本质上, 聚合的杀菌剂(图 1-a1)及释放杀菌剂(图 1-a3)还是利用杀菌小分子的抗菌特性, 聚合物本身只是起到一种连接或载体的作用, 实际起作用的还是杀菌小分子.自抗生素小分子发现的黄金年代(19世纪40年代到60年代)以来, 各种抗菌小分子被用于对抗传染性疾病引起的感染或死亡.这些杀菌小分子是通过与细菌靶标进行特异性结合的途径(图 2A)来杀死细菌, 然而, 随着小分子杀菌剂的大量使用, 抗生素对细菌的环境压力已然形成, 再加上细菌的短生命周期及基因水平转移(Lateral gene transfer)特性, 耐药性微生物群体随之产生[5], 其耐药途径见图 2C.简言之, 聚合的杀菌剂及释放杀菌剂两类抗菌聚合物在原理上都是通过靶标的特异性相互作用来杀菌, 而这种作用会使得细菌产生相应的耐药性, 并且使用越多, 细菌产生耐药性的速度就越快.因此, 基于与细菌进行非特异性相互作用, 从而使细菌不易产生耐药性的新型杀菌聚合物(图 1-a2)的开发已成为科研工作者关注的一个焦点.
综上所述, 胍类聚合物在抗菌及转运体方面都有很好的应用前景.应注意的是, 在这两个不同领域中, 聚胍物的结构是有差别的, 如用于抗菌的聚胍物分子链较长(图 1C), 以便有更多的电荷, 从而与微生物细胞膜磷脂中的羧酸根产生更强的静电相互作用, 进而有利于增大聚胍物接近细胞膜的原驱动力, 为下一步扰乱微生物细胞膜并杀死微生物提供了重要的保障.而用于转运的聚胍物分子链则一般较短(图 1B), 其一, 此时, 胍基的正电荷不能与电中性的哺乳动物细胞膜产生静电相互作用, 不能为其接近哺乳动物细胞提供原动力, 较长的分子链能够携带较多的电荷对其没有任何的意义; 其二, 为便于聚胍物与携带的承载物顺利进入哺乳动物细胞内, 聚胍物的链段也不宜太长.在实际应用时, 整个主链的长度及刚性强度、胍基之间的间隔度(电荷密度)、取代基侧链的类型与长度的设计必须与相应的应用领域相结合, 才能在不同的应用场景中获得最佳的解决方案.基于不同分子链构建模式的实际需要, 本文结合含胍聚合物在抗菌及转运体方面的异同点, 归纳了各种胍基聚合物的合成途径, 并详述了不同大分子与胍基结合后所具备的性能特点及衍生的应用.
图2 (A)抗生素在细菌细胞中的特异性靶点; (B)含胍聚合物与细菌细胞膜的非特异性相互作用; (C)抗生素抗性的产生机理.参考文献[6, 7]
Figure 2. (A) Typical antibiotic specific target sites present in bacterial cells; (B) Non-specific interactions between Guanidinium-rich Polymers and bacterial cell membrane; (C) Mechanisms of antibiotic resistance. Redrawn according to Ref. [6, 7]
其次, 随着医疗技术的积累及发展, 一方面, (a)各种分子诊断试剂及靶标药物被广泛研究及应用于临床, 提升了疾病诊断及治疗的技术水平; 另一方面, (b)RNA干扰(RNA interference, RNAi)新兴技术的产生及使用, 为生物化学途径分析、药物发现及治疗带来了变革式的影响.然而, 这两个方面的应用都面临一个生物屏障的难题, 如当药物及分子探针的靶标位于细胞内或者基因片段要转入细胞内时, 相应的药物及基因片段就必须要有冲破生物屏障的能力.通常, 极性分子很难扩散穿透非极性的细胞双层膜, 而非极性化合物则在水性剂型及细胞外液的溶解性较差; 所以, 为了最终进入到细胞膜内, 它们必须同时具备水溶与脂溶性, 而这导致脂水分配系数(log P)的选择范围较小.与此相反的是, 某些天然分子受到log P的限制较小, 其能通过一种易化转运的途径, 即与受体结合或与细胞表面相互作用而改变其本身的物理特性, 从而实现细胞膜穿透[19, 20].因此, 能辅助各种药物、基因及分子探针突破生物屏障的转运体被广受关注, 其中, 富含胍基的转运体能与细胞膜磷脂中的磷酸根形成双氢键, 使其在突破生物屏障方面表现优异.
图1 抗菌聚合物的三种类型, 杀菌剂多聚物(a1)、杀菌性聚合物(a2)、释放杀菌剂的聚合物(a3), 含胍聚合物与细菌细胞膜相互作用(B)、(C).参考文献[4, 7, 10]
Figure 1. Diagramatic representation of three general types, polymeric biocides (a1), biocidal polymers (a2) and biocide-releasing polymers (a3), of antimicrobial polymers (A) and the interaction of guanidinium-rich polymers with the bacterial membrane (B), (C). Redrawn according to Ref. [4, 7, 10]
细菌感染对健康所造成的危害是不容忽视的, 为了阻止细菌的繁殖及感染, 已发展出多种控制细菌生长的方法, 其中应用较广的一种方法是:通过抗菌材料限制细菌在其表面的生长, 进而抑制细菌对生物体的感染.抗菌聚合物的启蒙研究始于20世纪60年代, 起初, Cornell及Donaruma[1]合成了含有环庚三烯酚酮(Tropolone)的抗菌聚合物, 随后含水杨酸[2]、季铵盐等各种不同抗菌聚合物的结构[3]相继被报道. Siedenbiedel等[4]把抗菌聚合物归纳为三类(图 3):杀菌剂多聚物(Polymeric biocides), 杀菌性聚合物(Biocidal polymers), 释放杀菌剂的聚合物(Biocide-releasing polymers).聚合的杀菌剂是把具有杀菌功能的小分子连接于聚合物侧链上, 从而获得抗菌特性, 其缺点是由于聚合物骨架的位阻作用, 聚合物抗菌活性比相应的小分子要弱; 杀菌的聚合物则是聚合物整体表现出抗菌性, 无需每个重复单元也具有相应的杀菌活性; 释放杀菌剂的聚合物则完全把聚合物链当成载体, 在适当的条件下, 把杀菌小分子释放出来, 从而实现其杀菌功能.
