基于纳米多孔薄膜光学干涉的光学传感器

王亚锋 杨倩 苏彬

引用本文: 王亚锋, 杨倩, 苏彬. 基于纳米多孔薄膜光学干涉的光学传感器[J]. 化学学报, 2017, 75(11): 1071-1081. doi: 10.6023/A17070300 shu
Citation:  Yafeng Wang, Qian Yang, Bin Su. Optical Sensors Based on Optical Interference of Nanoporous Film[J]. Acta Chimica Sinica, 2017, 75(11): 1071-1081. doi: 10.6023/A17070300 shu

基于纳米多孔薄膜光学干涉的光学传感器

    作者简介: 王亚锋, 浙江大学化学系2015级在读硕士生, 主要研究方向为纳米多孔膜的光学干涉传感器;
    杨倩, 浙江大学化学系2014级在读博士生, 主要研究方向为纳米多孔超薄膜在分子分离和分析方面的应用;
    苏彬, 浙江大学化学系教授, 主要从事界面电化学、电化学发光方法和技术、微纳尺度分子分离和分析等方面的基础研究;
    通讯作者: 苏彬, subin@zju.edu.cn
  • 基金项目:

    项目受国家自然科学基金(Nos.21335001,21575126)和浙江省自然科学基金(No.LR14B050001)资助

    浙江省自然科学基金 LR14B050001

    项目受国家自然科学基金 21335001

    项目受国家自然科学基金 21575126

摘要: 光学传感器是一种利用光把介质与目标分子的相互作用转换为光信号的装置.光学干涉是光学传感器中常用的技术,具有无需标记、无破坏性、响应迅速等优点.在光学传感器中光的干涉主要源于从单层薄膜上下表面反射的光或者从多层薄膜各个界面处反射的光.由于纳米多孔薄膜具有较高的比表面积,将其应用于传感器中能够提高传感器的灵敏度、降低检测限.常见的薄膜类型主要有单层、双层、多层(光子晶体)等.本文综述了多孔硅、阳极氧化铝、二氧化钛、金属有机骨架等纳米多孔薄膜材料的光学干涉在传感器中的应用,并对其进行了展望.

English

  • 发展响应迅速、廉价、高灵敏度、便携式的传感器对于有毒物质检测、食品安全、工业生产、环境监测、生物诊断等具有重要的意义[1, 2].光学传感器通过介质在与目标分子发生作用前后, 因光学性质(如折射率)的变化而引起相应光学信号的改变来实现对目标分子的检测.光学传感器中主要的信号转换技术有荧光光谱(Fluorescence Spectrum)[3~7]、表面等离子体共振(Surface Plasma Resonance, SPR)[8~13]、拉曼光谱(Raman Spectrum)[14, 15]、反射干涉光谱(Reflectometric Interference Spectrum, RIfS)[16, 17][18], 其中RIfS具有响应迅速、无需标记等优点. RIfS的响应主要来自于薄膜的光学干涉.如图 1a所示, 当光入射到薄膜上时, 在界面a和界面b上的反射光相遇后会发生光学干涉(Optical Interference).当入射光垂直入射时, 由于入射角为0°, 其干涉规律可用以下公式来描述[19]:

    $m(\lambda ) = 2nL$

    (1-1)

    其中n是薄膜的折射率, L是薄膜的厚度, λ是RIfS中光谱极大值, 即光谱峰所对应的波长, m是光谱级数(正整数).当目标分子进入到纳米多孔薄膜(Nanoporous Film, NF)的孔道中时, 目标分子会取代原本存在于纳米孔道中的介质(通常为空气或者溶液), 由于目标分子的折射率大于介质, 导致NF的折射率增大.由公式1-1可知, 对于固定的NF (Lm一定), λ会随着n的增大而增大, 此时, RIfS会发生红移(图 1b), NF的有效光学厚度(Effective Optical Thickness, EOT, 即nL)增大.若目标分子仅吸附在NF的上表面, 会使薄膜的厚度L增加, 从而同样导致EOT增大[19].如果目标分子对NF具有腐蚀性, 导致NF的孔隙率增大, 即纳米多孔薄膜部分被介质所取代, 此时NF的折射率便会降低(EOT减小), RIfS会发生蓝移(图 1b).因此, 在RIfS中, 根据EOT的变化与目标分子浓度的关系, 即可实现对目标分子的定量检测. RIfS经过傅里叶变换可得到反射干涉傅里叶变换光谱(Reflective Interferometric Fourier Transform Spectrum, RIFTS), 谱图中最大峰所对应的位置就是2nL的值(图 1c).通过对NF进行修饰, 并利用抗原抗体反应[20]、脱氧核糖核酸(Deoxyribonucleic Acid, DNA)的杂交[21, 22]、酶的催化作用[23, 24]、化学反应[25]等可实现对目标分子的检测.

    图 1

    图 1.  (a) 薄膜光学干涉示意图. (b)薄膜光学干涉的反射光谱和光谱的位移示意图. (c)反射干涉光谱的傅里叶变换.
    Figure 1.  (a) Schematic illustration of optical interference of nanoporous film. (b) Reflectometric interference spectrum of nanoporous film. (c) Fourier transforms of reflectometric interference spectrum of nanoporous film.

    纳米多孔薄膜高比表面积的特点有利于提高传感器的灵敏度并降低其检测限.本综述主要介绍了利用多孔硅、阳极氧化铝、二氧化钛等纳米多孔薄膜的光学干涉性质进行化学及生物传感的应用.

    多孔硅(Porous Silicon, PSi)的制备方法非常简单, 把硅片浸入含有HF的电解液中, 通过电化学刻蚀即可得到PSi.其中, 孔的结构, 孔道的大小、形状、数量主要取决于刻蚀时所使用的电流.改变刻蚀电流的大小、电解液的组成及硅片中掺杂剂的类型, 多孔硅的孔径可以从几个纳米调节到几个微米[26, 27].通过周期性地改变刻蚀过程中的电流, 可以制备得到多层多孔硅.这种多层多孔硅薄膜常被作为一维光子晶体(One Dimensional Photonic Crystals, 1D-PCs), 即所谓的多孔硅光子晶体(PSi-PCs)[28, 29].光在这种多层结构中经过多次反射干涉后, 可见-近红外波段中某些特定波长范围的光被反射回去, 无法在光子晶体中传播, 这就是光子晶体的光子带隙. PSi-PCs的RIfS上有一个或者多个特征峰, 分别对应其一个或多个光子带隙[2, 30]. RIfS对折射率的变化非常灵敏, 微量的目标分子进入PSi-PCs孔道即可在RIfS中观察到光谱的红移.若PSi-PCs发生分解或者修饰在孔道内的分子离开孔道, 其折射率减小, 光谱蓝移.因此通过实时监测PSi-PCs的RIfS, 可以实现对目标分子的检测. PSi-PCs反射光谱上的特征峰位置主要取决于PSi-PCs的折射率, 通过控制刻蚀条件可以把PSi-PCs特征峰的位置控制在肉眼可见的可见光波段, 当其折射率发生变化时, 能够看到PSi-PCs的颜色变化, 可用于制备可视化的传感器[31].

