English

• 1.   引言

  烯丙基化反应可以方便简洁的合成新的碳碳键, 特别是过渡金属钯催化的不对称烯丙基化反应(Asymmetric allylic alkylation, AAA)在天然产物和药物分子的合成中应用广泛^{[1, 2]}.然而, 传统的烯丙基化反应使用烯丙基醇衍生物, 如烯丙醇碳酸酯、磷酸酯、乙酸酯及烯丙基卤化物等, 需要在反应体系中加入等摩尔量的强碱, 中和反应过程中产生的酸性副产物.反应条件比较苛刻, 同时不可避免的产生大量的废物.从环境保护及原子经济性的角度考虑, 直接使用烯丙醇代替烯丙醇衍生物进行烯丙基化反应, 反应中生成的唯一副产物是水, 因此具有更好的应用前景, 但是也面临着烯丙醇活性比较低, 反应不易进行的挑战^{[3, 4]}.该领域中, Trost小组于2006年首次报道了烯丙基醇与吲哚之间的不对称烯丙基化反应, 反应体系中加入了当量的硼烷作为烯丙醇的活化试剂^[4a].之后, List^[4b]、Gong^[4c]及Zhang^[4d]小组等分别报道了其它亲核试剂和烯丙醇之间的不对称烯丙基化反应, 亲核试剂包括醛、吡唑啉酮及酮等. 2014年, 我们小组报道了Brønsted酸作为烯丙醇的活化试剂, 钯催化烯丙醇和噁唑酮的不对称烯丙基化反应, 合成手性非天然氨基酸衍生物, 对映选择性最高为94% ee^[4f].另一方面, 三苯胺(Triphenylamine, TPA)作为强给电子及氧化稳定性分子, 普遍应用于新型电致发光材料^[4]、特种染料^[5]及有机太阳能电池^[6]等领域.鉴于三苯胺分子光致发光活性, 通过简单高效的途径将三苯胺核心和氨基酸分子结合, 可以合成光致发光的非天然氨基酸衍生物.而且, 三苯胺的高度共轭结构减弱了氮原子的碱性, 降低了苯胺与烯丙醇的酸性活化剂的结合, 使得钯催化的烯丙基化反应顺利进行.在这里, 我们报道了通过1-(4-二苯胺苯基)丙烯醇和噁唑酮的直接不对称烯丙基化反应, 首次合成含有TPA核心的光致发光非天然氨基酸衍生物, 反应的对映选择性高达97% ee.

  2.   结果与讨论

  2.1   反应条件的优化

  将乙烯基溴化镁试剂滴加到4-二苯胺苯甲醛的四氢呋喃溶液中, 可以方便简洁并以几乎定量的收率得到1-(4-二苯胺苯基)丙烯醇底物(2a).以4-苄基-2-(4-甲基苯基)噁唑酮(1a)和1-(4-二苯胺苯基)丙烯醇(2a)为模型底物进行不对称烯丙基化反应研究, 实验结果如表 1所示.首先, 以4 mol% Pd₂dba₃为催化剂, 10 mol%的苯甲酸为烯丙醇活化试剂, 在甲苯溶剂中, 60 ℃温度下反应20 h, 考察了配体L1~L6 (Entries 1~6), 环己二胺骨架的双膦配体L6得到最好的反应结果, 以75%的收率及89% ee得到目标产物.随后, 我们筛选了不同的溶剂, 在四氢呋喃中没有得到目标产物(Entry 7), 可能是由于四氢呋喃分子中存在碱性氧原子, 影响苯甲酸和烯丙醇之间的氢键结合作用, 二氯甲烷和乙腈溶剂虽然也可以得到目标产物, 但产量和对映选择性都有明显的下降(Entries 8~9).考虑到反应副产物水可能对反应有比较大的影响, 我们在反应体系中加入50 mg的分子筛, 反应产量明显提高, 最终以91%的反应产率和对映选择性得到了烯丙基化产物3a (Entry 10).降低反应温度到50 ℃时, 反应收率也会随之下降到82% (Entry 11).因此, 反应最优条件为: 4 mol% Pd₂dba₃/10 mol% L3为催化剂, 10 mol%苯甲酸为添加剂, 在甲苯溶剂中, 60 ℃条件下反应20 h.

