靶标性酞菁类光敏剂的光动力疗法研究进展

引用本文: 李明乐, 彭孝军. 靶标性酞菁类光敏剂的光动力疗法研究进展[J]. 化学学报, 2016, 74(12): 959-968. doi: 10.6023/A16100553 shu

Citation: Li Mingle, Peng Xiaojun. Research Progress on the Phthalocyanine Based Targeting Photosensitizers in Photodynamic Therapy[J]. Acta Chimica Sinica, 2016, 74(12): 959-968. doi: 10.6023/A16100553 shu

靶标性酞菁类光敏剂的光动力疗法研究进展

李明乐 ,
彭孝军 ^{*,
,}

大连理工大学精细化工国家重点实验室大连 116023

作者简介: 李明乐,男,大连理工大学在读博士研究生,主要从事硅酞菁以及非酞菁类光敏剂分子的开发以及在光动力和声动力治疗方面应用的研究;
彭孝军,男,博士,大连理工大学教授、博士生导师,国家杰出青年基金获得者,教育部长江学者特聘教授. 主要从事染料分子结构与功能的调控,包括荧光染料的识别响应与应用研究;

通讯作者: pengxj@dlut.edu.cn

基金项目:
项目受国家自然科学基金 Nos.21136002

摘要: 光动力治疗（Photodynamic therapy，PDT）作为一种有别于传统癌症治疗方式的新型疗法，近些年来受到了科学家们越来越多的关注.它凭借着自身创伤性小，毒性低微，适用性好，可协同手术治疗以及可重复治疗等独特优势，在许多肿瘤的治疗方面有着广泛的应用.本文简要概述了光动力疗法的原理以及光敏剂的发展历程，并对理想光敏剂的特点作了总结.目前，以酞菁类化合物为主的第三代光敏剂已经成为光动力疗法的研究热点，然而如何提高光敏剂分子的靶向性达到精准的光动力治疗仍然是亟待解决的问题.因此，主要综述了近年来靶向性酞菁类光敏剂的研究进展，并对未来光敏剂的重点研究方向做出了展望.从目前来看，如何克服癌症低氧微环境的限制，发展Type I型不依赖氧的体系以及光穿透力强的靶向光敏剂在光动力治疗方面存在着巨大的潜质，有望成为新一代十分优良的光动力疗法用光敏剂.

关键词:

光动力疗法
/ 酞菁
/ 靶向
/ 光敏剂

English

Research Progress on the Phthalocyanine Based Targeting Photosensitizers in Photodynamic Therapy

Li Mingle ,
Peng Xiaojun ^{*,
,}

State Key Laboratory of Fine Chemicals, Dalian University of Technology, Dalian 116023

Corresponding author: Peng Xiaojun, pengxj@dlut.edu.cn

Received Date: 17 October 2016
Fund Project:
the National Natural Science Foundation of China

Abstract: In recent years,photodynamic therapy (PDT) technology,as a noninvasive method of treating malignant tumors and age-related macular degeneration,which is different from the traditional cancer treatments,has drawn more and more attention of scientists.PDT treatment relies on the combination of photosensitizer,oxygen and light,when the photosensitizer is irradiated by special light,it can generate singlet oxygen,which is a cytotoxic agent can eradicate tumors via vasculature damage and cell damage,and sometimes the response of immune system.Due to its special advantages,i.e small traumatic,low toxicity,good compatibility,collaborative surgical treatment and repeatable treatment etc.,PDT is widely used in many kinds of tumor treatments.Current practice of photodynamic therapy is limited to a few functionalized photosensitizers,for example porphyrins,however these compounds has several disadvantageous properties such as low absorption in the tissue transparency window (650~900 nm),prolonged skin photosensitivity,and slow clearance rate from body.This has inspired efforts to develop more effective PDT photosensitizers with improved photophysical characteristics and special targeting advantages.So in this review,the authors briefly outline the theories of PDT as well as the development process of photosensitizer,and summarize the characteristics of ideal photosensitizer.At present,the third generation photosensitizers mainly based on phthalocyanines have become a research highlight in PDT.However,how to improve the targeting of photosensitizer so as to achieve precise photodynamic efficiency is still an urgent problem to be solved.Therefore,this review mainly summarizes the recent research on phthalocyanine based targeting photosensitizers.In addition,the development of key research directions in the future has also been pointed out.According to the present researches,in the aspects of PDT,overcoming the limitation of cancer hypoxic microenvironment,developing Type I independently from oxygen,and penetrating more deeply targeting photosensitizers possess enormous potential,and they may become a kind of photosensitizer with excellent performance in the field of photodynamic therapy.

Key words:

1    引言

光动力学疗法具有很多不同于手术、放疗和化疗的特点: 毒性小、收效快, 重复应用不会产生耐药性, 对肿瘤组织具有选择性, 在杀死肿瘤的同时不破坏正常组织, 并且可实现与放疗、化疗等传统癌症治疗方法的联合应用^{[2, 3]}. 因此, 光动力学疗法在区别传统治疗癌症的基础上为治疗恶性肿瘤提供了一种新的手段. 随着医疗技术的进步, 光动力疗法已经广泛应用于内上皮瘤、鳞状细胞癌和光化性角化病以及脑部肿瘤、食管癌、皮肤癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、宫颈癌等癌症^[4～9]的预防和治疗中, 逐渐成为世界肿瘤防治科学中最活跃的研究领域之一.

光动力学疗法(Photodynamic Therapy, PDT)是将光化学、光物理学及光生物学的原理应用于诊断和治疗疾病的一种方法. 古时候人们就知道可以用光来治疗皮肤病, 但是直到19世纪人们才偶然发现采用紫外光照射的办法可以对由结核导致的面部损害起到治疗效果. 随着医疗技术的发展, 人们还发现光源照射的方法在很多方面具有良好的应用, 比如用紫外光可以杀死微生物, 可以通过照射太阳光或者人造光的方法来治疗和预防缺乏维生素D的疾病等等. 近30年来, 随着激光技术、分子生物学以及光纤传输光学信号技术的迅速发展, 光动力疗法越来越引起人们的重视, 促使其逐渐成为一种高效、实用的用于治疗恶性肿瘤和其他疾病的方法^[1].