    通过电化学刻蚀得到的PSi表面主要是Si—H键, 在空气或者水溶液中容易被氧化为SiO2[32], 且SiO2在水溶液中易发生进一步的降解[33].不论是硅氧化还是SiO2的降解都会影响多孔硅薄膜的折射率, 从而影响多孔硅薄膜传感器的光学响应信号.对PSi进行表面修饰可以显著地提高其稳定性, 如通过氢化硅烷化反应在多孔硅表面引入Si—C键可以显著地提高多孔硅的稳定性[34~38].表面修饰不仅能提高PSi的稳定性, 还能够减少PSi表面分子的非特异性吸附[39], 有利于实现对目标分子的特异性检测.

    1997年, Lin等[20]在Science上报道了他们制备的一种基于PSi光学干涉的生物传感器.他们在PSi表面修饰单链DNA (single stranded DNA, ssDNA), 当互补的ssDNA出现时, 会与孔壁上的ssDNA杂交, 导致PSi的折射率降低, RIfS中特征峰发生蓝移, 从而实现对特定ssDNA的检测, 检测限为9 fg/mm2.他们又在PSi表面修饰上生物素, 可以实现对多种生物分子的检测.当有链霉亲和素出现时, 其与生物素结合而导致光谱蓝移, 而灭活的链霉亲和素因失去生物活性无法特异性识别生物素因而不能改变PSi薄膜的折射率, 检测限为10-14 mol/L.覆盖了生物素-链霉亲和素层的PSi可以继续和生物素化的山羊免疫球蛋白(immunoglobulin G, IgG)反应(检测限10-12 mol/L), 由于山羊IgG是鼠IgG的抗体, 因此亦可用于鼠IgG的检测.在与鼠IgG(异羟基洋地黄毒苷的抗体)结合之后, 上述PSi材料便可实现对异羟基洋地黄毒苷的检测. PSi在检测物质时, 其折射率由两方面因素综合决定.一方面, 因为目标分子的折射率大于水溶液, 所以结合了目标分子后, PSi薄膜的折射率会相应的增大.另一方面, 由于硅是一种半导体材料, 其表面结合了分子后, 载流子浓度的下降会导致其折射率降低[40~44].显然, 在上述工作中, 后者对PSi薄膜折射率的影响占主要原因.

    2005年, Pacholski等[45, 46]利用电化学刻蚀法制备了双层的PSi.如图 2a所示, 通过控制刻蚀条件, 使上层PSi的孔径大于下层, 从而根据分子尺寸进行筛分仅使小分子进入到下层.在这种情况下, 较大的分子, 如蛋白质只能进入到上层PSi中, 而像蔗糖这类小分子, 则可以同时进入上下两层中.双层多孔硅的RIfS来源于3个界面(即溶液/上层、上层/下层、下层/硅基底表面)上反射光之间的相互干涉(图 2a, 2b).双层PSi的光学干涉原理也遵循公式(1-1), 在双层PSi的RIFTS中, 可以观察到双层PSi每一层的特征峰, 特征峰的位置所对应的波长就是对应层的2nL值(图 2c).当有分子进入到PSi孔道中时, PSi的折射率n会增大, 因此2nL也会增大, 所以RIFTS中的峰会红移.较大的分子, 如牛血清蛋白(Bovine Serum Albumin, BSA), 只能进入到第一层中, 而如蔗糖等小分子则能同时进入到第2层中, 因此通过比较RIFTS中, 第二层和第三层2nL的变化值, 就可以对生物分子进行检测, 同时可以排除蔗糖等小分子的干扰.该课题组又将多肽(Ac-L-Lys-D-Ala-D-Ala)修饰在双层PSi的上层(具有较大孔道的一层), 利用这种多肽与万古霉素的特异性反应, 结合RIFTS实现了对万古霉素的检测[47].

    图 2

    图 2.  (a) 双层多孔硅的光学干涉示意图. (b)双层多孔硅的光学干涉谱图. (c)双层多孔硅光学干涉的傅里叶变换谱图[45].
    Figure 2.  (a) Schematic of the porous Si double-layer biosensor consisting of a top layer with large pores and a bottom layer with smaller pores. (b) Relative reflectance spectra of thermally oxidized porous Si single-and double-layers. (c) Fourier transforms of thermally oxidized p-type porous Si single-and double-layers in air and immersed in ethanol[45].

    利用酶和蛋白质的相互作用, 对PSi进行特异性修饰, 可以实现对酶活性及酶催化反应动力学的研究. Orosco等[24]通过甲基化反应减小PSi-PCs的孔径, 然后在PSi-PCs上表面旋涂上玉米蛋白(zein), 因为PSi-PCs的孔径小于zein的尺寸, 所以zein无法进入到PSi-PCs的孔道中.胃蛋白酶是一种能够催化zein分解的酶.在胃蛋白酶的作用下, zein的分解产物扩散进入到PSi-PCs的孔道中, 从而使得PSi-PCs的折射率增大, 光谱特征峰发生红移.胃蛋白酶的浓度达到7 pmol/L时, 就能用肉眼观察到PSi-PCs的颜色变化.根据浓度和Δλ之间的关系, 可定量计算酶催化反应动力学参数. Kilian等[48]同样利用酶和蛋白质的相互作用, 通过PSi-PCs制备了一种检测枯草杆菌蛋白酶活性的传感器.他们在PSi-PCs上修饰了多肽分子, 当对应的蛋白酶出现时, 多肽链会被催化分解成氨基酸离开PSi-PCs, PSi-PCs的折射率减小, 光谱特征峰发生蓝移.此方法对枯草杆菌蛋白酶的检测限为37 nmol/L. 2009年, Orosco等[49]又利用双层PSi制备了一种可以实时监测酶活性的传感器.如图 3所示, 上层PSi孔径为100 nm, 下层PSi孔径为6 nm.蛋白酶和蛋白质都只能进入到上层PSi的孔道中, 只有当蛋白质在蛋白酶催化下分解后的小分子才能进入到下层PSi孔道中, 使下层PSi折射率增大, 因此通过RIFTS可以分别监测两层PSi-PCs的EOT变化, 以达到对酶活性的实时监测.

