在有机化合物的转化中, 选择合适的催化体系是至关重要的.过渡金属催化无疑是其中的璀璨明珠, 本世纪以来共有三次诺贝尔奖颁发给了在这一领域中做出突出贡献的化学家[1].有机小分子同样是一类重要的催化剂, 从上世纪末开始, 有机小分子催化逐渐成为有机催化反应的研究热点, 在不同的方向均取得了重大突破[2].路易斯碱(Lewis base, LB)由于其具有给出一对孤对电子的能力, 被广泛地应用于不对称反应研究中[3].尽管这两类催化体系都有巨大的发展潜力, 但在反应的类型、底物适用范围等方面仍存在一定的局限性.为此, 化学家们做了一系列努力, 其中包括设计使用多种催化剂的协同催化体系.在协同催化反应中, 通常存在两种及以上的催化剂, 不同催化剂之间存在分工与协作.协同催化可实现一些利用单一催化剂难以完成的转化, 同时基于协同过程和多功能位催化, 能够有效的提高反应产率和立体选择性, 是一种极具应用价值和发展潜力的催化策略[4].近年来, 一类以过渡金属和苯并四咪唑骨架的路易斯碱为催化剂的共催化反应引起化学家们的广泛关注[5].
苯并四咪唑(Benzotetramisole, BTM)类化合物是一类具有手性的异硫脲类路易斯碱化合物(图式 1a), 最早被报道用于芳基仲醇的动力学手性拆分[6, 7](图式 1b).此类路易斯碱可以作为一种高效的酰化催化剂与活化的羧酸或羧酸衍生物结合生成烯醇铵盐中间体, 从而使其酰基α位在弱碱的作用下生成烯醇中间体, 进一步发生高立体选择性的亲电反应[3a, 7](图式 1c).
此类手性路易斯碱和过渡金属的共催化反应有两种常见的催化循环模式:协同双功能催化(cooperative dual catalysis)和串联催化(cascade/tandem/relay catalysis)[4b](图式 2).在协同双功能催化中, 两个底物S1和S2在各自独立的催化循环中由手性异硫脲类路易斯碱和过渡金属催化剂单独活化, 两个活化底物直接结合生成活性中间体, 最终生成产物P.而在串联催化中, 两种催化剂是先后单独作用的, 即两个底物S1和S2在一种催化剂的作用下被活化, 形成活性中间体[Int], [Int]参与下一个催化循环, 在另一个催化剂的作用下完成最终转化生成产物P.在该过程中, 反应底物经历了两个串联的催化循环, 有时需要改变反应条件来推动第二个催化循环的发生.
基于过渡金属与以BTM类化合物为代表的手性异硫脲类路易斯碱共催化策略, 化学家们相继报道了一系列极具应用价值的工作, 其中包括铜催化的高选择性二氢喹啉酮合成[5c, 5d]、芳基醋酸酯的α-官能团化反应[5a, 5e]、Ir催化的双手性中心烯丙基化反应[5f]等.本文将对这些进展进行简要介绍.
3, 4-二氢喹啉酮的结构是一系列天然产物和生物活性分子中重要结构单元, 具有重大的合成价值(图式 3a). 3, 4-二氢喹啉酮结构具有C(3), C(4)两个手性中心, 合成方法报道较少. 2014年Lautens小组[8a]和Scheidt小组[8b]分别报道了通过Rh/氮杂卡宾(NHC)和Pd/NHC催化的高产率和高立体选择性的二氢喹啉酮合成.这两种方法仅能构建一个手性中心, 具有相当的局限性. 2017年Gong小组[5c]和Wu小组[5d]先后独立报道了使用Cu-Pybox配合物与手性胺路易斯碱BTM化合物协同催化的二氢喹啉酮及其衍生物的手性合成, 成功地实现了光学纯3, 4-二氢喹啉酮的合成(图式 3b).