2    光动力疗法基本原理

图2 光在组织中的传播^[16]

2. Light propagation through the tissues

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 16]','Light propagation through the tissues')">下载幻灯片

光的波长是影响光动力效果的重要因素之一, 不同波长的激光具有不同的组织穿透能力, 并且随着波长的增加光源对生物体的穿透能力也逐渐增强^[12](如图 2所示). 红外以及近红外光源具有优异的组织穿透性, 其中600～1200 nm波长范围被称作组织的光学窗口. 按照已有的文献报道, 相对于传统的白炽灯光和激光^[13]来说, 发光二极管(LED)以其价格低廉、体积小、易于安装、光谱带宽、寿命长等优点^{[14, 15]}, 引起了研究人员的广泛关注, 并逐渐成为了目前光动力疗法中的主要应用光源.

图1 光敏剂在PDT中的作用原理

1. Mechanism of photosensitizer in PDT

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根据产生的活性氧类型不同, PDT的基本原理一般分为两种, I型过程(Type I)以产生氧自由基为主: 光敏剂在细胞微环境中直接和生物分子相互作用, 可以捕获氢原子或者电子形成自由基. 其中带负电的自由基和O₂发生电子转移作用, 产生超氧自由基阴离子, 最终通过歧化作用或者单电子还原过程产生羟基自由基, 进一步导致大范围的氧化性损伤. II型过程^[10](Type II)以产生单线态氧为主: 如图 1所示, 用一定波长的激光照射光敏剂, 光敏剂吸收光子后由基态S₀跃迁到激发态S₁, 激发态的光敏剂十分不稳定, 可以通过辐射或者非辐射跃迁的方式回到基态, 还可以通过系间窜越(Intersystem Crossing, ISC)的方式生成更加稳定的三线态T₁. T₁与基态的氧(³O₂)作用后将能量传递给后者产生单线态氧(¹O₂), ¹O₂与周围的癌症组织相互作用, 最终导致癌症细胞凋亡或者坏死.

由于光动力疗法是应用于生命体系的治疗方法, 而生命体是富氧的环境, 因此目前人们普遍认为光敏剂的PDT作用机制以II型机理为主^[11].

简单来说, 光动力作用是指在光敏剂的参与下, 通过光的作用, 使有机体细胞或生物分子发生机能或形态的变化, 最终导致细胞损伤和坏死作用, 而这种作用必须有氧的参与, 所以又称为光敏化-氧化作用, 生物学及医学上称之为光动力作用. 从光动力疗法治疗恶性肿瘤的机制来看, 光、光敏剂以及分子氧三者缺一不可, 只有当三个要素共同作用时, 才可以产生具有高生物毒性的活性氧组分(Reactive Oxygen Species, ROS), 达到治疗癌症的效果.

3    光敏剂

(5) 对肿瘤组织具有靶向选择性, 即光敏剂具有选择性的与靶体或肿瘤组织结合的能力, 使得在治疗过程中, 相对于正常组织, 靶体部位可以富集更多的光敏剂.

第二代光敏剂主要以酞菁类化合物、卟吩及其衍生物、竹红菌素等为代表^[20～22]. 相对于第一代光敏剂, 第二代光敏剂结构组成单一, 易于改性, 并且最大吸收波长红移, 位于600～800 nm范围内, 具有更好的适用性.

第三代光敏剂是以第二代为基础, 在其结构中引入靶向基团(如单克隆抗体^[23]、多肽^[24]等)提高光敏剂对癌症组织的选择性.

(3) 优良的两亲性(疏水性和亲水性). 具有良好两亲性的光敏剂, 不仅能够被癌症组织迅速地吸收, 而且在体内循环代谢快, 有利于光动力治疗结束后光敏剂通过血液循环从体内清除.

第一代是以血卟啉类衍生物(Hematoporphyrin Derivative, HpD)为主要代表, 其中Photofrin^[17]是第一例获得药监部门批准并最早用于光动力治疗的光敏剂. 虽然HpD在很多恶性肿瘤的治疗方面取得了很大的成功^[18], 但也具有很多的缺陷: 组成比例不稳定, 代谢缓慢, 易发生光毒副作用等^[19]. 这些不足严重影响了光动力疗法的实际效果及其临床实际应用.

目前对于光敏剂的研究, 特别是新型靶向光敏剂的研究, 是光动力治疗中一个重要的研究领域. 现将在光动力治疗过程中, 理想的光敏剂应该具备的特点总结如下:

(2) 暗毒性小且光毒性高. 作为癌症治疗的光敏剂在未使用光照时应产生尽量小的毒性, 而光激发过程中对靶体位置产生最大损伤, 这样可最大化保护正常组织, 减少副作用.

(1) 化学成分单一, 结构明确、较高的纯度. 光敏剂的纯度对于光动力学疗法的疗效至关重要. 在光动力学疗法过程中, 剂量与疗效的关系本已经非常复杂, 多组分的光敏剂更会增加一些额外的变化, 如吸收波长、生理活性和毒性等.

在光动力治疗过程中, 光敏剂是最关键的部分, 光敏剂吸收能量跃迁到激发态后将能量传递给分子氧, 产生单线态氧作用于癌症组织, 最终达到治疗癌症的目的. 根据光动力治疗光敏剂的发展历程来看, 目前光敏剂主要有三代.

(4) 适宜的吸收波长和较高的摩尔消光系数. 光敏剂的吸收波长越长, 用于激发光敏剂的光就能够在生物组织中穿透越深, 有利于激活位于病变组织深层的光敏剂, 达到损伤位于机体深层肿瘤的目的.

4    酞菁类光敏剂

图3 卟啉和酞菁的分子结构

3. Molecular structures of porphyrin and phthalocyanine

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酞菁(Phthalocyanine, Pc)是由4个异吲哚组成的大环分子(如图 3所示), 属于苯并氮杂卟啉的范畴, 并且具有18 π电子大π共轭体系, 由于整个酞菁环的电子云密度分布很均匀, C—N键的键长几乎相等, 因此四个苯环可以保持一定的构型而不变化, 使得酞菁具有稳定的理化性质, 例如Pc的最大吸收波长相对于卟啉显著红移, 而且其在红光区的摩尔消光系数要比卟啉化合物高近两个数量级, 因此在PDT过程中, 仅需少量的酞菁剂量即可达到良好的治疗效果.

根据光动力治疗过程中, 靶标分子的不同, 主要分为以下几类.

相对于卟啉类光敏剂来说, 酞菁类光敏剂更利于改性以及纯化, 并且中心金属原子(Zn、Si、Al、Ti等)以及取代基团的引入可以使Pc的最大吸收光谱红移, 可用于深层组织的治疗. 而且磺酸基等强极性基团的引入可以有效提高Pc的水溶性以及生物相容性. 另外, 酞菁具有更加优异的药代动力学性质以及生理活性, 更利于药物在体内循环代谢, 进而降低毒副作用.