    图 3

    图 3.  双层多孔硅实时监测酶活性示意图.具有活性的蛋白酶(胃蛋白酶, 蓝色)被吸附到第一层中.然后底物(α-酪蛋白, 红色)也被加入到多孔硅中, 无论是蛋白酶还是底物都因为尺寸太大无法进入到第二层多孔硅中.只有酪蛋白被胃蛋白酶催化后分解的片段(绿色)才能进入第二层孔道中[49].
    Figure 3.  Schematic illustration of real-time monitoring of enzyme activity in a mesoporous silicon double layer. Active protease (pepsin, blue) is absorbed into the first layer. The assay is then carried out by addition of substrate (α-casein, red). The pores of the second layer are too small to admit the protease or its substrate. However, digestion of the substrate by pepsin produces fragments (green) sufficiently small to infiltrate the second layer.[49]

    由于明胶在枯草杆菌蛋白酶的催化下会分解, 并通过扩散离开PSi-PCs的孔道, 导致PSi-PCs折射率减小, 光谱特征峰发生蓝移.利用这个原理, Zhu等[50]在PSi-PCs的孔道中填满了明胶, 可以实现对枯草杆菌蛋白酶的检测.他们还把这种经过修饰的PSi-PCs制备成阵列, 有望应用于快速高通量的检测系统中.

    Kilian等[51]利用氢化硅烷化反应, 在PSi-PCs孔道表面依次修饰上10-十一烯酸, 偶联上六(乙二醇)胺和探针分子明胶.六(乙二醇)胺不仅是偶联分子, 还是一种抗污染剂, 可以显著地减少PSi-PCs表面的非特异性吸附, 提高检测的准确性.这种多步共价偶联修饰的每一步都可以利用PSi-PCs的反射光谱进行原位实时监测.人类单核巨噬细胞(human monocyte-derived macro-phages, HMDMs)会分泌基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs), MMPs能够催化明胶的降解.脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)是革兰氏阴性菌的表面成分之一, 在它的刺激下HMDMs会分泌MMPs.以上述经过修饰的PSi-PCs为基底培养HMDMs, 并利用LPS刺激HMDMs分泌MMPs, MMPs会催化PSi-PCs孔道中明胶的分解, 使PSi-PCs的折射率降低, 光谱特征峰发生蓝移.利用这种方法可以实时原位监测细胞活性. Gupta等[52]分别用两种多肽VPLSLYSGK和SGKGPRQITAK修饰了PSi-PCs, 这两种多肽可以分别被MMP-2和MMP-9 (MMP的一种)催化分解.视网膜色素上皮(retinal pigment epithelial, RPE)细胞和虹膜色素上皮(iris pigment epithelial, IPE)细胞在LSP的刺激下分别能够分泌MMP-2和MMP-9, 因此利用上述经过修饰的PSi-PCs可以分别监测RPE细胞和IPE细胞分泌的酶含量及其活性.作者还比较了他们制备的这种传感器与传统的明胶酶谱检测法、酶联免疫吸附法(ELISA)的检测性能, 结果发现这种传感器的表现优于明胶酶谱检测法, 而与ELISA的检测性能相当.

    利用抗体和抗原的免疫反应, 并对PSi进行相应的修饰, 可以实现对相应抗体或抗原的检测.由于PSi在强碱性环境中不稳定, 用糖醇填充它的纳米孔道, 并通过聚合反应和高温碳化在PSi孔道中修饰上一层玻璃碳以提高其稳定性[53].然后进一步在孔道中修饰蛋白质A探针, 蛋白质A能够和IgG进行特异性反应, 且该反应对不同物种的IgG具有不同的选择性.例如, 蛋白质A和兔IgG之间的结合力非常强, 而和鸡IgG之间的结合力则非常小, 利用这种经过修饰的PSi能够实现对特定生物IgG的检测并且减少非特异性吸附的干扰[54].通过在PSi上旋涂TiO2溶胶, 并且在500 ℃加热, 能够得到孔道表面覆盖了TiO2的PSi, 以提高薄膜在水溶液(pH=2~12)中的稳定性.在其表面通过物理吸附修饰上蛋白质A, 再通过蛋白质A和绵羊IgG的特异性反应实现对绵羊IgG的特异性检测[55]. Schwartz等[56, 57]利用修饰了蛋白质A的PSi对人、兔、绵羊等多个物种的IgG进行了检测, 并把蛋白质A和不同物种IgG的反应速度进行了比较, 结果表明其大小为人IgG>绵羊IgG>兔IgG.

    Chen等[58]利用高温碳化的方法在PSi孔道表面修饰了一层碳, 使PSi成为导电的透明薄膜.当对这种PSi薄膜施加一个负电位时, 产生的电场会加速PSi对带正电荷的蛋白质的富集.蛋白质进入PSi孔道后, PSi折射率会变大, 利用RIFTS可以实时监测PSi的EOT变化.他们利用这种传感器, 研究了溶菌酶在PSi孔道中的传输和富集.但是, 这种传感器不能用于带负电荷的蛋白质的研究, 因为对PSi施加正电位会导致其表面被氧化.之后, 他们又系统地研究了蛋白质的尺寸和所带电荷对其在带电纳米孔道中传输的影响[59].实验结果表明, 蛋白质在PSi孔道中的传输速度是自由扩散时的1/3, 并且当溶液pH等于蛋白质的等电点的时候, 蛋白质的传输速度最大.

    挥发性有机化合物(Volatile Organic Compounds, VOCs)是一类有害气体, 由于毛细管冷凝作用, VOCs非常容易冷凝到纳米孔道中. PSi极大的比表面积使之成为检测VOCs的一种理想材料.当VOCs冷凝到PSi的孔道中时, PSi折射率变大, EOT增大, 反射光谱会发生红移.