胍类聚合物与细菌基本不产生靶标-靶点的特异性结合, 而是通过与细胞膜的静电吸引方式来实现最终的杀菌目的, 因此, 其不易产生耐药性.同时, 由于哺乳动物细胞膜外层是电中性的[8], 细菌/真菌细胞膜外层是带负电的(图 3), 使得带正电的胍类聚合物对细菌或真菌细胞膜具有很强的选择性, 进而降低了胍类聚合物对哺乳动物细胞的毒性; 这些优异的特性使胍类聚合物成为一个具有科研及经济价值的研究对象.胍类聚合物是典型的图 1-a2型抗菌聚合物, 即单个胍基的抗菌活性较弱, 但把其连接成寡聚物或聚合物后, 通过多个胍基的协同作用, 聚合物的杀菌能力将大大增强.其杀菌过程为:首先, 胍聚合物在生理条件下, 胍基团离子化形成一个带正电的、能提供氢键供体的刚性平面, 开始时, 胍基与磷酸根的结合力也仅为0.2 kcal/mol左右, 随后聚合物逐渐从溶液接近到膜表面, 胍基所处的环境极性变小, 离子的溶剂化作用变弱, 胍基与细胞膜磷脂中的磷酸根间的离子作用力急升为2.6~6.0 kcal/mol, 进而与细胞膜中带负电的羧酸根、磷酸根及硫酸根形成牢固的双氢键[7](图 2B).显然, 胍基聚合物从溶液到膜表面整个过程的驱动力为自由能的减少[9], 结合力随着胍基的增多而增强, 并且胍基聚合物在细胞膜上最大负电荷密度的区域(膜内在蛋白附近)与相应的磷酸根相结合, 形成磷酸脂的镶嵌式聚集[10], 最终导致细胞膜的破裂(图 1C).因此, 这种基于静电作用而产生抗菌性能的机制很难被细菌屏蔽, 因为如要屏蔽, 则涉及整个细胞膜结构的改变, 而考虑到进化改变的复杂性这一特性, 细菌能有效抵抗这种抗菌机制的可能性是很小的[11]; 这说明, 胍类聚合物基本不会使细菌产生相应的耐药性.同时, 相较于同样带正电的胺基来说, 胍基能在更宽的pH范围内离子化, 胍基与细胞膜以双氢键形式结合, 其与细胞膜的结合更牢固, 抗菌性也更强[12].
基于上述胍类聚合物的高效抗菌性、对哺乳动物的低细胞毒性, 使其作为一种抗菌解决方案而广泛应用于眼科学[13]、水系统[14]、局部创伤[15]、棉花[16]、环境[17]的消毒及杀菌及抗病毒[18]等领域.随着胍基聚合物的大量应用, 其合成及特性的研究也成为热点.
为了丰富含胍聚合物的结构、调整其性能特点, 胍基的引入的策略有两种:其一, 引入主链, 形成主链含有胍基的聚合物, 其二, 引入侧链, 形成侧链含有胍基的聚合物.
相对于主链含胍聚合物, 胍端基聚合物方面的研究还处于萌芽阶段, 现有Oledzka等[29]利用精氨酸中的氨基作为引发端, 在没有金属催化的条件下, 与ε-己内酯及L-丙交酯发生开环聚合物反应(图 5-2a, 5-2b), 得到了可降解的、Mn为24500 g/mol的胍端基聚酯.随后, Agarwal等[30]利用聚六亚甲基胍(PHMG)中的氨基进行了类似的开环反应(图 5-2c), 合成了Mn在1700~2900 g/mol、PDI约1.2的可降解聚己内酯(PCL).尽管相关的研究较少, 但端基对聚合物性能的影响亦不容忽视[11].
图5 合成主链含胍抗菌聚合物的反应类型1a~1c及端基含胍抗菌聚合物的反应类型2a~2c
Figure 5. Reactive type of antimicrobial polymer backbone containing guanidino 1a~1c and end group with guanidino 2a~2c
自1930年代发现胍的取代物具有抗菌性能以来, 胍衍生物得到了快速的发展, 同时各类型胍取代物被合成并被用于相关领域, 其中, 主链含胍的单胍聚合物及双胍聚合物, 由于其优异的抗菌性, 被广泛应用于化妆品及纺织品行业, 如美国ICI公司商品名为Arlagard E及Cosmocil CQ的双胍聚合物, 其被用作化妆品的防腐剂[23]、非纺织擦拭巾的抗菌剂[24].为了进一步明确这种主链含胍聚合物的分子结构, Zhang等[25]合成了聚六亚甲基胍(PHMG)、聚六亚甲基双胍(PHMB)的盐酸盐与硬脂酸盐, 分析了其化学结构, 认为胍基是以主链的形式存在于聚合物中(图 4, 5).随后, Albert等[21]对这种类似寡聚物的结构-性能关系进行了详细的研究.首先, 借助于MALDI-TOF-MS的分析, 其发现胍寡聚物的结构以多种形式存在, 如一端带胍基一端带氨基的(图 4-type A)、两端都是胍基的(图 4-type B)及两端都是氨基(图 4-type C)的不同结构. Zheng等[22]也用类似的方法对聚六亚甲基胍(PHMG)的结构进行了进一步的研究, 并把PHMG的结构系统地归纳为7类(图 4), 至此, 基本明确了主链含胍聚合物的化学结构的类型.此外, 在已工业化应用的PHMG/PHMB基础上, 用尿素代替己二胺与碳酸胍聚合制备的胍尿共聚物(PGUC)[26, 27]、以对苯二甲胺制备的聚对苯二甲基胍(PPXG)[28]等不同主链结构(图 5-1b, 5-1c)也在迅速丰富发展中.
除上述引入胍基的常用策略外, 其它方法也有相关的文献报道, 如:通过“vilsmeier salt”来制备胍类化合物的方式, Zhang小组[42]应用这种方法把胍基引入到了聚芳醚砜中(图 8-7a), 合成了一种含六取代胍侧基的高性能离子交换膜.杜等[43]采用由甲脒亚磺酸氧化制得[44]的甲脒磺酸与伯胺反应, 顺利的合成了胍取代壳聚糖(图 8-7b), 且在pH＝5.4时, 其最低抑菌浓度(Minimum inhibitory concentrations, MIC)是纯壳聚糖的25%;可见, 胍基的引入对壳聚糖抗菌性能的提升是明显的.郑团队[45~48]则利用甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)与PHMG反应得到了带双键的G-PHMG, 在引发剂的条件下, 成功地把PHMG接枝于聚丙烯[49]、聚酯、聚酰胺[50]、纤维表面[51](图 8-7c); 其对细菌有优异的抑制能力, 同时, 他们[[52]]还尝试用顺丁烯二酸酐(MAH)修饰的聚乙烯蜡来引入聚六亚甲基胍(PHMG)(图 8-7d), 并把这种聚合物应用于纸片上, 经82~140 ℃处理后, 其对真菌的生长抑制仍达到80.0%~99.9%.尤其值得关注的是, 郑团队在PHMG的商品化实践及推广方面做了大量的工作, 如在各种抗菌聚合物母粒[53]、已进入实质性产业化阶段的抗菌地毯[54]、抗菌牙科修复材料[55]及手术缝合线等医用材料[56]方面的应用, 为PHMG在我国进行商业化应用构建了有效的知识产权保护.