与第一代光敏剂相比, 酞菁类化合物作为第二代光敏剂的典型代表, 目前在临床应用中普遍具有靶向性不足的缺点, 因此设计合适的酞菁类光敏剂用于病变位点的精准靶向光动力治疗, 降低对健康组织的损害是亟待解决的问题. 本文根据近年来报道的研究成果, 对酞菁类靶向性光动力治疗的研究进展做一综述.

4.1    pH靶向因子

图5 Pc1的质子化作用过程

5. The protonation process of Pc1

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随后, Lo等^[41]在前面工作的基础上又报道了一例可以通过DTT以及酸性条件双调控的硅酞菁光敏剂分子(如图 7), 充分模拟了癌症细胞内的酸性以及还原态内环境. 实验结果表明, pH值由7.4降至5.0时, 细胞内光敏剂分子的荧光强度有10倍的增加, 因此该酞菁分子作为PDT光敏剂的同时, 也起到了癌症组织成像的作用, 有利于癌症的诊断与治疗.

Lo等^[40]报道了一例通过二硫键将二茂铁查尔酮和硅酞菁相连接的光敏剂分子. 其中二硫键可以被二硫苏糖醇(DTT)破坏, 因此作为淬灭基团的二茂铁即可离去, 实现光敏剂PDT效果的可调控性, 达到光动力“off-on”效果. 实验结果显示, 在PBS水溶液(含0.5%的聚氧乙烯蓖麻油)中, 随着DTT加入量的增加, 化合物的荧光逐渐增强. 随后进行的单线态氧实验也表明, 随着外加DTT量的增加, DPBF的吸收强度逐渐降低, 说明体系内¹O₂的产生量逐渐增多, 体外光动力实验效果也十分明显.

多胺作为一种天然化合物,在细胞的增殖分化过程中具有重要的作用,而癌细胞这种快速增殖的细胞就得需要大量的多胺来维持其快速的分裂^[29]. 虽然部分多胺化合物可以在生物体内自己合成,但是对于大多数的多胺物质需要通过活性特异多胺转运蛋白由外源引入^[30]. 因此多胺可以作为高效化疗药物靶向载体以及DNA靶向试剂^[31]. 目前,已经有很多具有细胞毒性的多胺类配合物相继被报道,例如瘤可宁^[32](苯丁酸氮芥)、硝基咪唑^[33]、氮杂环丙烷^[34]、吖啶^[35]、紫杉醇^[36]以及喜树碱^[37]等,并且氨基的引入使得它们的细胞毒性以及选择性治疗效果均有很大的提升.

相对于正常细胞来说, 肿瘤组织生长迅速、代谢异常, 消耗更多能量的同时也产生大量的H⁺, 所以癌细胞内环境一般为酸性(pH＝5.0～6.5)^[25]. 因此可以利用这种酸性微环境来调控PDT过程中ROS的选择性释放, 达到癌症靶向治疗的效果. 基于该思想, Dennis课题组^[26]报道了两例自聚集淬灭型锌酞菁光敏剂, 作者充分利用酞菁本身能够形成H型二聚体的特性, 通过缩酮键将两个锌酞菁相连接. 如图 4所示, 分子1和2由于形成二聚体, 其荧光以及单线态氧产生能力均被淬灭, 然而, 在酸性(pH＜6.5)条件下, 分子1缩酮键被打开, 两个锌酞菁分子彼此分离, 荧光和单线态氧产生效率显著提高, 因此可以作为癌组织特异性成像以及靶向光动力治疗光敏剂, 而对比分子2效果却不明显.

Dennis课题组^[38]合成了一例具有pH调控性能以及癌症选择性的光敏剂, 可以用于癌症的光动力治疗. 如图 5所示, 该分子基于光诱导电子转移(PET)机理, 在硅酞菁轴向引入氨基淬灭其单线态激发态. 当光敏剂进入癌细胞酸性微环境(pH＝5～7)后, N原子上的电子发生质子化, 不再与硅酞菁主体部分发生电子转移, 光敏剂的荧光以及ROS的产生均得到明显增强, 因此具有癌症组织成像以及光动力治疗双重作用.

图7 pH以及还原环境双重响应光敏剂

7. Dual pH- and redox-responsive photosensitizer

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图4 锌酞菁二聚体的结构

4. Structure of the zinc phthalocyanine dimers

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Huang等^[27]首次报道了一例对pH响应的层状双氢氧化物^[28](LDH)-锌酞菁纳米复合物. 作者通过共沉淀法巧妙地制备了该例pH响应的纳米复合物, 将疏水性的锌酞菁经苯磺酸基的α位四取代, 获得亲水性的阴离子ZnPcPS₄, 然后通过静电相互作用吸附到阳离子LDH表面. ZnPcPS₄是一种在近红外区域(692 nm), 细胞培养基介质中具有高摩尔消光系数的单线态氧产生剂, 然而当ZnPcPS₄吸附到LDH表面后, 其光活性受到明显的抑制. 实验结果表明, 在pH＝7.4的水溶液中, 复合物很稳定, 然而当pH为6.5或者5.0时, ZnPcPS₄可以被高效地从LDH-ZnPcPS₄中释放出来, 其光动力活性得以恢复, 并达到杀伤癌细胞的效果.

图6 多胺取代硅酞菁结构

6. Structures of silicon phthalocyanines substituted with polyamines

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LDH-ZnPcPS₄的IC₅₀值仅有0.053 μmol/L, 比单独的ZnPcPS₄要低24倍, 然而单线态氧实验显示LDH- ZnPcPS₄对DPBF的淬灭速率要比ZnPcPS₄慢76%, 主要是因为ZnPcPS₄在LDH表面聚集, 以及LDH和ZnPcPS₄之间的电子转移所导致. 从使用HepG2细胞进行的体外光动力实验结果来看, LDH-ZnPcPS₄和ZnPcPS₄都没有暗毒性, 但是当用激光照射时, LDH- ZnPcPS₄的光毒性和细胞摄取量均高于ZnPcPS₄, 而且LDH-ZnPcPS₄具有很好的溶酶体定位效应. 因此, LDH-ZnPcPS₄是一例能够通过癌症细胞酸性pH调控的溶酶体靶向光敏剂.