Gong小组[5c]发现, α-芳基醋酸在过量二异丙基乙基胺存在下, 经TsCl活化, 通过Cu-Pybox配合物与BTM协同催化, 与乙炔基苯并噁嗪酮反应, 高效地合成了4-乙炔基二氢喹啉酮衍生物, 从而一步构建了C(3), C(4)两个手性中心.在该反应中乙炔基苯并噁嗪酮与Cu-Pybox配合物结合, 发生脱羧反应, 形成累积双烯铜卡宾中间体A (Copper-Allenylidenes).同时羧酸经TsCl活化, 与BTM路易斯碱反应生成烯醇铵盐中间体B. B对中间体A中Cu的γ位碳原子发生亲核进攻, Cu-Pybox配合物离去再生并进入催化循环, 生成手性中间体D.该步骤的立体选择性决定了产物的立体构型.随后磺酰胺基团对羰基碳发生分子内的亲核进攻, BTM路易斯碱离去发生内酰胺化反应, 生成最终产物(图式 4).该反应适用于不同的α-芳基羧酸和不同取代基的乙炔基苯并噁嗪酮底物.
该反应经历了协同双功能催化过程, 即BTM路易斯碱起到增强羰基α位富电性的作用, Cu-Pybox配合物通过累积双键铜卡宾中间体的形式增强C5碳原子的电性, 同时催化脱羧.在烯醇铵盐B中, 由于氧原子与硫原子之间存在静电作用力[9a], 其倾向于呈Z式构型, 同时BTM中由于苯基位阻影响, 烯醇铵盐B的Re面从中间体A的Si面进攻γ碳原子, 一步构建两个手性中心.该反应中形成的双核Cu-Pybox配合物中一个Cu(I)原子参与反应催化, 另一个Cu(I)原子与烯醇铵盐的氧原子配位[9b], 更利于烯醇铵盐的Si面发生亲核进攻, 形成最终的(R, R)构型.
乙内酰脲是许多天然产物的核心结构, 并具有很好的衍生潜力, 在有机合成和药物化学中被广泛研究. 2008年, Shi小组[10]报道了一种利用Cu(I)催化甲酯与N, N'-二叔丁基二氮环甲酮一步合成乙内酰脲的方法.该方法原子经济性高, 条件温和, 能高产率地合成一系列乙内酰脲衍生物. 2018年, Gong小组[5a]通过BTM路易斯碱与Cu(I)协同催化的策略, 提出了一条高立体选择性乙内酰脲及其衍生物的合成路线(图式 5).
在该协同双功能催化反应历程中, BTM路易斯碱与芳基醋酸酯结合生成; 二氮环甲酮N—N键在Cu(I)配合物催化下发生均裂后生成自由基中间体对烯醇铵盐活性中间体发生亲电进攻, 生成手性中间体D.随后D经历关环反应, 生成乙内酰脲衍生物并再生催化剂.
在第2, 3节中介绍的传统的烯醇铵盐反应模式中, BTM催化剂的再生依赖分子内的亲核进攻, 这大大限制了该反应的范围.为了突破这一局限, 需要寻找一种合适的外源性亲核试剂对中间体进行亲核进攻以再生BTM催化剂. 2009年, Scheidt小组[11]报道了氮杂卡宾催化的硝基苯酯的不对称Mannich反应.在该反应中, 对硝基苯酚负离子既作为离去基团形成中间体, 在反应结束后作为亲核试剂完成催化剂的再生.基于该研究Smith小组[12]报道了一系列基于BTM-烯醇铵盐的[2,3]-σ重排反应. Snaddon小组[5e]基于以上工作, 提出了一条温和高效的芳基醋酸酯的α-烯丙基化策略(图式 6a).
在该协同双功能催化过程中, 烯醇铵盐中间体E与π-烯丙基Pd络合物F结合生成相应的烯丙基化产物.作为离去基团的五氟苯酚负离子亲核进攻羰基碳原子, 再生BTM催化剂, 从而完成催化循环(图式 6b).在这类离去基团“回弹(Rebound)”策略的基础上, Snaddon小组于2018年进一步报道了末端硅基取代烯丙基[5g]以及2-取代烯丙基亲电试剂参与的不对称烯丙基化反应[5h].