  表 1

  

  表 1  反应条件的优化

  Table 1.  Optimization of reaction conditions

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  Entrya	Solvent	L	Yieldb/%	eec/%
  1	Toluene	L1	42	20
  2	Toluene	L2	trace	—
  3	Toluene	L3	75	89
  4	Toluene	L4	91	9
  5	Toluene	L5	43	0
  6	Toluene	L6	47	20
  7	THF	L3	—	—
  8	DCE	L3	57	72
  9	CH3CN	L3	76	61
  10d	Toluene	L3	91	91
  11e	Toluene	L3	82	91
  a Reaction condition: 1a (0.1 mmol), 2a (0.15 mmol), Pd2(dba)3 (4.0 mol%), ligand (10.0 mol%), acid (10.0 mol%), toluene (2.0 mL), 60 ℃, 20 h. b Isolated yield. c Determined by HPLC analysis. d Conducted with 50 mg 5 MS. e Performed at 50 ℃.

  2.2   烯丙基化反应的底物范围

  确定了最佳反应条件后, 我们对噁唑酮与烯丙醇的底物范围进行了拓展, 如表 2所示.将反应的规模从0.1 mmol提高到0.2 mmol, 反应活性和对映选择性保持(表 1, Entry 10 vs. 表 2, Entry 1).首先, 我们考察了噁唑酮底物的4位苯环上取代基种类及位置对该反应的影响(3a~3f).结果表明, 相对于吸电子取代基氯和氟, 给电子的甲基与甲氧基的反应收率更高, 最高能以93%的收率得到对甲氧基取代的烯丙基化产物3d.而取代基的位置对反应对映选择性有较大影响, 邻甲基和邻氯取代底物的对应选择性控制最好, 能以96%的最高对映选择性得到目标产物3c和3e.因此, 兼顾产率和对映选择性, 我们将其它5位含有各种取代基的4-(2-甲基苯基)噁唑酮类底物投入到最优反应条件中, 所有底物的反应进行都很顺利, 并且以非常优秀的产率(88%~95%)和对映选择性(94%~97% ee)得到目标产物3g~3l.随后, 我们对含有甲氧基取代的烯丙醇底物2b进行了考察, 反应能以93%的收率, 94% ee的对映选择性得到目标产物3l.

  表 2

  

  表 2  吡唑酮与三苯胺烯丙醇底物的拓展^a

  Table 2.  Substrate scope of azlactones and triphenylaminopropenol

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  a Reaction conditions: 1 (0.2 mmol), 2 (0.3 mmol), Pd2(dba)3 (4.0 mol%), L3 (10.0 mol%), acid (10.0 mol%), 5 MS (100 mg), toluene (2.0 mL), 60 ℃, 20 h; all yields are isolated; ee were determined by HPLC analysis.

  2.3   烯丙基化产物的放大合成和衍生

  最优反应条件下, 将噁唑酮底物1i和烯丙醇2a的反应放大到3 mmol进行反应, 反应能够顺利进行生成目标产物3k.接着无需进行后处理, 直接向反应体系中加入2 mol/L的盐酸, 对化合物3k进行水解开环.通过“一锅法”的反应途径, 以83%的总反应收率得到邻甲基苯甲酰保护的手性非天然氨基酸4i (Eq. 1).

  2.4   化合物1c、3c和3l的荧光发光

  365 nm波长光照下, 对化合物1c、3c和3l (0.01 mol/L, 甲苯溶剂)的荧光发光特性进行对比分析, 结果如图 1所示.显然, 不带有三苯胺核心单元的的化合物1c没有荧光发光特性, 而带有甲氧基取代基的三苯胺氨基酸衍生物3l比三苯胺衍生物3c有更强的荧光发光能力.

  图 1

  

  图 1.  在365 nm波长下1c、3c和3l的荧光发光

  Figure 1.  Fluorescence emission of compounds 1c, 3c and 3l in the 365 nm

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  3.   结论

  本文实现了含有三苯胺单元的非天然氨基酸的手性合成, 最高取得95%的收率和97%的ee值.反应条件温和, 操作简单, 原子经济性好.反应产物能在365 nm波长光的照射下具有明显的荧光发光特性.