随后, 该课题组^[39]又报道了一系列轴向胺基取代的硅酞菁分子(如图 6所示). 同样由于PET效应, 氨基N原子质子化后, 荧光以及单线态氧量子产率具有5～10倍的增强. 并且实验证明该类光敏剂在癌细胞中的PDT效果要远远优于正常细胞. 结果显示上述分子对人结肠癌以及小鼠卵巢癌细胞均有明显光动力效果, IC₅₀值低至1.1 nmol/L. 此外从亚细胞器定位实验来看, 氨基的引入可以使得光敏剂分子定位于溶酶体, 这也一定程度上提高了PDT效果.

4.2    糖类靶向因子

相对于正常细胞来说, 癌细胞的迅速增殖分化需要大量的葡萄糖为其提供能量, 因此光敏剂分子中糖类化合物的引入可以有效提高癌细胞对光敏剂的摄入, 进而提高靶向选择性. Zorlu等^[42]将单糖引入锌酞菁, 设计合成了三例不对称的光敏剂分子, 结果显示锌酞菁的油水平衡性得到显著改善, 并且作者认为这些光敏剂具有潜在的癌细胞靶向性能. Lv等^[43]报道了一例周环乳糖四取代的锌酞菁光敏剂分子(如图 8所示), 乳糖的引入提高锌酞菁水溶性的同时也增加了其生物相容性. 小鼠模型荧光显微成像实验表明该光敏剂对肝癌细胞具有靶向性, 而对肺癌以及黑色素瘤却没有选择性. Liu等^[44]合成了一系列葡萄糖取代的锌酞菁, 其中二α取代的配合物光动力效果最佳, IC₅₀值低至30 nmol/L. Mori等^[45]将半乳糖引入十二氟取代锌酞菁, 实验也表明, 其光动力效果要明显优于无氟取代的半乳糖-锌酞菁分子.

图8 乳糖取代锌酞菁的结构示意图

8. Structure of the lactose substituted zinc phthalocyanine

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Lau等^[49]报道了4例对称/不对称β环糊精-硅酞菁复合物(如图 9). 由于硅酞菁轴向大型水溶性基团的引入使得光敏剂分子的水溶性得到明显改善, 并且在水溶液中的紫外吸收光谱也显示未出现聚集现象. 用大于610 nm激光照射这4例光敏剂分子, 不对称取代的硅酞菁光敏剂单线态氧量子产率在0.43～0.48左右, 对HT29细胞的IC₅₀值可以低至21 nmol/L, 对HepG2细胞最低可达26 nmol/L. 而轴向均为环糊精的光敏剂在上述两例细胞的体外测试中, IC₅₀值分别为150和190 nmol/L. 因此作者认为不对称的比对称的光敏剂分子具有更明显的光毒性并且在细胞内具有更高的活性氧产率. 从小鼠活体实验可知上述光敏剂对肿瘤组织的生长具有明显抑制作用.

图9 硅酞菁-环糊精光敏剂分子结构

9. Structures of silicon(IV) phthalocyanine-cyclodextrin photosensitizers

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Tome课题组^[50]合成了三例用于癌症光动力治疗的两亲性酞菁环糊精配合物光敏剂(如图 10), 分别使用α-, β-和g-环糊精与16-氟锌酞菁通过共价键结合, 并成功用于UM-UC-3膀胱癌细胞的荧光显微成像. 实验显示化合物1最大发射波长为698 nm, 荧光量子产率为0.28, 而化合物2和3分别为0.18和0.10. 由于人血清白蛋白(HSA)可以和抗癌药物相结合, 并且将其输送到靶向部位, 因此作者将HSA与Pc结合, 并考察了各自的光动力疗效, 结果显示共价连接α、γ环糊精的锌酞菁光动力效果要优于连接β环糊精的锌酞菁.

环糊精作为一种天然的环状低聚糖, 过去的几十年已经被广泛的研究应用^[46], 其中心空腔可以有效捕获疏水性的物质^[47], 增加光敏剂水溶性的同时又可以提高其生物相容性. 根据已有文献报道可知大多数包含环糊精的光敏剂分子可使光敏剂快速特异性的在癌症组织中聚集^[48].

图10 亲水性锌酞菁-环糊精配合物

10. Amphiphilic phthalocyanine-cyclodextrin conjugates

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4.3    癌细胞过量表达物靶向因子

Ranyuk等^[54]也报道了一系列锌酞菁-多肽光敏剂, 作者将锌酞菁与靶向促胃液素释放肽受体(GRPR)以及整联蛋白受体的多肽相连接, 达到靶向治疗的目的. 其中GRPR在乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和小细胞肺癌等病变部位过度表达, 并且与早期肿瘤的形成以及转移相关. 而整联蛋白作为异二聚体细胞表面受体在肿瘤血管部位表达量远高于正常组织. 体外实验也证实了连接靶向多肽的光敏剂对GRPR或整联蛋白受体过表达细胞的杀伤力明显优于未过表达细胞.

目前, 利用癌症表面特异性受体与化合物分子给体之间的特异性结合是实现靶向输药的主要方式. 因此Huang等^[51]利用该思想, 报道了一例尿激酶氨基末端与锌酞菁结合的复合物ATF-ZnPc(如图 11), 巧妙的将锌酞菁与尿激酶氨基残片(ATF)通过共价键结合, 提供独特的供体与癌症细胞表面的尿激酶受体(uPAR, 一种癌症细胞表面过表达的标志物)特异性的结合, 并对其光动力效果进行了研究.

Kobayashi等^[57]将近红外硅酞菁染料IR700与靶向EFGR的单克隆抗体相结合, 创新性的提出了一种新的分子靶向癌症治疗的方式——“光免疫疗法”. 体内以及体外实验均表明对于EFGR过表达的癌组织具有高效的靶向选择性, 并且只有当目标分子mAb-IR700键合到细胞膜表面时才产生光毒性.

研究结果显示, 该靶向试剂在体内以及体外对癌症组织均具有良好抑制效果, IC₅₀值仅为8.6 nmol/L. 使用H22癌症小鼠进行的活体荧光成像也表明ATF-ZnPc可以在癌症组织周围选择性地聚集. 因此ATF-ZnPc不仅可以作为癌症光动力治疗用的光敏剂, 还可以用于临床癌症检测以及肿瘤手术指示剂, 具有广阔的应用前景.