    不同的VOCs具有不同的物理性质, 它们在PSi孔道中冷凝的速度也不同, 因此它们的反射光谱位移随时间的变化也不同, 基于这个现象, Letant等[60]利用PSi薄膜实现了对丙酮和乙醇的区分. Ruminski等[61]在同一硅片上制备两层连续的光子晶体, 每一层PSi-PCs都能反射特定波长范围的光, 因此在反射光谱上可以看到两个特征峰(图 4).通过不同的修饰方法可以使第一层光子晶体变得疏水(十二碳烯的氢化硅烷化), 第二层光子晶体变得亲水(十一碳烯酸的氢化硅烷化), 因此第一、二层光子晶体对水和VOCs的响应速率不同, 光谱特征峰的位移变化也不同.通过这样的设计, 还可以在检测VOCs时消除相对湿度(relative humidity, RH)变化对检测结果的影响. RH在25%~75%之间时, 利用该方法能够分别有效地对甲苯、甲基膦酸二甲酯、庚烷、乙醇进行定量检测. PSi-PCs也可以通过电抛光反应从硅片上剥离下来, 然后利用透明的环氧树脂直接粘贴到光纤末端, 用于VOCs的检测(图 5).这种传感器能耗很小, 并且十分便携.当有VOCs出现时, 如异丙醇、环己烷会冷凝到PCs的孔道中, 增加PCs的折射率, 使PCs的反射光谱特征峰发生红移, 通过峰位移大小即可确定VOCs的浓度[62]. Ruminski等[63]研究了高温氧化、臭氧氧化、氢化硅烷化(1-十二碳烯)、电化学甲基化、二氯二甲基硅烷化、乙炔气体高温碳化等不同的表面修饰方法对PSi-PCs检测VOCs性能的影响.经过修饰的PSi-PCs被粘贴到光纤末端, 以便于更好地研究其检测性能.结果表明高温氧化和二氯二甲基硅烷修饰的PSi-PCs在大气环境中的稳定性最好.实验结果还表明, 乙酰化修饰的PSi对庚烷的响应比对异丙醇的响应大, 而用其他方法修饰的PSi则对异丙醇的响应更大.高温氧化的PSi相较于其他修饰方法对水蒸汽的响应最大, 而乙酰化的PSi则对水蒸气的响应最小.这种经过修饰的PCs传感器对庚烷和异丙醇的检测范围为50~800 ppm.研究结果也表明, 利用光纤和PSi有望制备出能够区分不同VOCs的小型传感器.

    图 4

    图 4.  (a) 双层多孔硅光子晶体的反射光谱, 插图是其截面示意图. (b)双层多孔硅光子晶体截面的电镜图[61].
    Figure 4.  (a) Reflectivity spectrum of a sample containing two photonic crystals, one on top of the other (double stack). A cross-sectional schematic of the structure is shown in the inset. (b) Cross-sectional secondary electron SEM of the double-stack porous silicon photonic crystal[61].

    图 5

    图 5.  修饰了多孔硅光子晶体的光纤传感器示意图[62].
    Figure 5.  Diagram depicting the experimental setup for the in-situ monitoring of VOCs breakthrough in an activated charcoal filtration bed[62].

    PSi在检测其他气体方面也有广泛的应用.氟化氢(Hydrogen Fluoride, HF)是一种剧毒的化学物质, 极低的浓度就可以对人体造成巨大的危害, 因此对于HF的检测非常重要.通过电化学刻蚀得到的PSi经过氧化处理后会生成SiO2, SiO2遇到含有HF的溶液时会被腐蚀并生成SiF4气体, PSi的EOT减小, 因此可以根据PSi的EOT变化量来计算溶液中HF的含量[25].未经修饰的PSi-PCs的表面主要是Si—H键, 可以和Cl2反应; 经过氧化处理后, PSi-PCs表面变为Si—O键, 可以和HF反应.而和这两种化学物质发生反应后, PSi-PCs的光谱特征峰都会发生蓝移, 根据位移量可以计算HF和Cl2的浓度, 以实现对HF、Cl2的检测.并且只要时间足够长, PSi-PCs会发生颜色变化, 此时即可通过裸眼观察PSi-PCs光谱特征峰的蓝移现象.在PSi-PCs孔道中填充聚苯乙烯, 可以使填充区域的PSi不被HF/Cl2腐蚀掉, 并在PSi-PCs的反射光谱上会出现一个聚苯乙烯的特征峰.由于聚苯乙烯的化学稳定性很高, 该特征峰在不同的化学环境中都不会发生明显变化, 可以作为光谱的内参比, 从而消除由于人为因素, 如入射光角度变化, 对检测结果的影响.这种方法对水中HF的检测浓度最低可达到0.1%[64]. PSi也可以用于制备检测H2的传感器.通过浸镀, 可以在PSi表面修饰上一层钯, 当有H2出现时, 其会吸附到钯上, 使钯的晶格膨胀, 从而改变钯的折射率.钯折射率的改变会使PSi的光谱发生红移, 并使其光谱峰强度减小, 因此通过光谱的位移量或者峰强度的变化量可以实现对H2的检测, 此方法对H2的检测限为0.17 vol%[65]. King等[66]通过调节刻蚀硅片的电流参数, 制备出具有两个强反射峰(644 nm, 812 nm)的PSi-PCs, 然后把溴百里酚蓝染料修饰到PSi-PCs的孔道中.正常情况下, 溴百里酚蓝染料的吸收波长是415 nm, 与PSi-PCs的反射峰位置并不重叠, 但是在NH3的作用下, 其吸收波长会红移至636 nm, 从而和PSi-PCs在644 nm处的反射峰发生重叠, 使得644 nm处反射峰的强度减小, 而812 nm处的反射峰强度则不受影响.因此, 以812 nm处的反射峰强度作为参比, 观察两个反射峰峰强度比的变化, 通过计算, 即可得到NH3的浓度.这种传感器把样品通道和参比通道同时整合到一个PSi-PCs中, 不仅极大地简化了分析过程, 而且还能消除光源强度变化对检测的干扰.

    阳极氧化铝(Anodic Aluminum Oxide, AAO)由许多垂直有序的圆柱形孔道按照六边形的方式紧密排列构成, 主要通过两步阳极氧化法制备而成[67~69].通过改变制备条件, AAO的孔径、孔间距及孔深度可以分别控制在10到500 nm, 25到500 nm和1到200 µm之间[70~72], 如图 6所示[73].与PSi相比, AAO在较高的pH下具有更好的稳定性, 孔道的结构也更容易控制.通过对AAO表面的特异性修饰, 利用目标分子与AAO之间的相互作用可以实现对多种化学生物分子的特异性检测.