  4.   实验部分

  底物1-(4-二苯胺苯基)丙烯醇合成:将4-二苯胺苯甲醛(1.37 g, 5 mmol)底物加入到氮气保护的反应瓶中, 加入20 mL的THF并冷却到0 ℃.将烯剂溴化镁(7.5 mL, 7.5 mmol, 1 mol/L in THF)滴加到反应体系中反应半小时, 升温到常温反应0.5 h.反应完全后在0 ℃条件下加入饱和氯化铵淬灭, 用乙酸乙酯萃取三次.合并有机相并用饱和食盐水洗涤一次, 硫酸钠干燥, 抽干, 柱层析得到干净产物2a (1.45 g, 98%).同样的方法合成2b.

  烯丙基化产物3合成:将反应管和分子筛进行加热干燥处理, 并在反应管中通入氮气.将Pd₂dba₃ (7.3 mg, 0.08 mmol, 4 mol%), L3 (13.8 mg, 0.1 mmol, 10 mmol%), 5 MS (100 mg)及溶剂甲苯(1 mL)加入到反应瓶中, 在60 ℃的温度搅拌30 min.将反应底物1 (0.2 mmol), 2 (0.3 mmol)和苯甲酸(10 mmol%)溶解到甲苯(1 mL)中, 在氮气保护条件下加入到反应体系中.接着搅拌20 h.将反应冷却到室温, 随后减压除去甲苯, 直接硅胶柱层析, 得到烯丙基化产物.

• 1. [1]

     (a) Tsuji, J. Transition Metal Reagents and Catalysts, Wiley, New York, 2000; (b) Trost, B. M.; Crawley, M. L. Chem. Rev. 2003, 103, 2921; (c) Kazmaier, U. Curr. Org. Chem. 2003, 7, 317; (d) Lu, Z.; Ma, S. Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 258; Angew. Chem. 2008, 120, 264; (e) Norsikian, S.; Chang, C.-W. Curr. Org. Synth. 2009, 6, 264; (f) Montserrat, D.; Oscar, P. Acc. Chem. Res. 2010, 43, 312. (g) Trost, B. M.; Zhang, T.; Sieber, J. D. Chem. Sci. 2010, 1, 427; (h) Zhang, W.; Liu, D. In Chiral Ferrocenes in Asymmetric Catalysis: Synthesis and Applications, Eds.: Dai, L.-X., Hou, X.-L., Wiley- VCH, Weinheim, 2010, Chapter 14; (i) Weaver, J. D.; Recio, A., Ⅲ; Grenning, A. J.; Tunge, J. A. Chem. Rev. 2011, 111, 1846; (j) Trost, B. M. Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 185; (k) Trost, B. M. Top. Organomet. Chem. 2013, 44, 1; (l) Fu, J.; Huo, X.; Li, B.; Zhang, W. Org. Biomol. Chem. 2017, 15, 9747. (m) Wu, Y.; Yang, D.; Long, Y. Chin. J. Org. Chem. 2009, 29, 1522. (吴钰娟, 杨定乔, 龙玉华, 有机化学, 2009, 29, 1522.) (n) Zheng, N.; Song, W. J. Org. Chem. 2017, 37, 1099. (郑楠, 宋汪泽, 有机化学, 2017, 37, 1099.). (o) Yu, Y.-N.; Xu, M.-H. Acta Chim. Sinica 2017, 75, 655. (于月娜, 徐明华, 化学学报, 2017, 75, 655.)

  2. [2]