Master等^[55]对基于纳米医学的光敏剂硅酞菁Pc4的光动力治疗方法进行了优化, 并将其用于表皮生长因子受体(EGFR)过表达的癌症靶向治疗. 作者文中提出, Pc4可以封包在聚合物胶团中, 聚合物胶团与GE11多肽配体结合后, 能够特异性的与表皮生长因子过表达的癌症细胞相结合. 通过监测GE11修饰后的Pc4胶团颗粒在癌症细胞中的特异性摄入以及单线态氧产生效率可以发现, 对于实验用的EGFR过表达的A431细胞来说, 使用10 mol% GE11修饰的Pc4胶束颗粒在很短的孵育时间内就具有最大的细胞摄入量, 同时, 每克胶束负载Pc4的量大约在50 μg时具有最高水平的单线态氧量子产率. 此外作者还指出, 使用400 nmol/L的Pc4外加200 mW/cm²强度的光照射400 s, 几乎可以导致细胞死亡率达到100%.

表皮生长因子受体(EGFR)作为表皮生长因子(EGF)的特异性识别位点, 在乳腺癌、膀胱癌、胃癌以及头颈部鳞癌中的表达显著增高. 因此设计靶向EGFR的光敏剂将有助于光敏剂在癌组织中特异性摄取以及靶向治疗效果.

另外, Xue等^[56]将锌酞菁与小分子靶向抗癌药埃罗替尼相结合, 实现了对EFGR过表达癌细胞的选择性光动力治疗. 体外细胞实验表明, 在HepG2(肝癌细胞, EFGR过表达)中, 光敏剂的亲和力以及摄入速度要明显优于HELF细胞(肺纤维瘤细胞, EFGR未过表达). 而且体内实验也显示光敏剂对A431扁平上层细胞癌具有高度选择性.

叶酸受体作为多种癌细胞的过量表达物在靶向光敏剂的设计中具有广泛应用. 例如Li等^[63]将单胺基、三甘醇链以及叶酸分子引入锌酞菁, 合成了多例水溶性并具有靶向性能的光敏剂分子. 根据配体(叶酸)与癌细胞表面叶酸受体特异性的结合作用, 光敏剂优先在癌症组织周围聚集, 然后通过受体介导的包吞作用进入细胞. 体内和体外实验也证明了该分子的靶向选择性以及良好的光动力效果.

Ke等^[52]通过三甘醇链作为连接臂将锌酞菁与一种具有核定位能力(Nuclear Localization Signal, NLS)的多肽链(Gly-Gly-Pro-Lys-Lys-Lys-Arg-Lys-Val)相连接, 合成了具有一定靶向性能的光敏剂分子. 与没有连接该多肽的锌酞菁相比, 该光敏剂分子在结肠癌细胞中的摄入量明显提高, PDT效果也有很大的改善, 但是核定位效果不明显, 相同的现象在卟啉类光敏剂中也有发现^[53], 作者认为是疏水性的大环影响了多肽链的定位效果导致的.

图12 6-TSPOmbb732、mbc94以及IR700的分子结构

12. Molecular structures of 6-TSPOmbb732, mbc94 and IR700

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图11 ATF-ZnPc的结构

11. The structure of ATF-ZnPc

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随后, Bai等^[58]也利用硅酞菁IR700作为光敏剂, 与能够特异性靶向线粒体移位蛋白(TSPO)的小分子6-TSPOmbb732相结合, 制备了靶向光敏剂IR700DX- 6T(如图 12). 尽管目前很多光敏剂可以靶向线粒体, 但是却不能同时实现癌细胞选择性, 进而导致正常的组织细胞受到损伤. 而移位蛋白作为主要存在于线粒体外膜的蛋白, 与细胞增殖、凋亡等密切相关^[59]. 并且研究表明TSPO在乳腺癌^[60]、结直肠癌^[61]等癌细胞中过表达. 因此利用TSPO作为靶向基团, 实现了癌细胞线粒体靶向性光动力治疗. 另外, 该课题组还利用IR700与靶向大麻素2型受体(CB2R)的小分子mbc94结合^[62], 实现了CB2R过表达癌细胞的特异性靶向光动力治疗.

4.4    亚细胞器靶向因子

图14 硅酞菁-核苷光敏剂分子结构

14. Structure of silicon(IV) phthalocyanine-nucleoside photosensitizers

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图13 ZnPc1的分子结构

13. Molecular structure of the zinc phthalocyanine ZnPc1

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线粒体不仅是细胞的能力工厂, 而且与人的疾病、衰老和细胞的凋亡密切相关, 线粒体的异常会影响整个细胞的正常生命活动^[64]. Zhou等^[65]报道了一例具有线粒体靶向性的锌酞菁光敏剂(如图 13所示).

Huang等^[66]报道了四例轴向核苷基团取代硅酞菁光敏剂分子(如图 14所示的化合物), 这四种光敏剂均以硅酞菁为母体, 分别在轴向引入尿苷、5-甲基尿苷、嘧啶、5-N嘧啶衍生物. 实验表明, 不管在有机溶剂还是细胞介质中, 核苷轴向基团的引入有效地改善了酞菁自身的聚集性, 并且显著提高了生物相容性以及细胞摄入量. 其中, 尿苷取代硅酞菁对HepG2细胞的光动力活性最佳, IC₅₀值仅有6 nmol/L, 最大发射波长为687 nm, 荧光量子产率为0.37, 单线态氧量子产率也达到了0.44. 并且具有线粒体定位作用, 因此在光照条件下光敏剂主要通过引起线粒体损坏从而导致细胞的凋亡来杀死癌细胞. 随后, 该课题组又研究了上述光敏剂^[67]以及轴向嘧啶衍生物修饰硅酞菁^[68]与牛血清白蛋白(BSA)的相互作用及其光动力活性, 这对于进一步了解光敏剂的作用机制, 以及构建靶向性光动力光敏剂具有指导作用.

作者将4-硝基邻苯二腈用咪哚基团进行修饰之后合成了周环四取代的锌酞菁, 然后进行甲基化, 最终得到水溶性的ZnPc1. 选用四种细胞株(HeLa、SGC-7901、MDA-MB-231、MCF-7)进行的体外光动力实验表明合成的锌酞菁光敏剂分子具有良好的细胞光毒性, 并且使用Hela进行实验的IC₅₀值仅为0.026 μmol/L, 明显低于其它细胞. 亚细胞器定位实验也显示, ZnPc1能够在线粒体中特异性的聚集. 当使用波长大于600 nm的激光连续照射细胞30 min, 细胞出现了明显的死亡标志现象: 线粒体膜电位降低, 染色质聚集. 这些现象都与线粒体定位的特征相符, 表明ZnPc1是一例非常有潜力的线粒体靶向性光敏剂分子.