在主链、端基含胍聚合物见诸于报道的同时, 另外一类侧链含胍基的聚合物由于其主链结构可供选择的范围广、数量多等优点, 使得胍基能与各种天然或人工合成的不同聚合物进行结合, 进而丰富了其功能, 拓宽了其应用. Schuchardt等[31]以四甲基胍(TMG)对聚苯乙烯侧链的卤素进行取代, 合成了含胍的聚苯乙烯(图 6-3a), 他们发现, 这类聚合物对酯交换反应具有良好的催化作用, 但其只能进行9个催化循环.这个现象的原因是, 苄基胍在亲核基团的进攻下容易脱除胍基, 从而导致胍基缓慢的从聚合物中渗透出来, 最终, 聚合物将失去活性. Zhang等[32]利用聚砜的氯亚甲基化得到了带卤素的聚砜, 进而与五甲基胍反应, 得到了能用于作为碱性燃料电池薄膜的侧链含胍聚砜(图 6-3b); 然而, 这种聚合物同样存在苄基胍不稳定的问题——即胍基在亲核基团的进攻下仍会游离出来, 从而导致聚合物相应性能的迅速衰退.为此, Kim等[33]对这种聚砜进行了改进, 他们“删除”了亚甲基, 把胍基直接连接于苯环上(图 6-3c), 从而克服了苄基胍的不稳定性这一缺点.其后, Másson等[34]也通过卤代的壳聚糖与叔丁氧羰基(Boc)保护的胍反应, 高效的引入了胍基(图 6-3d), 且其取代率接近100%.
图8 侧链含胍基抗菌聚合物的反应类型7a～7d
Figure 8. Reactive type of antimicrobial polymer with side guanidino group 7a～7d
图7 侧链含胍基抗菌聚合物的反应类型4, 5, 6
Figure 7. Reactive antimicrobial polymers with side guanidino group 4, 5, 6
由上可知, 构建含胍聚合物的策略是丰富多样的, 这为含胍聚合物在不同领域的应用打下了基础.然而, 无论是构建胍基在主链, 还是胍基在侧链的分子结构, 为了得到优异的抗菌性能, 应注意:含胍聚合物实现抗菌性能时, 胍基与带负电的微生物细胞膜相互作用, 其正电荷为聚合物分子链靠近细胞膜提供了原动力, 但为实现药物或基因的转运时, 其与哺乳动物细胞膜初始接触主要靠分子的随机运动, 而没有这一明显的静电相互作用.因此, 在作为转运工具时, 胍基正电荷的主要功能变成了, 接触后牢固的“抓取”细胞膜磷脂中带负电的磷酸根, 为分子链的下一步行动提供稳定的“锚点”; 其次, 整个主链的长度及刚性强度、胍基之间的间隔度(电荷密度)、取代基侧链的类型与长度为最终破坏细胞膜(如在抗菌方向的应用)或只是让含胍聚合物“破入”而不损坏细胞膜(如在基因转运方向的应用)起到了决定性作用.
图6 侧链含胍基抗菌聚合物的反应类型3a~3d
Figure 6. Reactive type of antimicrobial polymer with side guanidino group 3a~3d
侧链引入胍基的路径是多样的, 卤素取代引入法只是其中的一种, 其它如伯胺与吡唑甲脒类(图 7-4)、乙基异硫脲类(图 7-5)及氰胺类(图 7-6)反应引入单胍或双胍基团等途径都是经常应用的策略. Tew小组[35]用含伯胺的氧杂降冰片烯单体与Boc保护的吡唑甲脒反应, 并进一步开环聚合、脱保护基, 成功的在聚氧杂降冰片烯中引入了胍基(图 7-4a). Locock等[36]也是以聚丙烯酸酯侧链的伯胺反应点, 通过类似的方式, 制备了一种模拟抗菌多肽的含胍基聚丙烯酸酯(图 7-4b), 有趣的是, 其能通过胍基与吲哚侧基的协同作用来提升其抗菌性能.而Matile等[37]也用这种策略成功地把胍基引入到二硫单体中, 通过二硫交换的开环聚合得到了一种具有优良细胞渗透性的聚二硫转运体(图 7-4c). Hennink等[38]及Chandra等[39]则分别采用乙基异硫脲、甲基异脲与伯胺发生交换反应(图 7-5a, 7-5b), 制备了两种不同的基因传递载体.这些载体上的胍基在细胞的摄入过程中与细胞膜磷脂中的磷脂酸“牢固的”相互作用, 为载体进行细胞膜的穿透起到了关键的作用, 同时, 胍基对哺乳动物细胞的低毒性也为载体的应用奠定了基础.此外, Hatton等[40]与Cai等[41]分别用单、双氰胺与相应的聚乙烯胍(图 7-6a)、壳聚糖(图 7-6b)相结合, 构建了含胍聚合物的不同分子结构.
尽管含胍化合物在离子液体[57]、微生物抑制[58, 59]、药物或基因载体[60]、催化[31]、燃料电池[42]等领域都有应用, 但目前, 含胍聚合物的研究(见表 1)主要集中于微生物抑制、药物或基因载体两个方向, 鉴于此, 本文重点综述了不同聚胍物在这两个领域中的应用.
表1
胍基的引入及其应用
Table1.