     For recent selected advances, see: (a) Trost, B. M.; Thaisrivongs, D. A.; Hansmann, M. M. Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 11522; (b) Bartlett, M. J.; Turner, C. A.; Harvey, J. E. Org. Lett. 2013, 15, 2430; (c) Yu, Y.; Yang, X.-F.; Xu, C.-F.; Ding, C.-H.; Hou, X.-L. Org. Lett. 2013, 15, 3880; (d) Liu, W.-B.; Reeves, C. M.; Virgil, S. C.; Stoltz, B. M. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 10626; (e) Quan, M.; Butt, N.; Shen, J.; Shen, K.; Liu, D.; Zhang, W. Org. Biomol. Chem. 2013, 11, 7412; (f) Huo, X.; Quan, M.; Yang, G.; Zhao, X.; Liu, D.; Liu, Y.; Zhang, W. Org. Lett. 2014, 16, 1570; (g) Butt, N.; Liu, D.; Zhang, W. Synlett 2014, 615; (h) Garcia, M. A.; Frey, W.; Peters, R. Organometallics 2014, 33, 1068; (i) Su, Y.-L.; Li, Y.-H.; Chen, Y.-G.; Han, Z.-Y. Chem. Commun. 2017, 53, 1985; (j) Saito, A.; Kumagai, N.; Shibasaki, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 5551; (k) Tang, H.-M.; Huo, X.-H.; Meng, Q.-H.; Zhang, W.-B. Acta Chim. Sinica 2016, 74, 219. (汤淏溟, 霍小红, 孟庆华, 张万斌, 化学学报, 2016, 74, 219.) (l) Yang, J.; Li, N.; Zhou, H.; Li, T.; Xie, D.; Li, Z. Chin. J. Org. Chem. 2017, 37, 2078. (杨靖亚, 李娜娜, 周红艳, 李天媛, 谢栋泰, 李政, 有机化学, 2017, 37, 2078.)

  3. [3]

     For review, see: (g) Muzart, J. Tetrahedron 2005, 61, 4179; (b) Butt, N. A.; Zhang, W. Chem. Soc. Rev. 2015, 44, 7929. For early works on allylation reactions activated by Lewis acids or Br sted acid, see: (a) Star, I.; Stará, I.; Kočovsk, P. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 179. (b) Lu, X.; Jiang, X.; Tao, X. J. Organomet. Chem. 1988, 344, 109. (c) Satoh, T.; Ikeda, M.; Miura, M.; Nomura, M. J. Org. Chem. 1997, 62, 4877. (d) Kinoshita, H.; Shinokubo, H.; Oshima, K. Org. Lett. 2004, 6, 4085.

  4. [4]

     For examples using allylic alcohol for AAA reactions, see: (a) Trost, B. M.; Quancard, J. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 6314; (b) Jiang, G.; List, B. Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 9471; (c) Tao, Z.-L.; Zhang, W.-Q.; Chen, D.-F.; Adele, A.; Gong, L.-Z. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 9255; (d) Huo, X.; Yang, G.; Liu, D.; Liu, Y.; Gridnev, I. D.; Zhang, W. Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 6776; For another recent notable example for the direct allylation of α-branched aromatic aldehydes with allylic alcohols catalyzed by dual-catalytic strategy, see: (e) Krautwald, S.; Sarlah, D.; Schafroth, M. A.; Carreira, E. M. Science 2013, 340, 1065; (f) Zhou, H.; Yang, H.; Xia, C.; Jiang, G. Org. Lett. 2014, 16, 5350; (g) Kita, Y.; Kavthe, R. D.; Oda, H.; Mashima, K. Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 1098; (h) Hirata, G.; Satomura, H.; Kumagae, H.; Shimizu, A.; Onodera, G. Org. Lett. 2017, 19, 6148; (i) Zhang, Z.-H.; Tao, Z.-L.; Arafate, A.; Gong, L.-Z. Acta Chim. Sinica 2017, 75, 1196. (张子競, 陶忠林, 阿拉法特•阿地力, 龚流柱, 化学学报, 2017, 75, 1196.) (j) Li, B.; Liu, R.; Liang, R.; Jia, Y. Acta Chim. Sinica 2017, 75, 448. (李保乐, 刘人荣, 梁仁校, 贾义霞, 化学学报, 2017, 75, 448.)

  5. [5]

     (a) Chua, C. J.; Ren, Y.; Baumgartner, T. B. Org. Lett. 2012, 14, 1588; (b) Chen, Y.-H.; Lin, C.-C.; Huang, M.-J.; Kung, K.; Wu, Y.-C.; Lin, W.-C.; Chen-Cheng, R.-W.; Lin, H.-W.; Cheng, C.-H. Chem. Sci. 2016, 7, 4044; (c) Zhan, X.; Wu, Z.; Lin, Y.; Xie, Y.; Peng, Q.; Li, Q.; Ma, D.; Li, Z. Chem. Sci. 2016, 7, 4355; (d) Li, C.; Duan, R.; Liang, B.; Han, G.; Wang, S.; Ye, K.; Liu, Y.; Yi, Y.; Wang, Y. Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 11525; (e) Liu, Q.; Zhao, C.; Tian, G.; Ge, H. RSC Adv. 2018, 8, 805; (f) Chen, W.-C.; Yuan, Y.; Zhu, Z.-L.; Jiang, Z.-Q.; Su, S.-J.; Liao, L.-S.; Lee, C.-S. Chem. Sci. 2018, 9, 4062.