    图 6

    图 6.  AAO的SEM表征图片. (a)横截面图(比例尺=5 μm), 内插图是放大后的纳米孔道(比例尺=500 nm); (b)俯视图(比例尺=3 μm); (c)AAO的结构示意图[73].
    Figure 6.  (a) Cross-section SEM image of AAO (scale bar=5 μm) and inset showing detail of the cylindrical nanopores (scale bar=500 nm). (b) Top-view SEM image of AAO (scale bar=3 μm). (c) Schematic illustration of the structure of AAO[73].

    Pan等[21]制备了厚度为6 µm, 孔隙率为60%的AAO, 通过在AAO表面修饰上ssDNA, 当互补的ssDNA链与其杂交时, AAO薄膜的折射率增大, EOT会增大, 根据EOT的变化量和ssDNA浓度的关系, 即可得到特定ssDNA的浓度.该方法对DNA的检测限为2 nmol/cm2, 在该浓度下, AAO的RIfS的位移为3~4 nm. Kim等[22]利用热蒸镀机分别在AAO上表面沉积上一层0.5 nm的铬层和15 nm的金层, 并与巯基化的ssDNA相连.金纳米颗粒的局域表面等离子体共振效应(Localized Surface Plasmon Resonance, LSPR)可以极大地增强AAO薄膜反射光谱的峰强度, 提高对互补ssDNA的检测灵敏度, 该方法对DNA的检测限为10 pmol/L.

    Kumeria等[74]利用AAO表面的羟基与3-巯丙基三乙氧基硅烷(MPTES)的硅烷化反应在其孔道表面修饰上巯基官能团, 巯基能和Au3+发生很强的相互作用.当Au3+与巯基结合时, AAO薄膜的折射率会增大, RIfS发生红移, 通过RIFTS可以直接得到AAO的EOT变化量, 进而得到Au3+的浓度.该方法对Au3+检测的线性范围为0.1~80 µmol/L, 检测限为0.1 µmol/L.因为巯基和Au3+的特异性作用, 使用这个方法可以显著地减小其他金属离子对检测结果的影响.与Au3+相比, 40 µmol/L Fe3+, Mg2+, Co2+, Cu2+, Ni2+, Ag+和Pb2+引起的AAO的EOT变化基本可以忽略. Law等[73]详细地研究了不同的双巯基试剂、氨基巯基试剂以及分别对AAO上表面和孔道内壁修饰对检测Au3+的影响.结果表明6-氨基-1-己硫醇是氨基巯基试剂(修饰AAO孔道内壁)中修饰效果最好的, 检测的灵敏度为4.8±0.9 nm•L/μmol; 1, 6-己二硫醇是双巯基试剂(修饰AAO的上表面)中修饰效果最好的, 检测灵敏度为(0.9±0.1) nm•L/μmol.当同时用上述两种试剂对AAO进行修饰时, Au3+的检测灵敏度可以提高到(5.6±1.0) nm•L/μmol. Kumeria等[75]利用金属气相沉积法在AAO表面修饰了一层8 nm厚的金, 利用金和硫的相互作用实现了对含硫化合物的检测.

    Alvarez等[76]利用AAO薄膜制备了一种免疫传感器. AAO在pH=7.4(生理pH)的溶液中具有较好的稳定性, 在该pH下蛋白质A带负电荷, 能通过物理吸附修饰到AAO的孔道表面.蛋白质A能特异性地和某些IgG结合, 如图 7所示.兔抗绵羊IgG抗体可以和绵羊IgG发生特异性结合, 当这些生物分子结合到AAO薄膜的孔道内时, AAO薄膜的折射率会变大, 其EOT增大, 利用EOT变化量与IgG浓度之间的关系可以求得IgG的浓度.因此, 利用修饰了蛋白质A的AAO可以实现连续对兔抗绵羊IgG抗体和绵羊IgG的检测(图 7).

    图 7

    图 7.  不同免疫生物分子的特异性结合实验(a)蛋白质A和兔免疫球蛋白与未修饰的AAO的结合实验, 证明蛋白质A与AAO之间的作用力更大. (b)兔抗绵羊免疫球蛋白抗体和鸡免疫球蛋白与修饰了蛋白质A的AAO的结合实验. (c)绵羊免疫球蛋白和鸡免疫球蛋白与修饰了蛋白质A和兔抗绵羊免疫球蛋白抗体的AAO的结合实验[76].
    Figure 7.  Experiments demonstrating specific binding affinity and controls for the AAO immunosensor. (a) Protein A and rabbit IgG separately dosed on bare AAO sample, demonstrating the greater relative affinity of the surface for protein A. (b) Rabbit anti-sheep IgG and chicken IgG introduced to a protein-A-modified sample. (c) Sheep IgG and chicken IgG introduced to a protein-A-modified sample that contains the protein A+rabbit anti-sheep IgG assembly[76].