The introductions and applications of guanidino
| 反应类型 | 引入位置 | 聚合物主链类型 | 应用 | 参考文献 |
| 类型1 | 主链 | PHMG; PHMB; PGUC; PPXG | 防腐; 抗菌 | 26, 27, 28 |
| 类型2 | 主链 | PCL; PLLA | 生物材料; 抗菌 | 29, 30 |
| 类型3 | 支链 | Polysulfone; Polystyrene; Chitosan | 燃料电池; 抗菌 | 31, 32, 33, 34 |
| 类型4 | 支链 | Polyoxanorbornene; Polymethacrylate; Poly(disulfide) | 药物、探针及基因传递的载体; 抗菌 | 35, 36, 37 |
| 类型5 | 支链 | polymethacrylate; polyethylenimine; | 基因传递的载体 | 38, 39 |
| 类型6 | 支链 | Polyvinylamine; Chitosan | 催化; 抗菌 | 40, 41 |
| 类型7 | 支链 | poly(aryl ether sulfone)polyethylene wax Chitosan Cellulose | 燃料电池; 抗菌; 包装材料 | 42, 43, 51, 52 |
阳离子聚合物, 如聚胍、聚双胍物, 具有高效的杀菌性能及对人体无毒性的特点, 其被作为甲醛、环氧乙烷、氯气、碘、酒精、酚类化合物及广泛应用于人类生活各领域的无毒害消毒剂及添加剂的一个安全取代品, 因此, 其很好的符合了社会对新型消毒剂的需求[63, 64].
感染控制在一些需要高度卫生的场所, 如医院、制药车间及食品厂等, 是极其重要的.在美国, 每年在医院被细菌感染的人数就达到200万, 其中9万人死于该类感染[22]; 根据德国2005年到2009年的数据, 其每年在医院遭受感染的人数也达到了5.79万人[61]; 因此, 此类地方的严格消毒能确实提高大众的安全水平.感染控制在工业方面的应用有, 如油储运系统、水冷装置及食品接触面细菌生长的控制.在生活中, 尽管灭微生物剂在许多情况下的应用还存在争议[62], 但卫生设施、厨房及家用工具的消毒已逐渐成为一种日常工作.因此, 从公共安全出发, 快速、高效及对人体无毒害的广谱微生物消毒剂的需求变得更加急迫.
由于天然大分子具有可降解性、生物相容及非毒性等优异特性, 天然大分子的胍基化修饰也不容忽视; 因为, 相较于人工合成聚合物, 其具有实际应用成本及价值方面的天然优势, 如壳聚糖, 其具备上述天然大分子特性, 就是一种很有价值的基因传递载体[144].但任何事物都是具有两面性的, 天然壳聚糖本身具备的特性为其带来了应用价值的同时, 转染效率(Transfection efficiency)低及水溶性差的缺点也困扰着其潜在或实际应用的发展[145].为了提高壳聚糖的转染效率及水溶性, 姚等[107]用带有胍基的精氨酸对壳聚糖进行修饰, 得到支链含胍基的壳聚糖Arg-CS, 其能与DNA质粒形成聚电解质复合物, 这种复合物能有效地穿入HeLa细胞, 如其使得HeLa细胞中荧光素酶的表达增强了约100倍.而Leng等[108]把精氨酸取代率为6.8%的Arg-CS与DNA质粒制成纳米粒子, 他们发现:这个取代率的Arg-CS不会对巨噬细胞的炎症活动性带来负面影响, 即胍基的引入既能增强壳聚糖的转染效率又不对其生物兼容性造成不利的影响.刘文广等[110]则利用氰胺对壳聚糖的伯胺进行改性(图 7), 合成了胍基取代率在8.4%~14.2%的壳聚糖GCS.引入胍基后, 不但减小了壳聚糖的细胞毒性, 还改善了其水溶性及大大地提高了其细胞摄入率(大约8倍).这些研究工作都佐证了侧链胍基对整个壳聚糖性能改善的重要性.
小干扰RNAs(small interfering RNAs, siRNAs)作为RNAi途径的一部分, 其诱导翻译后修饰及特定序列基因沉默, 从而选择性的抑制基因的表达, 最终减少靶蛋白的合成[134]; 这一过程的净效应相当于蛋白抑制, 值得注意的是整个过程都不需要小分子抑制剂的参与.同时, RNAi途径在体内的普遍性及siRNA用于抑制特定目标的易用性使得siRNAs成为一类颇具前景、能用于癌症、病毒感染、眼部病变及遗传病治疗的分子[135].然而siRNAs是一种聚阴离子, 且其极性及分子量(大约13 kDa)都较大, 因此, 很难在没有辅助的情况下通过非极性的细胞膜的磷脂双层膜.为了解决siRNAs生物屏障的这个难题, Wender团队[136]把富含胍基的寡聚碳酸酯进一步功能化, 即与亲脂性的单体共聚, 从而得到两亲性的共低聚物(图 11-2012);如此, 胍基离子化后可通过静电及氢键与聚阴离子的siRNA形成非共价复合物, 而亲脂部分则可实现入胞功能.经测试, 这种siRNA的非共价复合物对选定目标蛋白的敲弱(Knockdown)达到90%.考虑各种药用的目的, 该团队以甘油碳酸内酯为开环单体, 构建了更具生物兼容性的甘油衍生的聚碳酸酯[60], 同时, 把胍基连接到主链的酯基换成了醚键, 使得整个寡聚物分子的稳定性得到了增强(图 11-2015), 而寡聚物的稳定性的高低又影响siRNAs等的释放速率, 最终, 可通过改变分子的稳定性来调控siRNAs的释放. Yang等[137]也制备了一种可控释放的侧链含胍聚碳酸酯共聚物, 其能通过物理交联形成水凝胶, 进而有效地调节承载药物试剂的释放及局部皮肤的抗菌治疗.
除了上述的一些人工合成或天然大分子主链结构外, 还有含人工转位域(ATD, Artificial Translocation Domain)的聚合物[146]、聚乙烯亚胺结构[39]、聚二硫酰胺[147]等及树枝状的分子转运体[148]等其它含胍基的不同聚合物, 这些新型聚合物主链及结构的加入为胍基与聚合物的结合创造了丰富的结合方式及功能特性.尽管含胍聚合物在转运载体方向发展迅速, 但由于这类聚合物在抗菌实践时, 其“行为”目的的最终结果是破坏细胞膜, 而这点对于一个转运工具来说是致命的, 因为其会导致哺乳动物细胞的内容物流出并杀死哺乳动物细胞, 而不能把承载物载入细胞内, 为解决这个问题, 需要对整个分子进行精巧的布局, 其中, 合理的设计并有效的控制适当的脂肪链的结构, 使得分子能“轻松”穿过哺乳动物细胞膜又不对其产生破坏的分子调控应成为将来努力的方向.
