注册 English

微流控芯片液滴生成与检测技术研究进展

郑杰 ,  王洪 ,  闫延鹏 ,  崔建国

downloadPDF
引用本文: 郑杰, 王洪, 闫延鹏, 崔建国. 微流控芯片液滴生成与检测技术研究进展[J]. 应用化学, 2021, 38(1): 1-10. doi: 10.19894/j.issn.1000-0518.200253 shu
Citation:  Jie ZHENG, Hong WANG, Yan-Peng YAN, Jian-Guo CUI. Research Progress of Droplet Generation and Detection Technology of Microfluidic Chip[J]. Chinese Journal of Applied Chemistry, 2021, 38(1): 1-10. doi: 10.19894/j.issn.1000-0518.200253 shu

微流控芯片液滴生成与检测技术研究进展

  • 重庆理工大学, 重庆 400054

    • 通讯作者: 崔建国, E-mail: cjg998@hotmail.com
  • 基金项目:

    国家科技支撑计划项目 2015BAI01B14

    重庆市高等教育教学改革研究一般项目 173114

    重庆理工大学研究生教育优质课程项目 yyk2017106

    重庆市技术创新与应用示范（社会民生类）一般项目 cstc2018jscx-msyb0290

  • ‡ 共同第一作者
摘要: 微流控芯片液滴技术是一种操控微小体积液体的新技术，既可实现高通量微观样本的生成及控制，也可进行独立液滴的操作。分散的微液滴单元可作为理想的微反应器，在生物医药中的药物筛选、材料筛选和高附加值微颗粒材料合成领域展现出巨大的应用潜力。液滴微流控芯片是利用流体剪切力的改变，使互不相溶的两相流体在其界面处生成稳定、有序的液滴，目前微液滴的生成方法主要有水动力法、气动法、光控法和电动法等。基于液滴的微流控系统越来越多地被应用于执行复杂的多重反应、测量和分析，可以进行超小体积和超高吞吐量的化学和生物实验。对液滴微流控系统而言，液滴的速度、大小和内容物含量会影响最终的检验结果，因此对液滴形成速率和液滴的内容物含量的实时检测至关重要，目前最常用的液滴检测方法有光学检测技术与电学传感检测技术。对两相流液滴生成机理以及现有液滴生成技术开展了讨论分析，同时对液滴检测技术进行了评述。

English

  • 微流控技术(Microfluidic Technology)作为一种在微观尺寸下操控微量流体的技术，是一门新兴交叉学科，涉及微机械、流体、物理、材料、生物、化学和生物医学工程等众多领域。微流控芯片作为微液滴生成的主要工具，具有生成液滴体积小、速度快、大小均匀、体系封闭以及单分散性良好等优势[1]。微流控芯片液滴技术的本质是利用流动剪切力或表面张力的改变，将两种互不相溶流体中的离散相流体分割，分离成纳升级及以下体积的微液滴，或者驱动微液滴运动。目前，微流控芯片液滴主要有两种类型——微通道内运动的液滴和在平面上运动的“数字”液滴(按照顺序在芯片表面传输，与数字微电子系统相似)。目前，微流控芯片中液滴生成的方法主要包括水动力法[2-4]、气动法[5]、光控法[6]和电动法[7-8]等。其中当前液滴技术的主流是利用水动力法在微通道中生成液滴，具体又可细分为T型结构法、流动聚焦法和毛细管流动共聚焦法等。基于液滴的微流控技术具有制造成本低、样品体积小、高通量、操作灵活和自动化等优点，已作为一种新的工具应用于分子检测、药物传递、诊断和细胞生物学等领域[9-10]。该技术不仅可以产生均匀的液滴，而且还可以在液滴内进行化学反应和生物传感，在液滴内可使两种及以上不同组分液体进行充分混合反应[11]，因此每个液滴可以被视为一个微型试管或反应器来独立地进行反应和分析[12]。

    在基于液滴的微流控器件中，由于液滴的产生和操作涉及不连续的压力变化，在液滴融合或裂变过程中，或在连续相的液滴形成过程中，液滴的大小、间隔和速度等可能在空间和时间上发生较大变化，故必须对其进行实时检测。同时，液滴的浓度、生成频率和成分等关键参数非常重要也需及时掌握，因此对液滴进行实时检测至关重要[13]。液滴检测可用于样品和试剂定位，并跟踪样品成分、浓度变化等。

    液滴检测常用的在线检测方法主要有光学检测与电学检测两种。其中，光学检测多采用光学传感器进行光信号或者图像的采集，具有灵敏度高、检测范围大、便于后期软件处理等特点而广受欢迎，但因为光学检测的外围设备体积庞大、价格昂贵，故限制了其在微型器件中的应用。电学传感检测多采用电学量传感器检测液滴的电导率或者电容量等改变，具有成本低、体积小、灵敏度高、速度快、易于与芯片集成等优点，已在微流控系统中得到广泛应用。