利用过渡金属催化的不对称烯丙基化是有机合成中的有力手段, 但当底物与烯丙基化试剂均具有前手性位点时, 传统策略很难合成所有的异构体. Hartwig小组[5f]于2017年报道了一种使用手性Ir配合物与BTM路易斯碱催化剂共催化的芳基醋酸酯烯丙基化反应来构建连续的双手性中心.通过两种催化剂的协作, 他们能够自由的控制两个手性中心的构型, 成功地合成了所有的异构体(图式 7).其反应历程与第4节中Snaddon小组的工作相似, 差异在于所使用的过渡金属催化剂不同, 手性Ir配合物催化的烯丙基化反应生成了支链产物.该共催化过程所展现的高度自由的立体选择性是使用单一催化剂难以达成的.
对α-氨基酸羰基α位的手性衍生化是极具应用价值的研究课题. Tambar小组[13]在2011年报道了使用Pd催化剂催化烯丙基醇衍生物与甘氨酸酯的反应.在该反应中生成的烯丙基铵盐原位发生了[2,3]-σ重排反应, 得到了α-支链烯丙基-α-氨基酸衍生物.但该反应仅能控制烯丙基支链的手性而无法控制羰基α碳的手性, 使得应用受到了限制.在此基础上, Smith小组[12]于2014年报道了使用BTM催化剂催化该[2,3]-σ重排反应, 得到了较好的非对映选择性, 但其存在适用范围窄、产率低和难以实现一锅法反应的缺陷. 2017年Smith小组[5b]改进了他们的工作, 提出Pd/LB共催化的策略, 完成了一锅法的高立体选择性的转化(图式 8).
该反应经历了一个串联的协同催化过程.首先Pd与烯丙基醇衍生物结合形成π-烯丙基-Pd配合物与甘氨酸衍生物形成烯丙基铵盐.该铵盐随即进入路易斯碱催化循环, 与BTM衍生物形成烯醇铵盐中间体G, 紧接着原位发生[2,3]-σ重排反应得到目标产物, 同时对硝基酚基“回弹”释放BTM催化剂.该反应同样适用于不对称的N, N-二烷基甘氨酸.
本文主要介绍了传统过渡金属催化剂与一类苯并四咪唑路易斯碱共催化反应的研究进展, 借助二氢喹啉酮和乙内酰脲等结构的合成、芳基醋酸酯的α-衍生化反应以及双手性中心的构建等成果展示了这一共催化策略的独特优势, 揭示了这一热点领域广阔的研究前景.
单一催化策略往往存在只能活化某一反应底物、适用面窄、反应活性与反应选择性无法兼顾等局限性, 而共催化策略可以通过两种甚至多种催化剂的协作, 取长补短, 各司其职, 突破上述局限.尽管共催化策略能够实现单一催化剂无法完成的转化或选择性控制, 但其仍存在亟待解决的问题, 例如如何减少催化剂用量, 如何进一步拓展反应底物将其应用在烷基取代乙酸酯底物中, 如何减少甚至消除催化剂之间的不良影响开发更多的共催化体系, 许多反应机理仍存在疑问等.传统单一催化策略与共催化策略并不是竞争关系, 互补地应用它们必将促进有机合成化学的发展.
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图式 1 (a) 几种BTM类化合物的结构, (b)芳基仲醇的动力学拆分, (c) LB催化烯醇铵盐中间体的生成
Scheme 1 (a) Several BTM compounds; (b) Kinetic resolution of secondary benzylic alcohols catalyzed by BTM; (c) The generation of ammonium enolates catalyzed by LB
图式 3 (a) 四氢喹啉和二氢喹啉酮的结构, (b) Gong小组提出的二氢喹啉酮合成途径
Scheme 3 (a) Structures of tetrahydroquinoline and 3, 4-dihydroquino- lin-2-one; (b) Synthesis of 3, 4-dihydroquinolin-2-one carried out by Gong's Group
图式 6 (a) Snaddon小组关于芳基醋酸酯的α-烯丙基化的研究成果, (b)一种可能的包含离去基团“回弹”策略的机理
Scheme 6 (a) Asymmetric α-allylation of aryl acetic acid esters carried out by Snaddon and co-workers; (b) Proposed mechanism with phenolate "rebound"
图式 7 Hartwig小组关于芳基醋酸酯双手性中心烯丙基化反应的研究
Scheme 7 Stereodivergent allylic substitutions with aryl acetic acid esters carried out by Hartwig and co-workers
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