Tew团队[138]基于RNA干扰(RNA interference, RNAi)在自身免疫性疾病方面的有效作为[139~141], 他们设计出一种能把小干扰RNAs(siRNAs)有效地传递到T细胞内的载体, 即胍代氧杂降冰片烯聚合物.经过合理的结构调整, 这种聚合物都能把siRNA顺利的送入T细胞及原代细胞, 对人外周血单个核细胞(hPBMCs)中hNOTCH1蛋白的敲弱效率(Knockdown efficiency)达到50%~80%.此外, 鉴于甲基丙烯酸类衍生物单体来源广泛、种类多样且具有经济性等优势, 科研工作者也对这类聚合物进行了胍基化修饰的探索, 如Hennink等[38]通过自由基聚合得到了含胍基的聚甲基丙烯酸酯, 并确认了其作为基因传递载体的功能性.而McCormick等[142]用可逆加成-断裂链转移聚合(RAFT, Reversible Addition-Fragmentation Chain Transfer Polymerization)的方式合成了含胍基的聚甲基丙烯酰胺, 其能被细胞通过吞饮及能量独立(Energy-independent pathways)两种途径进行摄入. Peneva等[143]也合成了类似的聚甲基丙烯酰胺, 令人惊喜的是, 他们发现, 聚合物中的胍基与siRNA中的磷酸根的相互作用非常强, Kd值达到了1.49×10-9, 而这确立胍基作为siRNA的载体的合理性.这些科研工作为含胍聚合物对基因提供载体而免于分解的机理研究提供了理论指引, 并为进一步的临床应用建立了基础.
在靶标药物穿破生物屏障实例方面, 早期研究发现:富含胍基团的类肽是一种优异的转运体[128, 129], 随后Wender小组[130]以固相合成的方法开发了一种氨基甲酸酯为主链、侧链带有胍基的寡聚物; 其具有高效分子转运体, 即承载不易进入细胞的分子顺利被细胞摄入、不易穿透皮肤的探针分子成功被皮肤吸收的特性.为了简化合成步骤, 提高其应用价值, 该小组[131]以环状碳酸酯的非金属有机催化开环方式, 两步法合成了类似寡聚精氨酸多肽、能有效接入药物或探针、侧链含单胍的寡聚碳酸酯(图 11-2009).这种寡聚物能通过引发剂-单体的比例来调节其分子链的长度, 并表现出比寡聚精氨酸更好的细胞摄入性, 而且聚碳酸酯主链结构使其具有生物可降解性, 这一特性有利于承载物(药物或分子探针)的释放及转运体的清除.另外, 自从富含胍基的TAT多肽被发现后[132], 针对这种含胍细胞穿透多肽(Cell-penetrating Peptides, CPPs)结构的模拟就一直没有停止过.为了减少CPPs的细胞毒性, Matile小组[133]则利用巯基化的药物及分子探针等为引发剂, 含胍基的二硫五环为单体, 在室温pH＝7的条件下, 5 min就成功的合成了含胍聚二硫化物.有意思的是, 这种聚合物在二流苏糖醇(DTT, 10 mmol/L)存在时, 能迅速的分解, 这种特性为药物等的释放提供了便利.进一步的研究发现[37], 这种聚二硫化物在浓度为10 μmol/L时都不会对细胞产生毒性, 而细胞穿透多肽(CPPs)在这个浓度时已有细胞毒性, 同时, 其能在5 min内到达HeLa细胞的胞液, 并在1 min内释放出相应的承载分子.因此, 高效及无细胞毒性是这种聚合物的显著特点.
随着现代医学的发展, 药物或基因的转运变得越发重要.对于胍基在这一转运过程中所起的作用, 已有的研究表明, 聚精氨酸(含胍基)及聚赖氨酸(含伯胺)都能与负电膜通过静电作用产生负曲率[125], 但对胍基而言, 其能形成二齿氢键的特性[126]使其还能产生一个正曲率, 并与负曲率以正交的方式分布, 这些膜曲率的构建是活跃的膜渗透过程(细胞膜孔、内吞作用中膜凹凸处形成)的一个必要条件. Tew等[127]利用建立的量子模型进行计算发现, 胍基能与两个磷酸配位, 同时二磷酸胍复合物之间叠加相邻, 它们之间的最短距离能达到5 Å, 而二磷酸氨复合物之间的距离则不能在达到7 Å的同时而不引起一个大的能量处罚(Energetic penalty).因此, 胍基这种堆积方式能有效地把细胞膜中的磷脂头部“捆扎”在一起, 而这势必导致空间的拥挤效应, 从而在已形成负曲率的基础上再形成一个正曲率, 即形成马鞍形, 来缓解空间位阻的压力.这些结果从本质上阐述了为何胍基的同类电荷配对比胺基团要稳定、聚胍物能形成马鞍形的膜曲率.而Tew等以聚胍物与细菌等负电细胞膜相互作用的原理为理论出发点, 设计并合成了聚胍代氧杂降冰片烯均聚物PGONs及苯基-胍基、丁基-胍基无规共聚物[127], 它们都能与含负电的细胞膜磷脂层形成正负膜曲率, 即类似马鞍形的膜曲率, 且随着疏水苯基及丁基的加入, 马鞍曲率的数量得到了增加, 即增加疏水性能提升马鞍形曲率产生的能力, 而这为膜空洞形成活动的控制提供了一个新颖的思路.因此, 这些曲率的形成为药物或基因突破生物屏障, 最终进入到细胞内提供了基础.
自1960s后期真菌病急剧上升以来, 现已知能引发人类疾病的真菌数就有300多种, 且近20年来, 由真菌引发的发病及死亡案例也日益增多[117], 因此, 真菌病已成为大众安全健康的一个重要威胁.真菌通常感染皮肤表面或为避免脱皮的影响而进一步侵入到角质层, 为了杀灭这些真菌或抑制其生长, 通常采用易渗入到角质层的膏剂、洗剂或喷雾剂手段来实现[118], 典型的药物有氟康唑及依曲康唑等.鉴于真菌对这些20世纪60年代末就已上市的唑类抗真菌剂逐渐产生抗药性[119], 新抗菌剂的研发变得尤为重要. Botta团队[120]通过改变主链端基、整体构型得到了一系列新型的线性及环状结构的含两个胍基的化合物, 经测试, 其中的某些环状化合物的抗真菌活性要优于氟康唑、两性霉素B及依曲康唑.随后, 他们对这类环状化合物进行了极性基团取代、改变环的大小及引入不同端基的途径合成几种不同类型的含胍化合物, 对其进行筛选发现, 其中的一些结构比氟康唑及伏立康唑有更好的抗真菌性[121].除了在抗真菌方面的应用外, Teintze等[122]及Krebs等[123]分别发现一种新型的苯取代胍化合物及一种主链含双胍的结构Polyethylene hexamethylene biguanide (PEHMB)能对人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1, Human immunodeficiency virus type 1)的感染有抑制作用.尽管含胍抗真菌、病毒聚合物目前的研究还较少[124], 但这些新型的化合物结构为进一步构建低耐药性的含胍抗真菌、病毒聚合物提供了丰富的素材.