  6. [6]

     (a) Lin, L.-C.; Yen, H.-J.; Chen, C.-J.; Tsai, C.-L.; Liou, G.-S. Chem. Commun. 2014, 50, 13917; (b) Tang, M.-C.; Tsang, D. P.-K.; Wong, Y.-C.; Chan, M.-Y.; Wong, K. M.-C.; Yam, V. W.-W. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 17861; (c) Kawasumi, K.; Wu, T.; Zhu, T.; Chae, H. S.; Voorhis, T. V.; Baldo, M. A.; Swager, T. M. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 11908.

  7. [7]

     (a) Roquet, S.; Cravino, A.; Leriche, P.; Alévêque, O.; Frère, P.; Roncali, J. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 3459; (b) Hagberg, D. P.; Marinado, T.; Karlsson, K. M.; Nonomura, K.; Qin, P.; Boschloo, G.; Brinck, T.; Hagfeldt, A.; Sun, L. J. Org. Chem. 2007, 72, 9550; (c) Esteban, S. G.; de la Cruz, P.; Aljarilla, A.; Arellano, L. M.; Langa, F. Org. Lett. 2011, 13, 5326; (d) Baheti, A.; Singh, P.; Lee, C.-P.; Thomas, K. R. J.; Ho, K.-C. J. Org. Chem. 2011, 76, 4910; (e) Zhang, J.; Wu, G.; He, C.; Deng, D.; Li, Y. J. Mater. Chem. 2011, 21, 3768; (f) Aljrilla, A.; López-Arroyo, L.; de la Cruz, P.; Oswald, F.; Meyer, T. B.; Langa, F. Org. Lett. 2012, 14, 5732; (g) Tan, Y.; Liang, M.; Lu, Z.; Zheng, Y.; Tong, X.; Sun, Z.; Xue, S. Org. Lett. 2014, 16, 3978; (h) Li, Z.; Zhu, Z.; Chueh, C.-C.; Jo, S. B.; Luo, J.; Jang, S.-H.; Jen, K.-Y. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 11833; (i) Chiykowski, V. A.; Lam, B.; Du, C.; Berlinguette, C. P. Chem. Commun. 2017, 53, 2367.

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  图 1  在365 nm波长下1c、3c和3l的荧光发光

  Figure 1  Fluorescence emission of compounds 1c, 3c and 3l in the 365 nm

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  表 1  反应条件的优化

  Table 1.  Optimization of reaction conditions

  Entrya	Solvent	L	Yieldb/%	eec/%
  1	Toluene	L1	42	20
  2	Toluene	L2	trace	—
  3	Toluene	L3	75	89
  4	Toluene	L4	91	9
  5	Toluene	L5	43	0
  6	Toluene	L6	47	20
  7	THF	L3	—	—
  8	DCE	L3	57	72
  9	CH3CN	L3	76	61
  10d	Toluene	L3	91	91
  11e	Toluene	L3	82	91
  a Reaction condition: 1a (0.1 mmol), 2a (0.15 mmol), Pd2(dba)3 (4.0 mol%), ligand (10.0 mol%), acid (10.0 mol%), toluene (2.0 mL), 60 ℃, 20 h. b Isolated yield. c Determined by HPLC analysis. d Conducted with 50 mg 5 MS. e Performed at 50 ℃.

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  表 2  吡唑酮与三苯胺烯丙醇底物的拓展^a

  Table 2.  Substrate scope of azlactones and triphenylaminopropenol

  a Reaction conditions: 1 (0.2 mmol), 2 (0.3 mmol), Pd2(dba)3 (4.0 mol%), L3 (10.0 mol%), acid (10.0 mol%), 5 MS (100 mg), toluene (2.0 mL), 60 ℃, 20 h; all yields are isolated; ee were determined by HPLC analysis.

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