    Krismastuti等[77]通过层层自组装(Layer-by-Layer, LbL)技术将带负电荷的聚苯乙烯磺酸钠和带正电的聚L-赖氨酸聚电解质沉积在AAO孔道表面上, 形成多层聚电解质, 整个修饰过程可以通过RIfS进行原位监测.蛋白酶K是由绿脓杆菌产生的一种酶, 它能催化聚L-赖氨酸的分解, 使L-赖氨酸离开AAO的孔道, 从而导致AAO的EOT减小, 因此可以利用该方法对细菌产生的酶进行检测. Nemati等[23]利用明胶修饰的AAO实现了对胰蛋白酶的选择性检测, 线性范围为0.0125~1 mg•mL−1, 检测限为(0.025±0.005) mg•mL−1.该传感器有望应用于对早期肠胃疾病进行快速检测的系统中. Kumeria等[78]利用连续多步修饰的方法, 依次在AAO薄膜上表面修饰金层, 11-巯基十一烷酸, 链霉亲和素, 最后连接上生物素化的EpCAM抗体, 这种抗体能和人体中的癌细胞结合, 如胰腺癌细胞(pancreatic cancer cells, PANC-1), 当癌细胞结合到AAO薄膜表面时, 其EOT会增大, 光谱发生红移.因此, 利用该方法可以实现对人体中癌细胞的检测.这种基于AAO的传感芯片还可以整合到微流控装置中, 样品进样量只需要50 µL, 检测限为1000个/mL. Macias等[79]制备了一种双层的纳米多孔氧化铝(Nanoporous Anodic Alumina Bilayers, NAAB)传感器.这种AAO传感器由两层孔径不同的AAO构成, 上层AAO的孔径大于下层AAO的孔径, 因此, 尺寸较大的分子只能进入上层而不能进入到下层, 下层AAO在整个检测过程中起到参比校准的作用.通过在上层AAO上表面修饰一层厚度为10 nm的金, 可以显著地增强介质溶液和AAO之间的相对折射率(AAO与溶液的折射率之比小于金与溶液的折射率之比), 提高光的干涉强度, 从而增强RIFTS中对应的峰强度.如图 8a, 8b所示, 第一层和第三层AAO对应的峰强度明显增强, 而第二层基本不变.在对BSA进行检测时, 由于其尺寸介于两层AAO的孔径之间, 因此BSA并不会影响下层AAO的折射率, 在RIFTS中表现为下层AAO所对应的峰基本不发生移动, 可以起到参比的作用(图 8c).

    图 8

    图 8.  (a) 双层纳米多孔氧化铝的RIFTS. (b)修饰了金层后的双层纳米多孔氧化铝的RIFTS. (c)经过金层修饰的纳米多孔氧化铝检测BSA的RIFTS[79].
    Figure 8.  Comparison of the Fast Fourier Transform plots of NAAB and Au-NAAB with the same layer 1 and layer 2 thicknesses. (a) RIFTS of NAAB. (b) RIFTS of Au-NAAB. (c) The optical response of the Au-NAAB before and after the introduction of the BSA protein[79].

    与PSi-PCs类似, 通过控制铝在阳极氧化时的电流密度大小和周期、电解液等参数也可以制备出阳极氧化铝光子晶体(AAO-PCs)[80]. Zhang课题组[81]利用两步氧化法制备了AAO-PCs, 在透射光谱上其光子带隙位于约1300 nm处.当该AAO-PCs处于含有乙醇蒸气的环境中时, 其光子带隙会发生红移, 并且会随着乙醇蒸气浓度和时间的增加而不断的增大.乙醇蒸气浓度增大时, AAO-PCs光谱特征峰的强度会不断减小, 在达到饱和前峰强度变化量和乙醇浓度具有较好的线性关系.之后, 该课题组又利用补偿电压法制备了AAO-PCs, 并利用这种AAO-PCs对乙醇、甲醇、丙酮和甲苯进行了检测.当AAO-PCs分别处于这些蒸气的环境中时, 其透射光谱上的光子带隙会发生红移, 峰强度会减小, 直到冷凝到光子晶体孔道中的蒸气达到饱和[82].

    Santos课题组系统地研究了孔道中不同的介质和制备条件对AAO-PCs检测目标分子结果的影响[83].通过优化制备条件并结合反射光谱实现了对D-葡萄糖的检测, 检测限为0.01 mol/L, 线性范围0.01~1.00 mol/L, 灵敏度为4.93 nm•mol-1•L.并且当丙酮进入到该AAO-PCs的孔道中时, 其颜色也会发生变化.之后, 该课题组又利用这种光子晶体制备了一种检测Hg2+的光学传感器[84], 线性范围为1~100 µmol/L, 检测限为1 µmol/L (200 ppb), 灵敏度为0.072 nm•μmol-1•L.这种传感器具有高度选择性, 在含有干扰金属离子(如Co2+, Mg2+, Ni2+)和复杂的环境(如水龙头水、河水)中也具有良好的抗污染性, 其灵敏度是该课题组制备的另一种用于检测汞离子的传感器的12倍[85]. Chen等[86]利用巯基修饰的AAO-PCs制备了一种检测水溶液中Au3+浓度的传感器, 其灵敏度为22.16 nm•μmol-1•L, 检测限为0.156µmol/L (30.7 ppb).他们又利用氨基修饰的AAO-PCs制备了检测维生素C的传感器, 灵敏度为227 nm•mmol-1•L, 检测限是20 nmol/L[87]. Santos等[88]利用AAO-PCs和RIfS制备了一种传感系统用于实时监测吲哚美辛分子和人血清蛋白(human serum albumin, HSA)之间的相互作用.他们在AAO-PCs上修饰了氨丙基三乙氧基硅烷, 然后以GTA为偶联剂连接上HSA.当吲哚美辛分子和HSA结合时, AAO-PCs的折射率增大, 光谱峰会发生红移, 利用这种现象实现对两者之间相互作用的监测.该方法的灵敏度为0.63 nm•mmol-1•L, 检测限为0.065 mmol/L. Nemati等[89]利用HSA修饰的AAO-PCs进一步研究了HSA与香豆素、华法令阻凝剂、水杨酸等药物分子之间的相互作用. Law等[90]在AAO-PCs上表面沉积了一层金, 利用金与巯基的相互作用制备了一种用于研究11-巯基烷酸在金表面单层自组装动力学的传感器.在11-巯基烷酸自组装的过程中, AAO-PCs的光谱峰会不断的发生红移, 利用RIfS可以实时监测反射峰的位移, 从而得到11-巯基烷酸自组装过程的动力学参数.

    多孔二氧化钛(PTiO2)具有很高的比表面积、较好的生物相容性并且比较廉价的优点.与PSi(PSiO2)相比, PTiO2具有更好的稳定性, 能够在pH 2~12的环境中保持化学稳定性.而PSi在pH大于8的环境中就会开始分解.同时, 二氧化钛(n=2.5)比氧化铝(n=1.65)和二氧化硅(n=1.7)具有更高的折射率.因此, 在溶液中时, PTiO2比PSi和AAO具有更高的相对折射率(薄膜折射率与介质折射率的比值), 从而其干涉光谱具有更高的光强度、灵敏度和更低的噪声[91].除此之外, PTiO2最大的优点就是它具有自清洁功能, 在紫外光下, 它能催化吸附在其表面的有机物分解[92~94]. PTiO2薄膜可以通过水热法、阳极氧化[95, 96]等方法来制备, 对其进行表面修饰后, 可以实现对特定目标分子的检测.

