), 2a (0.2 mmol), Pd(dba)2 (6 mol%), P(4-MeOC6H4)3 (24 mol%), (R)-TRIP (6 mol%), 2, 6-DMBQ (1.5 equiv.), cumylamine (80 mol%), 3 M.S. (150 mg), MTBE (2 mL), 60 oC, 48 hour, under N2. Yield was determined after separation by silica gel chromatography. The ee value was determined by HPLC. Isomers were determined by 1H NMR analysis of the separated products.

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