含胍聚合物在微生物抑制的方向有较好的研究基础, 例如, 已知带正电的胍基与微生物膜的磷脂双层产生静电作用, 其为含胍聚合物选择性的接近微生物细胞膜提供了原始驱动力, 为有效地“抓住”细胞膜磷脂中的羧酸根提供了有力的手臂.然而, 应注意的是, 单一的胍基是很难产生有效的抗菌性能, 因为无论对于静电相互作用还是对细胞膜磷脂中的羧酸根的抓取, 单一胍基的“力量”都是太弱了, 只有变成聚胍物才能实现由一根筷子到一捆筷子质的转变.这些已探明的机理或原理为科研人员在进行分子设计时提供了理论指导, 但含胍聚合物的潜力巨大, 有待进一步探索的空间依然很大.就目前而言, 在现有的研究基础上, 完善分子抗菌性能与结构之间的理论体系, 有针对性的分子个性化设计, 如胍基连接的脂肪链的设计与筛选, 将会成为一个亟待解决的问题与重要的研究方向.
早在1990s, Tazuke等[97]就合成了侧链含双胍基的聚丙烯酸酯(非主链含胍基聚合物的接枝), 并测试了其抗菌性能; 然而, 含胍、双胍基聚(甲基)丙烯酸酯的研究在其后的20多年一直处于低谷.最近, 随着胍类物质优良抗菌性及哺乳动物细胞无毒性的特性, 且主链聚胍物PHMG及PHMB等的分子量较大, 其接枝到其它聚合物上后, 对聚合物的物理性能影响较大等不利因素, 使得单个的胍、双胍基与聚合物或大分子的结合又焕发出了新的生命力. Locock小组[98]用RAFT聚合法合成了侧链含氨基或胍基的聚甲基丙烯酸酯, 发现胍基单体摩尔含量大于等于50%时, 其共聚物对白色念珠菌的MIC为2~128 μg/mL, 而带氨基共聚物的MIC则都大于128 μg/mL, 这说明胍基的抗菌活性要强于氨基; 同时溶血活性测试证明胍基的细胞毒性比氨基要低. Agarwal等[12]也用胍基取代氨基得到了类似的结果, 并且发现胍基取代的聚甲基丙烯酸酯增多了氢键的数量, 进而提高了聚合物的玻璃化转变温度(Tg).随后, Locock等[36]在含胍聚甲基丙烯酸酯中引入吲哚基, 通过胍基与吲哚基的协同作用来模拟抗菌多肽(AMPs, Antimicrobial Peptides), 这种聚合物对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌的MIC为47 μg/mL. Michl等[11]则着重研究了聚合物链的端基对抗菌活性及细胞毒性的影响, 通过研究发现, 端基的选择及设计对聚合物整体性能的优化是非常重要的.
对于胍类聚合物的杀菌方式, Ikeda小组[67~70]对其进行了相关研究, 发现胍基能与细胞膜的磷脂双层作用, 为了进一步搞清楚其路径, Zhou等[71]利用场发射扫描电子显微镜(Field emission SEM)及透射电子显微镜(TEM, Transmission Electron Microscope)观察到了PHMG对大肠杆菌细胞形态、膜及细胞内部结构的改变或损伤(图 9), 从而明确了胍类聚合物与细胞膜相互作用的杀菌途径. Xiao等[72]用环氧氯丙烷对PHMG进行交联, 得到了分子量及电荷密度进一步提高的聚胍物, 其与大肠杆菌作用后, 用原子力显微镜(AFM, Atomic Force Microscope)观察发现:聚胍物在低浓度时, 虽有细胞内组分渗出, 但细菌的形态完整, 当浓度大于最低抑菌浓度时, 细菌细胞将被破解成碎片(图 10).至此, 明确了聚胍物的抗菌机理是:通过破坏细菌细胞膜, 进而使细胞质从膜内流出而致死.
其它的模拟抗菌多肽的胍基-聚氧杂降冰片烯[35]、抗菌与抗酶促降解的胍基-聚碳化二亚胺[115]、抗菌与增强纸强度的胍基-羧甲基纤维素钠[116]等丰富了含胍抗菌聚合物的主链类型、勾勒了不同侧链基团对其聚合物抗菌性能的影响、拓宽了含胍抗菌聚合物的应用范围, 为胍类聚合物在大众日常生活各个方面的应用奠定了基础.
由于胍基聚合物优异的抗菌性能, 以胍基为主链的杀菌结构进入了商业化的应用, 这种结构的典型代表是聚六亚甲基胍(PHMG, Polyhexamethylene guanidine)与聚六亚甲基双胍(PHMB, polyhexamethylene biguanidine), 如POC公司开发并获得2006年奥地利国家卫生奖的Akacid Plus®, 其功效成分就是PHMG; 英国ICI公司在1950s为筛选抗疟疾药而首次合成的Arlagard®E及Cosmocil®CQ[73], 其有效组分为PHMB.为了明确PHMG及PHMB的特性, Zhang等[25]制备了这两种胍基为主链的杀菌聚合物, 经测试发现:它们对细菌及真菌有良好的抗菌性能, 其最低抑菌浓度(MIC)不高于200 μg/mL, 且具有对热稳定性, 即聚合物经历280 ℃的高温后, 仍具有杀菌性能. Zheng等[22]发现其在水溶液浓度(Mw＞640)为0.001 g/L时就能达到90%以上的杀菌率. Albert等[21]也合成了与PHMG类似的聚合物, 经测试, 这类聚合物平均分子量不能低于800 Da, 二胺的链长不能太长, 否则, 聚合物的抗菌性能将迅速下降.现今, PHMG及PHMB在汽车消毒液、游泳池消毒剂、化妆品及皮革的保存、隐形眼镜消毒剂、农业及食品的清洁剂等已有了大量的商业化应用[66], 其它如医学[74~76]、纺织[77]等行业的应用也处于快速的发展中.除了这些已大量应用的PHMG、PHMB外, 含有不同间隔基[26, 28, 78]、链端基[39]及链结构[59]的主链含胍聚合物也逐渐被开发出来.