    Mun等[91]利用PTiO2制备了一种检测IgG的生物传感器.他们首先利用静电作用在PTiO2孔壁修饰上蛋白质A, 然后利用蛋白质A和IgG的特异性反应来对IgG进行检测.通过RIFTS可以对薄膜的EOT进行监测以实现对IgG的选择性检测.该工作还比较了PSiO2和PTiO2在不同pH的缓冲液中的稳定性.如图 9所示, 在pH小于8的时候, PSiO2和PTiO2的EOT变化程度与折射率随pH的变化同步.但是当pH大于8以后, PSiO2的EOT变化幅度明显增大, 这是因为SiO2在碱性介质中分解, 所以EOT明显减小.而PTiO2在pH大于8时, EOT变化并不大, 说明在高pH下, 其比PSiO2更稳定. Schmuki课题组[97]制备了一种波纹状的PTiO2薄膜, 利用抗体抗原的相互作用, 实现了对目标抗原分子的特异性检测.

    图 9

    图 9.  多孔二氧化硅和多孔二氧化钛的光学厚度在不同pH的PBS缓冲液中的变化[91].
    Figure 9.  Optical thickness response curves of TiO2 nanotube arrays and porous SiO2 upon exposure to buffer solutions in the range pH=2~12. The cell was flushed with pH=7.4 PBS buffer solution between each buffer exposure[91].

    Liang等[98]利用电化学氧化法制备了厚度为2.5 µm, 平均孔径为30 nm的PTiO2薄膜用于检测VOCs. VOCs由于毛细管冷凝作用会冷凝到PTiO2的孔道中, 使其折射率增大.通过RIFTS可以实时监测PTiO2的EOT变化.在利用PTiO2检测VOCs的过程中, VOCs会因为氢键等作用, 不可逆地吸附到孔壁上, 从而引起基线的漂移, 影响检测性能.但是, TiO2具有的自清洁功能, 可以使其在每次检测VOCs后, 通过紫外光照射PTiO2除去大部分吸附在孔道中的VOCs, 减小不可逆吸附对检测结果的影响.这种传感器在25 ℃时对十二烷、异丙醇、戊烷的检测限分别为3、30、11000 ppmv.

    金属有机骨架(Metal-Organic Frameworks, MOFs)是一种二维或者三维的配位聚合物, 有时候也被称为多孔配位聚合物(porous coordination polymers, PCPs), 由有机配体与金属离子或金属离子团簇通过配位自组装形成. MOFs具有很高的比表面积、均一的纳米级孔径、良好的热稳定性且容易进行化学修饰[99].因此, MOFs是一种用于制备传感器的理想材料[100]. MOFs传感器主要是基于光致发光(Photoluminescence)、LSPR、阻抗谱(Impedance Spectroscopy, IS)、石英晶体微天平(Quartz Crystal Microbalance, QCM)等技术[101].

    2010年, Hupp课题组[102]制备了基于沸石咪唑酯骨架材料ZIF-8薄膜光学干涉的气体传感器.薄膜的制备方法非常简单, 把经过清洗的玻璃或者硅片浸入ZIF-8的前驱液当中就可以在表面上形成ZIF-8薄膜.首次浸入时, 薄膜生长速度较快, 在30 min后停止生长, 薄膜厚度约为50 nm.如果想得到更厚的薄膜, 只需重复上述步骤即可.后续每次重复, 薄膜增长的厚度约为100 nm.不同厚度的ZIF-8薄膜具有不同的颜色(图 10a).利用1 µm厚的ZIF-8薄膜检测丙烷时, RIfS中峰的最大位移为49 nm(图 10b). ZIF-8薄膜的孔道非常的疏水, 亲水的分子很难进入到孔道当中, 因此这种传感器对水蒸气几乎没有响应, 而对乙醇蒸气具有较好的响应(图 10c, 10d).并且, 由于ZIF-8薄膜的孔径只有约0.34 nm, 其对分子具有尺寸选择性.例如正己烷能够进入到ZIF-8薄膜的孔道中, 从而被检测到, 而环己烷则无法进入孔道中.这种传感器对乙醇蒸气的检测限约为100 ppm.

    图 10

    图 10.  (a) 硅片基底上不同厚度ZIF-8薄膜的图片. ZIF-8薄膜检测(b)从0%(蓝色)到100%(红色)不同浓度丙烷蒸汽和(c)乙醇(红色)和水(蓝色)的紫外-可见透射光谱. (d)干涉光皮峰位移随乙醇浓度的变化图[102].
    Figure 10.  (a) Photo of a series of ZIF-8 films of various thicknesses on Si substrates. UV-vis transmission spectra of ZIF-8 film on glass after exposure to (b) propane vapor of various concentrations from 0% (blue) to 100% (red) and (c) ethanol (red) or water (blue). (d) Interference peak (originally at 612 nm) shift versus ethanol concentration (V/V%) in ethanol/water solutions[102].

    随着社会的进步和发展, 人们在生物诊断、环境监测、工业生产、食品安全等各个方面对化学生物传感器有着越来越大的需求.基于光学干涉的传感器具有无需标记、廉价、响应迅速、非接触式等优点, 在气体检测、生物分子检测等方面具有巨大的应用前景. PSi、AAO、PTiO2、MOFs等纳米多孔材料虽都具有很高的比表面积, 但各有优势. PSi拥有良好的生物相容性, 且易于进行表面修饰. PTiO2因其自身的催化性能具有独特的自清洁功能.与之相较, AAO则含有较大孔径的垂直孔道, 而MOFs材料却可以制备出孔径小于1 nm的纳米多孔薄膜.这些纳米多孔材料的应用可以显著地提高光学传感器的灵敏度、降低检测限.但是, 基于光学干涉的传感器也面临着诸多问题:一、传感器的稳定性还有待提高, 长期使用过程中纳米多孔薄膜容易受到腐蚀、发生非特异性吸附, 导致基线发生偏移, 影响检测精度.通过对传感器中的纳米多孔材料进行表面修饰, 可以显著提高传感器的稳定性; 二、传感器检测的选择性仍有待提高.通过对传感器中纳米多孔材料薄膜进行特异性修饰是提高传感器选择性的有效途径之一.把光学传感器制备成阵列也可以提高其选择性, 并且可以同时采集多种光学信号, 提高检测的精度和通量.使用孔径较小的纳米多孔材料, 利用其纳米孔对分子尺寸的筛选作用也能有效地提高传感器的选择性.