根据文献报道, 细胞核是光敏剂光毒性最敏感的位置^[69], 但是靶向细胞核的光敏剂鲜有报道. 尽管Guo 等^[70]将二氯硅酞菁光敏剂与抗癌药物顺氯胺铂通过共价键结合(如图 15), 以期利用铂金属对DNA的破坏实现光动力治疗与化疗双重治疗的效果. 研究显示, 在保持各自性能的基础上, 该化合物呈现出明显光动力效果, 在剂量为1.0 μmol/L, 用红光照射时, 间位和对位取代的顺铂-锌酞菁对癌症组织的抑制效果分别有25倍和7倍的提升. DNA键合实验结果显示, 两个分子与DNA均具有很好地结合. 然而, 亚细胞器定位实验却未能表明该分子对细胞核的特异性靶向识别.

图15 抗癌药物顺铂取代硅酞菁结构

15. Structures of silicon(IV) phthalocyanine substituted by anticancer drug cisplatin

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5    研究展望

同时, 我们也应该注意到, 光动力治疗领域还有很多方面有待进一步的开发研究, 例如如何突破癌症组织低氧微环境的限制, 提高PDT效果; 如何构建基于Type I型机理而不依赖氧的光敏剂体系; 如何进一步利用癌症组织与正常细胞微环境的差别来获得更有效的可激活型靶向治疗光敏剂; 如何设计能够诱导癌细胞自身凋亡的体系等等. 另外, 针对于深层组织的穿透力强的光敏剂以及可用于超声波治疗的光/声敏剂的开发都是亟待解决的问题. 相信随着科技的进步, 对癌症发病机理的更加深入研究, 新型癌症治疗靶点的发现以及科研工作者的不断努力, 光动力治疗必将具有更加广泛的应用前景.