为了把主链含胍基的PHMG及PHMB等聚合物引入到其它材料中去, Xiao小组采用(a)以三聚磷酸钠为交联剂, 把PHMG的改性物PHMGE连接于壳聚糖[88], (b)丙二醇二环氧丙酯(GDE)为交联剂, 把PHMG连接到淀粉上[89, 90], 或(c)用甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)修饰得到的G-PHMG进行原位自由基聚合, 把PHMG接枝于纤维素上[51]等方式, 降低了PHMG的渗漏及迁移, 从而增强了聚胍物的抗菌效率及持久性. Wei等[91]则把G-PHMG与丙烯腈聚合得到了支链含PHMG的聚丙烯腈, Pan等[92]则把G-PHMG与其它的丙烯酸单体通过种子半连续乳液共聚合的方式制备了含胍的乳液, 在纤维素的应用中, 只需要0.3 wt%的乳液就能达到99.99%的抑菌率.这些PHMG的引入方式有相当一部分都涉及到首先把PHMG修饰成G-PHMG, 为此, Wei等[93]还专门分析了H2O及DMSO两种体系对其制备的影响.除了用环氧基团作为连接修饰外, Xiao等还利用顺丁烯二酸酐基团[52]及EDC活化的羧基[94]顺利地把PHMG接枝于聚乙烯蜡及蜂蜡上, 用聚乙烯接枝马来酸酐(PE-g-MAH)接枝PHMG[95], 并与低密度聚乙烯混合得到抗菌的聚乙烯, Zheng等[96]还开发了在超临界CO2流体辅助的条件下, 用熔融接枝法得到了一种具有“永久”抗菌性的PHMG-聚丙烯接枝物.所有的这些研究都拓宽了PHMG等主链含胍聚合物的应用范围及深度.
随着大众安全健康意识的提高, 细菌及微生物对健康影响的普及, 抗菌剂及抗菌材料的发展引起了广泛的关注, 因此能够杀死及抑制微生物生长的大众生物活性材料对我们的社会是及其重要的.现代抗菌材料的实际应用则起源于1960s的抗菌纤维产品(如涂覆抗菌材料的外科缝合线)[86], 随后在1980s应用于抗菌塑料[87], 此后, 抗菌材料逐渐渗透于化学工业、食品、电器用品及水泥等不同领域, 同时覆盖了大部分的纤维及塑料产品, 如涤纶、丙纶、腈纶、聚丙烯、ABS、聚乙烯及聚氯乙烯等.因此, 把主链聚胍物及胍基通过共价键的形式引入到不同材料中的手段已成为一个非常重要的研究领域.
由于壳聚糖(CS, Chitosan)的生物兼容性、生物降解性及生物活性, 使其在食品[99]、生物医学[100]、生物材料[101]及化妆品[102]行业外, 其作为抗菌剂[103]的应用被广泛关注及研究, 同时, 在这些应用领域中, 其多以水溶液的形式使用; 然而, CS在pH＞6水溶液的溶解性较差且在pH＞7.4时其抗菌活性已变得极低[104]的特性已成为限制其发展与应用的一个瓶颈, 为了解决这个问题, 科研人员把目光聚焦于用pKa更大(pKa约为11.5~12.5)、在酸、中性及碱条件下都能离子化的胍基来取代其伯胺, 从而获得在更广pH范围内水溶液的可溶性. Liu等[105]用精氨酸与CS在NHS/EDC活化的条件下, 可以通过反应时间的控制获得不同取代率[106](0.08~0.28)的精氨酸-CS, 其不仅应用于基因的传递[107, 108], 同时还在抗菌方面也有优异的表现[106, 109]. Zhai等[110]、Zhao等[111, 112]及Hu等[43]分别用氰胺、双氰胺、三氧化硫脲与CS的伯胺反应得到取代率小于0.3的胍取代CS, 其后, Cai等[41, 113]通过酰氯化修饰的双氰胺与CS反应得到了壳聚糖上羟基被取代的胍基-壳聚糖, 其不同取代率(14.9%~44.7%)对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌的MIC为8~64 μg/mL. Sang等[114]则把CS先与环氧氯丙烷反应, 转变成侧链带卤素的CS, 再与含胍物反应得到取代率达73%的胍基-CS, 但其整个过程的反应步骤较多.为了进一步提高胍基的取代率, Másson等[34]通过保护基的策略使取代率达到100%, 并发现聚合物链的构象及刚度对抗菌性能是有影响的.
继主链胍聚合物的研究及应用, PHMG与其它物质的物理混合[79, 80]、与阴离子聚合物结合制备Layer-byLayer (LBL)膜[81]、与环氧氯丙烷的交联改性[82]及PHMG引发的聚酯物[30]也有相关的研究报告.如Zhang等[79]用PHMG与丙烯酸通过模板聚合制备了含抗菌性能优异的纳米粒子(5 mg/mL就能抑制99%细菌的生长), 其本质是PHMG与聚丙烯酸(PAA)的物理混合, 但其静电作用使得它们结合而形成纳米粒子.为了增强粒子的稳定性, 他们加入了羟乙基纤维素, 制得的纳米粒子能在2.0~12.0的pH范围都保持结构的稳定, 且其应用于手抄纸中有较好的抗菌性能及抗洗涤性能[80]. Nikkola等[83]把PHMG与聚乙烯醇(PVA)物理混合后涂布于聚酰胺(PA)薄膜上而制备到具有防污及抗菌双重功能的反渗透(RO)膜. Burkowska-But等[84]则把PHMG与聚乳酸(PLA)混合, 混合物能抑制细菌的生长, 但不影响水解酶对PLA的分解作用. Li小组[85]以聚丙烯腈纳米纤维薄膜为基底, 通过LBL组装技术把PHMG及肝素涂覆于基底上, 成功地得到了抗菌及抗生物污染的纳米纤维状薄膜; 而Pan等[81]用带环氧基的胺盐把PHMG离子化, 得到的离子化PHMG与乙酰化的聚乙烯醇-丙烯酸共聚物制备LBL膜, 从而使得这种膜具有抗菌及温度响应双重功能. Xiao团队用环氧氯丙烷为PHMG的交联剂, 既增加了PHMG的分子量, 又为其引入了含季铵基的四元环, 从而增加了电荷密度; 同时他们用这种交联后的PHMG对聚胍的抗菌机理进行了详细的探讨[72, 82]. Agarwal团队[30]巧妙地利用胍基上的伯胺为己内酯开环聚合的引发剂[29], 得到了具有抗菌及可降解双重功能的PHMG-聚己内酯.