    我们课题组通过Stöber溶液生长法制备的介孔二氧化硅薄膜具有高度有序均一的垂直孔道, 其平均孔径约为2.3 nm.利用硅烷化反应可以进一步缩小纳米孔道的半径并且提高二氧化硅的稳定性.这种二氧化硅薄膜是一种理想的光学干涉材料, 将其应用于光学传感器中可以提高传感器的选择性、降低检测限.相关研究工作正在开展中.

    随着科技的进步, 光源和光谱仪的小型化将使光学传感器变得更加便携, 这将使纳米多孔薄膜光学传感器在未来有着更加广泛的应用.

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  • 图 1  (a) 薄膜光学干涉示意图. (b)薄膜光学干涉的反射光谱和光谱的位移示意图. (c)反射干涉光谱的傅里叶变换.

    Figure 1  (a) Schematic illustration of optical interference of nanoporous film. (b) Reflectometric interference spectrum of nanoporous film. (c) Fourier transforms of reflectometric interference spectrum of nanoporous film.

    图 2  (a) 双层多孔硅的光学干涉示意图. (b)双层多孔硅的光学干涉谱图. (c)双层多孔硅光学干涉的傅里叶变换谱图[45].

    Figure 2  (a) Schematic of the porous Si double-layer biosensor consisting of a top layer with large pores and a bottom layer with smaller pores. (b) Relative reflectance spectra of thermally oxidized porous Si single-and double-layers. (c) Fourier transforms of thermally oxidized p-type porous Si single-and double-layers in air and immersed in ethanol[45].

    图 3  双层多孔硅实时监测酶活性示意图.具有活性的蛋白酶(胃蛋白酶, 蓝色)被吸附到第一层中.然后底物(α-酪蛋白, 红色)也被加入到多孔硅中, 无论是蛋白酶还是底物都因为尺寸太大无法进入到第二层多孔硅中.只有酪蛋白被胃蛋白酶催化后分解的片段(绿色)才能进入第二层孔道中[49].

    Figure 3  Schematic illustration of real-time monitoring of enzyme activity in a mesoporous silicon double layer. Active protease (pepsin, blue) is absorbed into the first layer. The assay is then carried out by addition of substrate (α-casein, red). The pores of the second layer are too small to admit the protease or its substrate. However, digestion of the substrate by pepsin produces fragments (green) sufficiently small to infiltrate the second layer.[49]

    图 4  (a) 双层多孔硅光子晶体的反射光谱, 插图是其截面示意图. (b)双层多孔硅光子晶体截面的电镜图[61].

    Figure 4  (a) Reflectivity spectrum of a sample containing two photonic crystals, one on top of the other (double stack). A cross-sectional schematic of the structure is shown in the inset. (b) Cross-sectional secondary electron SEM of the double-stack porous silicon photonic crystal[61].

    图 5  修饰了多孔硅光子晶体的光纤传感器示意图[62].

    Figure 5  Diagram depicting the experimental setup for the in-situ monitoring of VOCs breakthrough in an activated charcoal filtration bed[62].

    图 6  AAO的SEM表征图片. (a)横截面图(比例尺=5 μm), 内插图是放大后的纳米孔道(比例尺=500 nm); (b)俯视图(比例尺=3 μm); (c)AAO的结构示意图[73].

    Figure 6  (a) Cross-section SEM image of AAO (scale bar=5 μm) and inset showing detail of the cylindrical nanopores (scale bar=500 nm). (b) Top-view SEM image of AAO (scale bar=3 μm). (c) Schematic illustration of the structure of AAO[73].

    图 7  不同免疫生物分子的特异性结合实验(a)蛋白质A和兔免疫球蛋白与未修饰的AAO的结合实验, 证明蛋白质A与AAO之间的作用力更大. (b)兔抗绵羊免疫球蛋白抗体和鸡免疫球蛋白与修饰了蛋白质A的AAO的结合实验. (c)绵羊免疫球蛋白和鸡免疫球蛋白与修饰了蛋白质A和兔抗绵羊免疫球蛋白抗体的AAO的结合实验[76].

    Figure 7  Experiments demonstrating specific binding affinity and controls for the AAO immunosensor. (a) Protein A and rabbit IgG separately dosed on bare AAO sample, demonstrating the greater relative affinity of the surface for protein A. (b) Rabbit anti-sheep IgG and chicken IgG introduced to a protein-A-modified sample. (c) Sheep IgG and chicken IgG introduced to a protein-A-modified sample that contains the protein A+rabbit anti-sheep IgG assembly[76].

    图 8  (a) 双层纳米多孔氧化铝的RIFTS. (b)修饰了金层后的双层纳米多孔氧化铝的RIFTS. (c)经过金层修饰的纳米多孔氧化铝检测BSA的RIFTS[79].

    Figure 8  Comparison of the Fast Fourier Transform plots of NAAB and Au-NAAB with the same layer 1 and layer 2 thicknesses. (a) RIFTS of NAAB. (b) RIFTS of Au-NAAB. (c) The optical response of the Au-NAAB before and after the introduction of the BSA protein[79].

    图 9  多孔二氧化硅和多孔二氧化钛的光学厚度在不同pH的PBS缓冲液中的变化[91].

    Figure 9  Optical thickness response curves of TiO2 nanotube arrays and porous SiO2 upon exposure to buffer solutions in the range pH=2~12. The cell was flushed with pH=7.4 PBS buffer solution between each buffer exposure[91].

    图 10  (a) 硅片基底上不同厚度ZIF-8薄膜的图片. ZIF-8薄膜检测(b)从0%(蓝色)到100%(红色)不同浓度丙烷蒸汽和(c)乙醇(红色)和水(蓝色)的紫外-可见透射光谱. (d)干涉光皮峰位移随乙醇浓度的变化图[102].

    Figure 10  (a) Photo of a series of ZIF-8 films of various thicknesses on Si substrates. UV-vis transmission spectra of ZIF-8 film on glass after exposure to (b) propane vapor of various concentrations from 0% (blue) to 100% (red) and (c) ethanol (red) or water (blue). (d) Interference peak (originally at 612 nm) shift versus ethanol concentration (V/V%) in ethanol/water solutions[102].

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  • 通讯作者:  苏彬, subin@zju.edu.cn
  • 收稿日期:  2017-07-04
  • 网络出版日期:  2017-11-15
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
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    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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