光动力治疗经历20多年的发展, 作为一种创伤性小的疗法正在逐渐为人们所接受. 近年来, 非卟啉酞菁类光敏剂的开发^[71], 具有更强组织穿透力长波长光敏剂^[72]的构建, 光动力治疗与其它治疗方式(光热治疗、化疗等)的综合应用^[73]都取得了许多进展, 这为之后的临床试验提供了更多的选择, 也为光动力治疗的发展注入了新的活力.
1. [1]
  Bonnett, R. Chem. Soc. Rev. 1995, 24, 19.DOI:10.1039/cs9952400019
2. [2]
  Dolmans, D.; Fukumura, D.; Jain, R. K. Nat. Rev. Cancer. 2003, 3, 380.DOI:10.1038/nrc1071
3. [3]
  Weinberg, B. D.; Allison, R. R.; Sibata, C.; Parent, T.; Downie, G. Photodiagn. Photodyn. 2010, 7, 50.DOI:10.1016/j.pdpdt.2009.12.002
4. [4]
  Wang, X.-L.; Wang, H.-W.; Guo, M.-X.; Xu, S.-Z. Photodiagn. Photodyn. 2008, 5, 127.
5. [5]
  Moghissi, K.; Dixon, K.; Thorpe, J. A. C.; Stringer, M.; Moore, P. J. Eur. J. Cardio-Thorac. 2000, 17, 95.DOI:10.1016/S1010-7940(99)00350-4
6. [6]
  Kato, H.; Harada, M.; Ichinose, S.; Usuda, J.; Tsuchida, T.; Okunaka, T. Photodiagn. Photodyn. 2004, 1, 49.DOI:10.1016/S1572-1000(04)00008-0
7. [7]
  蔡君, 刘剑仑, 现代肿瘤医学, 2006, 14, 1312.Cai, J.; Liu, J.-L. Modern Oncology 2006, 14, 1312.
8. [8]
  Ethirajan, M.; Chen, Y.; Joshi, P.; Pandey, R. K. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 340.DOI:10.1039/B915149B
9. [9]
  Dougherty, T. J.; Gomer, C. J.; Henderson, B. W.; Jori, G.; Kessel, D.; Korbelik, M.; Moan, J.; Peng, Q. J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 889.DOI:10.1093/jnci/90.12.889
10. [10]
  Foote, C. S. Science 1968, 162, 963.DOI:10.1126/science.162.3857.963
11. [11]
  Henderson, B. W.; Dougherty, T. J. Photodiagn. Photodyn. 1992, 55, 145.
12. [12]
  Juzeniene, A.; Nielsen, K. P.; Moan, J. J. Environ. Pathol. Tox. 2006, 25, 7.DOI:10.1615/JEnvironPatholToxicolOncol.v25.i1-2.20
13. [13]
  Brancaleon, L.; Moseley, H. Laser. Med. Sci. 2002, 17, 173.
14. [14]
  Juzeniene, A.; Juzenas, P.; Ma, L. W.; Iani, V.; Moan, J. Laser. Med. Sci. 2004, 19, 139.
15. [15]
  Szeimies, R. M.; Morton, C. A.; Sidoroff, A.; Braathen, L. R. Acta Derm-Venereol. 2005, 85, 483.
16. [16]
  Agostinis, P.; Berg, K.; Cengel, K. A.; Foster, T. H.; Girotti, A. W.; Gollnick, S. O.; Hahn, S. M.; Hamblin, M. R.; Juzeniene, A.; Kessel, D.; Korbelik, M.; Moan, J.; Mroz, P.; Nowis, D.; Piette, J.; Wilson, B. C.; Golab, J. Ca-Cancer. J. Clin. 2011, 61, 250.DOI:10.3322/caac.20114
17. [17]
  Dougherty, T. J.; Potter, W. R.; Weishaupt, K. R. Progress in Clinical and Biological Research, New York, 1984, 170, 301.
18. [18]
  Felsher, D. W. Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 375.DOI:10.1038/nrc1070
19. [19]
  Bellnier, D. A.; Dougherty, T. J. J. Clin. Laser. Med. Sur. 1996, 14, 311.
20. [20]
  Moreira, L. M.; dos Santos, F. V.; Lyon, J. P.; Maftoum-Costa, M.; Pacheco-Soares, C.; da Silva, N. S. Aust. J. Crop. Sci. 2008, 61, 741.
21. [21]
  汪凌云, 曹德榕, 有机化学, 2012, 32, 2248.DOI:10.6023/cjoc201205036Wang, L.-Y.; Cao, D.-R. Chin. J. Org. Chem. 2012, 32, 2248. DOI:10.6023/cjoc201205036
22. [22]
  李美容, 蔡晓庆, 朱易峰, 刘宽冠, 胡茂林, 化学学报, 2011, 69, 425. http://sioc-journal.cn/Jwk_hxxb/CN/abstract/abstract339751.shtmlLi, M.-R.; Cai, X.-Q.; Zhu, Y.-F.; Liu, K.-G.; Hu, M.-L. Acta Chim. Sinica 2011, 69, 425. http://sioc-journal.cn/Jwk_hxxb/CN/abstract/abstract339751.shtml
23. [23]
  Maruani, A.; Savoie, H.; Bryden, F.; Caddick, S.; Boyle, R.; Chudasama, V. Chem. Commun. (Cambridge, U. K.) 2015, 51, 15304.
24. [24]
  Liu, K.; Xing, R.; Zou, Q.; Ma, G.; Moehwald, H.; Yan, X. Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 3036.DOI:10.1002/anie.201509810
25. [25]
  Du, J.-Z.; Du, X.-J.; Mao, C.-Q.; Wang, J. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 17560.DOI:10.1021/ja207150n
26. [26]
  Ke, M.-R.; Ng, D. K. P.; Lo, P.-C. Chem. Commun. 2012, 48, 9065.DOI:10.1039/c2cc34327d
27. [27]
  Li, X. S.; Ke, M. R.; Huang, W.; Ye, C. H.; Huang, J. D. Chemistry 2015, 21, 3310.DOI:10.1002/chem.201404514
28. [28]
  Cavani, F.; Trifirò, F.; Vaccari, A. Catal. Today 1991, 11, 173.DOI:10.1016/0920-5861(91)80068-K
29. [29]
  Iarashi, K.; Kashiwagi, K. Int. J. Biochem. Cell. Biol. 2010, 42, 39.DOI:10.1016/j.biocel.2009.07.009
30. [30]
  Seiler, N.; Delcros, J. G.; Moulinoux, J. P. Int. J. Biochem. Cell. Biol. 1996, 28, 843.DOI:10.1016/1357-2725(96)00021-0
31. [31]
  Casero, R. A., Jr.; Woster, P. M. J. Med. Chem. 2009, 52, 4551.DOI:10.1021/jm900187v
32. [32]
  Holley, J. L.; Mather, A.; Wheelhouse, R. T.; Cullis, P. M.; Hartley, J. A.; Bingham, J. P.; Cohen, G. M. Cancer. Res. 1992, 52, 4190.
33. [33]
  Papadopoulou, M. V.; Rosenzweig, H. S.; Bloomer, W. D. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 1519.DOI:10.1016/j.bmcl.2003.12.100
34. [34]
  Yuan, Z. M.; Egorin, M. J.; Rosen, D. M.; Simon, M. A.; Callery, P. S. Cancer Res. 1994, 54, 742.
35. [35]
  Delcros, J. G.; Tomasi, S.; Carrington, S.; Martin, B.; Renault, J.; Blagbrough, I. S.; Uriac, P. J. Med. Chem. 2002, 45, 5098.DOI:10.1021/jm020843w
36. [36]
  Battaglia, A.; Guerrini, A.; Baldelli, E.; Fontana, G.; Varchi, G.; Samori, C.; Bombardelli, E. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 2667.
37. [37]
  Samor, C.; Guerrini, A.; Varchi, G.; Beretta, G. L.; Fontana, G.; Bornbardelli, E.; Carenini, N.; Zunino, F.; Bertucci, C.; Fiori, J.; Battaglia, A. Bioconjugate Chem. 2008, 19, 2270.
38. [38]
  Jiang, X.-J.; Lo, P.-C.; Yeung, S.-L.; Fong, W.-P.; Ng, D. K. P. Chem. Commun. 2010, 46, 3188.DOI:10.1039/c000605j
39. [39]
  Jiang, X.-J.; Yeung, S.-L.; Lo, P.-C.; Fong, W.-P.; Ng, D. K. P. J. Med. Chem. 2011, 54, 320.DOI:10.1021/jm101253v
40. [40]
  Lau, J. T. F.; Jiang, X.-J.; Ng, D. K. P.; Lo, P.-C. Chem. Commun. 2013, 49, 4274.DOI:10.1039/C2CC37251G
41. [41]
  Lau, J. T. F.; Lo, P.-C.; Jiang, X.-J.; Wang, Q.; Ng, D. K. P. J. Med. Chem. 2014, 57, 4088.DOI:10.1021/jm500456e
42. [42]
  Zorlu, Y.; Dumoulin, F.; Bouchu, D.; Ahsen, V.; Lafont, D. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 6615.
43. [43]
  Lv, F.; He, X.; Wu, L.; Liu, T. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 1878.DOI:10.1016/j.bmcl.2012.12.103
44. [44]
  Liu, J.-Y.; Lo, P.-C.; Fong, W.-P.; Ng, D. K. P. Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 1583.DOI:10.1039/b822128f
45. [45]
  Mori, S.; Yoshiyama, H.; Tokunaga, E.; Iida, N.; Hayashi, M.; Obata, T.; Tanaka, M.; Shibata, N. J. Fluor. Chem. 2015, 174, 137.DOI:10.1016/j.jfluchem.2014.11.003
46. [46]
  Chen, Y.; Liu, Y. Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 495.DOI:10.1039/B816354P
47. [47]
  Hapiot, F.; Tilloy, S.; Monflier, E. Chem. Rev. 2006, 106, 767.
48. [48]
  Leng, X.; Choi, C.-F.; Luo, H.-B.; Cheng, Y.-K.; Ng, D. K. P. Org. Lett. 2007, 9, 2497.DOI:10.1021/ol070888x
49. [49]
  Lau, J. T. F.; Lo, P.-C.; Tsang, Y.-M.; Fong, W.-P.; Ng, D. K. P. Chem. Commun. 2011, 47, 9657.DOI:10.1039/c1cc13783b
50. [50]
  Lourenco, L. M. O.; Pereira, P. M. R.; Maciel, E.; Valega, M.; Domingues, F. M. J.; Domingues, M. R. M.; Neves, M. G. P. M. S.; Cavaleiro, J. A. S.; Fernandes, R.; Tome, J. P. C. Chem. Commun. 2014, 50, 8363.DOI:10.1039/c4cc02226b
51. [51]
  Chen, Z.; Xu, P.; Chen, J.; Chen, H.; Hu, P.; Chen, X.; Lin, L.; Huang, Y.; Zheng, K.; Zhou, S.; Li, R.; Chen, S.; Liu, J.; Xue, J.; Huang, M. Acta Biomater. 2014, 10, 4257.
52. [52]
  Ke, M.-R.; Yeung, S.-L.; Fong, W.-P.; Ng, D. K. P.; Lo, P.-C. Chem.-Eur. J. 2012, 18, 4225.DOI:10.1002/chem.201103516
53. [53]
  Sibrian-Vazquez, M.; Jensen, T. J.; Vicente, M. G. H. Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 1160.DOI:10.1039/b917280g
54. [54]
  Ranyuk, E.; Cauchon, N.; Klarskov, K.; Guerin, B.; van Lier, J. E. J. Med. Chem. 2013, 56, 1520.DOI:10.1021/jm301311c
55. [55]
  Master, A. M.; Livingston, M.; Oleinick, N. L.; Sen Gupta, A. Mol. Pharm. 2012, 9, 2331.
56. [56]
  Zhang, F.-L.; Huang, Q.; Zheng, K.; Li, J.; Liu, J.-Y.; Xue, J.-P. Chem. Commun. 2013, 49, 9570.
57. [57]
  Mitsunaga, M.; Ogawa, M.; Kosaka, N.; Rosenblum, L. T.; Choyke, P. L.; Kobayashi, H. Nat. Med. 2011, 17, 1685.
58. [58]
  Zhang, S.; Yang, L.; Ling, X.; Shao, P.; Wang, X.; Edwards, W. B.; Bai, M. Acta Biomater. 2015, 28, 160.DOI:10.1016/j.actbio.2015.09.033
59. [59]
  Austin, C. J. D.; Kahlert, J.; Kassiou, M.; Rendina, L. M. Int. J. Biochem Cell. Biol. 2013, 45, 1212.DOI:10.1016/j.biocel.2013.03.004
60. [60]
  Hardwick, M.; Cavalli, L. R.; Barlow, K. D.; Haddad, B. R.; Papadopoulos, V. Cancer Genet. Cytogen. 2002, 139, 48.DOI:10.1016/S0165-4608(02)00604-0
61. [61]
  Maaser, K.; Grabowski, P.; Sutter, A. P.; Höpfner, M.; Foss, H. D.; Stein, H.; Berger, G.; Gavish, M.; Zeitz, M.; Scherübl, H. Clin. Cancer Res. 2002, 8, 3205.
62. [62]
  Zhang, S.; Jia, N.; Shao, P.; Tong, Q.; Xie, X. Q.; Bai, M. Chem. Biol. 2014, 21, 338.
63. [63]
  Li, Y.; Wang, J.; Zhang, X.; Guo, W.; Li, F.; Yu, M.; Kong, X.; Wu, W.; Hong, Z. Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 7681.DOI:10.1039/C5OB01035G
64. [64]
  Fulda, S.; Galluzzi, L.; Kroemer, G. Nat. Rev. Drug. Disscov. 2010, 9, 447.DOI:10.1038/nrd3137
65. [65]
  Ge, Y.; Weng, X.; Tian, T.; Ding, F.; Huang, R.; Yuan, L.; Wu, J.; Wang, T.; Guo, P.; Zhou, X. RSC Adv. 2013, 3, 12839.
66. [66]
  Shen, X.-M.; Zheng, B.-Y.; Huang, X.-R.; Wang, L.; Huang, J.-D. Dalton Trans. 2013, 42, 10398.
67. [67]
  杨晓梅, 郑碧远, 蔡悦, 林爱兰, 沈小敏, 张汉辉, 黄剑东, 光谱学与光谱分析, 2015, 35, 457.Yang, X.-M.; Zheng, B.-Y.; Cai, Y.; Lin, A.-L.; Shen, X.-M.; Zhang, H.-H.; Huang, J.-D. Spectrosc. Spect. Anal. 2015, 35, 457.
68. [68]
  沈小敏, 蒋雄杰, 朱尉娇, 张汉辉, 黄剑东, 光谱学与光谱分析, 2013, 33, 2148.Shen, X.-M.; Jiang, X.-J.; Zhu, Y.-J.; Zhang, H.-H.; Huang, J.-D. Spectrosc. Spect. Anal. 2013, 33, 2148.
69. [69]
  Wiseman, H.; Halliwell, B. Biochem. J. 1996, 313, 17.
70. [70]
  Mao, J.; Zhang, Y.; Zhu, J.; Zhang, C.; Guo, Z. Chem. Commun. 2009, 908.
71. [71]
  Abrahamse, H.; Hamblin, M. R. Biochem. J. 2016, 473, 347.DOI:10.1042/BJ20150942
72. [72]
  Ogawa, K.; Kobuke, Y. BioMed. Res. Int. 2013, 2013, 125658.
73. [73]
  Gollavelli, G.; Ling, Y.-C. Biomaterials 2014, 35, 4499.
图 1 光敏剂在PDT中的作用原理