自抗菌化学疗法的发现与应用, 灭微生物剂以防腐剂、消毒剂的方式使用后, 尤其是在20世纪后半叶, 感染性疾病得到了有效的控制.然而, 随着这些抗菌剂引入临床应用后, 细菌出现了抗药性, 且这种趋势自1990s就已进入了快速发展及增强的阶段[65].灭微生物剂与抗生素的作用模式完全不同, 抗生素是特异性杀菌, 细菌很容易通过受体结构等的微调使其失效(图 2C), 即产生所谓的抗药性, 但阳离子型灭微生物剂则是通过非特异性的机理来实现杀菌的, 其特点是既能对多种细菌产生抑制作用又使细菌很难产生抗药性.由于有这些优点, 阳离子聚合物的抗菌性研究得到了快速发展, 而聚胍物则由其对哺乳动物细胞无毒性、高效抗菌性的特点[66]而备受科研工作者关注.
本文阐述了含胍聚合物与细胞膜通过静电相互作用对膜的选择性及相互作用的非特异性, 这一特性为胍聚合物在微生物抑制、药物或基因转运领域的应用奠定了基础.归纳了目前胍基位于主链的分子构造方法, 其特点是方法简单(一般都是一锅法)、性能突出、成本较低, 但其目前不足之处是:其一, 分子链的结构类型较为单一, 当其与其它不同聚合物共混时, 相容性较差, 其二, 这类分子在水中的溶解性较大, 这也在一定程度上限制了其应用.从另一个角度来看, 这也说明了主链含胍聚合物的发展方兴未艾, 因此, 通过引入不同种类及长度的间隔基, 充分挖掘主链含胍聚合物的潜力, 开发适应不同应用领域的含胍聚合物将是未来研究的一个重点.与此不同的是, 侧链含胍基聚合物, 其整个聚合物主链的选择更加丰富、表现的性能更加多样、应用的领域更加广阔、构造的途径也相应较多, 这为含胍聚合物分子结构的选择提供了丰富的素材来源.然而, 总体来说, 主侧链含胍聚合物的胍基的间隔度(电荷密度)、分子主链的刚性强度及取代侧链的种类与长度等对含胍聚合物的抗菌性能的影响虽有相关的研究, 但还没有形成完善的体系作为理论指导.特别在药物或基因的转运方面, 虽然含胍聚合物的低细胞毒性及胍基与细胞膜磷脂中的磷酸根结合牢固所带来的高效转运率, 且相关的研究也增长迅速, 这为其最终临床应用也带来了新的机遇, 但含胍聚合物不能为其接近哺乳动物细胞膜表面提供静电吸引作用, 因此, 其主要依靠的可能是分子的随机运动, 而这会降低含胍分子的作用效率, 并在一定程度上提高了其有效浓度, 如何解决这个难题将是一个值得研究的问题; 其次, 在转运药物、基因方面, 含胍聚合物分子的构效关系也不甚明了, 有待下一步深入的研究.因此, 含胍聚合物还有广阔的空间有待开发, 特别是能进一步精确控制胍基的取代率及温和化反应条件, 如引入“点击化学”的手段, 拓宽主链结构的类型可能会为其性能及应用带来新的突破.
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Kim, S. H.; Jeong, J. H.; Kim, T.; Kim, S. W.; Bull, D. A. Mol. Pharm. 2008, 6, 718.
Wender, P. A.; Kreider, E.; Pelkey, E. T.; Rothbard, J.; VanDeusen, C. L. Org. Lett. 2005, 7, 4815. doi: 10.1021/ol051496y
图 1 抗菌聚合物的三种类型, 杀菌剂多聚物(a1)、杀菌性聚合物(a2)、释放杀菌剂的聚合物(a3), 含胍聚合物与细菌细胞膜相互作用(B)、(C).参考文献[4, 7, 10]
Figure 1 Diagramatic representation of three general types, polymeric biocides (a1), biocidal polymers (a2) and biocide-releasing polymers (a3), of antimicrobial polymers (A) and the interaction of guanidinium-rich polymers with the bacterial membrane (B), (C). Redrawn according to Ref. [4, 7, 10]
图 2 (A)抗生素在细菌细胞中的特异性靶点; (B)含胍聚合物与细菌细胞膜的非特异性相互作用; (C)抗生素抗性的产生机理.参考文献[6, 7]
Figure 2 (A) Typical antibiotic specific target sites present in bacterial cells; (B) Non-specific interactions between Guanidinium-rich Polymers and bacterial cell membrane; (C) Mechanisms of antibiotic resistance. Redrawn according to Ref. [6, 7]
图 5 合成主链含胍抗菌聚合物的反应类型1a~1c及端基含胍抗菌聚合物的反应类型2a~2c
Figure 5 Reactive type of antimicrobial polymer backbone containing guanidino 1a~1c and end group with guanidino 2a~2c
图 6 侧链含胍基抗菌聚合物的反应类型3a~3d
Figure 6 Reactive type of antimicrobial polymer with side guanidino group 3a~3d
图 7 侧链含胍基抗菌聚合物的反应类型4, 5, 6
Figure 7 Reactive antimicrobial polymers with side guanidino group 4, 5, 6
图 8 侧链含胍基抗菌聚合物的反应类型7a～7d
Figure 8 Reactive type of antimicrobial polymer with side guanidino group 7a～7d
表 1 胍基的引入及其应用
Table 1. The introductions and applications of guanidino
| 反应类型 | 引入位置 | 聚合物主链类型 | 应用 | 参考文献 |
| 类型1 | 主链 | PHMG; PHMB; PGUC; PPXG | 防腐; 抗菌 | 26, 27, 28 |
| 类型2 | 主链 | PCL; PLLA | 生物材料; 抗菌 | 29, 30 |
| 类型3 | 支链 | Polysulfone; Polystyrene; Chitosan | 燃料电池; 抗菌 | 31, 32, 33, 34 |
| 类型4 | 支链 | Polyoxanorbornene; Polymethacrylate; Poly(disulfide) | 药物、探针及基因传递的载体; 抗菌 | 35, 36, 37 |
| 类型5 | 支链 | polymethacrylate; polyethylenimine; | 基因传递的载体 | 38, 39 |
| 类型6 | 支链 | Polyvinylamine; Chitosan | 催化; 抗菌 | 40, 41 |
| 类型7 | 支链 | poly(aryl ether sulfone)polyethylene wax Chitosan Cellulose | 燃料电池; 抗菌; 包装材料 | 42, 43, 51, 52 |
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