Figure 1 Mechanism of photosensitizer in PDT

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图 2 光在组织中的传播^[16]

Figure 2 Light propagation through the tissues

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图 3 卟啉和酞菁的分子结构

Figure 3 Molecular structures of porphyrin and phthalocyanine

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图 4 锌酞菁二聚体的结构

Figure 4 Structure of the zinc phthalocyanine dimers

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图 5 Pc1的质子化作用过程

Figure 5 The protonation process of Pc1

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图 6 多胺取代硅酞菁结构

Figure 6 Structures of silicon phthalocyanines substituted with polyamines

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图 7 pH以及还原环境双重响应光敏剂

Figure 7 Dual pH- and redox-responsive photosensitizer

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图 8 乳糖取代锌酞菁的结构示意图

Figure 8 Structure of the lactose substituted zinc phthalocyanine

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图 9 硅酞菁-环糊精光敏剂分子结构

Figure 9 Structures of silicon(IV) phthalocyanine-cyclodextrin photosensitizers

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图 10 亲水性锌酞菁-环糊精配合物

Figure 10 Amphiphilic phthalocyanine-cyclodextrin conjugates

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图 11 ATF-ZnPc的结构

Figure 11 The structure of ATF-ZnPc

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图 12 6-TSPOmbb732、mbc94以及IR700的分子结构

Figure 12 Molecular structures of 6-TSPOmbb732, mbc94 and IR700

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图 13 ZnPc1的分子结构

Figure 13 Molecular structure of the zinc phthalocyanine ZnPc1

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图 14 硅酞菁-核苷光敏剂分子结构

Figure 14 Structure of silicon(IV) phthalocyanine-nucleoside photosensitizers

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图 15 抗癌药物顺铂取代硅酞菁结构

Figure 15 Structures of silicon(IV) phthalocyanine substituted by anticancer drug cisplatin

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