    1.   微液滴生成技术分类

    微液滴的生成方式，根据是否有外部能量的参与可以分为被动式和主动式两种类型。

    1.1   被动液滴生成

    微液滴的生成需要改变连续流动液体的状态，使其分割为离散的单个微小液滴，其中液滴生成及操控中的关键是对微流体表面能进行控制。被动液滴的生成是指在液滴生成过程中仅存在流体的水动力压力作用，无外部能量的输入。通过微流控芯片微通道的结构设计，从外部注入不相溶的两相或者多相流体实现液滴的生成，生成方法主要有T型结构法、流动聚焦法和毛细管流动共聚焦法等。

    1.1.1   T型结构法

    Thorsen等[3]于2001年首次提出了一款带缩颈的T型通道微流控芯片用于微液滴生成，如图 1所示。油水两相分别从芯片相应端口引入并流经T型结构交叉处，在T型结构处形成油/水界面，当油/水界面张力不足以维持油相剪切力时，水相断裂形成液滴。Thorsen等[3]提出将油/水界面之间的剪切力近似等于拉普拉斯力用于预测液滴尺寸，对于在55.16~154.44 kPa范围内的油/水压力下生成的单分散液滴，预测的液滴尺寸在实际液滴尺寸的2倍以内。Nisisako等[14]以水为离散相，油为连续相，改变连续相流速(0.01~0.15 ms-1)，在T型通道内生成直径100~380 μm微液滴，且连续相与离散相流量比越大，微液滴生成频率越快。张井志等[15]研究了正T型微通道内液-液两相流动特性及液滴生成规律。综上所述，T型微通道结构简单，但芯片中的缩颈结构加工难度较大，且受剪切力和表面张力的影响T型微通道中液滴生成稳定性较差，液滴尺寸控制范围较窄。

    图 1

    图 1.  T型结构芯片[3]

    A)T型微流控芯片结构图；B)显微镜下油水界面

    Figure 1.  T-type structure chip[3]

    A.Structure diagram of T-type microfluidic chip; B.Oil water interface under microscope

    下载: 全尺寸图片 幻灯片
    1.1.2   流动聚焦法

    相比T型结构法中从单侧挤压离散相流体，流动聚焦法中的连续相是从两侧对离散相进行挤压，在下游缩颈通道处油/水界面失稳形成液滴。如图 2所示，为Anna等[16]提出的平面流动聚焦微流控芯片，该芯片中间为水相流路，两侧对称流路为油相通道，离散相水溶液通过两侧油相的挤压，在通道下游的小孔(43.5 μm)内部或者小孔下游断裂形成液滴，其中液滴的大小与孔板的大小近似，可生成最小液滴尺寸为几百纳米，但当液滴在孔口下游相撞时，会发生聚结。在后期研究中，Joanicot等[17]设计了如图 3所示的十字交叉结构流动聚焦微流控芯片，该芯片在十字交叉处下游主通道处增加了缩颈设计。针对芯片结构设计的重要性，刘赵淼等[18]研究了微液滴生成直径及其生成周期各个阶段与通道深度、缩颈段长度以及两相夹角等结构因素的关系，流动聚焦法合成微液滴的过程受两相夹角θ的影响较大，当θ=90°时，液滴尺寸及生产频率均达到最优。相对T型结构法，流动聚焦法中液滴生成更加稳定，生成的液滴尺寸可控范围更宽，更容易生成远小于通道尺寸的液滴。然而流动聚焦法要求芯片结构高度对称性，缩颈处尺寸更小，加工工艺精度要求较高。

    图 2

    图 2.  平面流动聚焦芯片[16]
    Figure 2.  Planar flow focusing chip[16]
    下载: 全尺寸图片 幻灯片

    图 3

    图 3.  十字交叉流动聚焦芯片[17]
    Figure 3.  Cross flow focusing chip[17]
    下载: 全尺寸图片 幻灯片
    1.1.3   毛细管流动共聚焦法

    在芯片制作过程中，毛细管流动共聚焦法不需要用于微通道加工的光刻技术或者超净实验室，比前两种方法简单；在结构上该方法利用毛细管的嵌套关系使连续相环绕离散相从四周径向“挤压”形成“收缩颈”，使离散相流体前端“失稳”，从而生成液滴。

    Cramer提出了用钢制毛细管注入离散相的流动共聚焦装置，并证实了两种不同的液滴生成机理，一是滴流原理，二是喷射原理[19]。与Cramer等[19]不同，Utada等[20]提出了一种用于制备单离散相乳液及多核乳液的玻璃毛细管装置，该装置结构设计见图 4A所示。通过改变外部注入流体方向，利用流体动力能聚焦实现液滴生成，如图 4B所示。毛细管流动共聚焦法还便于生成多核液滴，图 4C为双核液滴生成示意图。此外，在无需对管壁进行修饰的情况下，还可以将多级毛细管串联起来，生成多核液滴。但由于结构较为复杂，在毛细管共轴和流体引入方面有一定难度。Chen等[21]提出一种独特的玻璃毛细管封装方法来生成多核液滴。在该装置中方形毛细管作为外部管，外部管的两端分别安装一个锥形管，如图 5所示，图中虚线箭头标注了不同流体的流向。王洪等[22]提出了一种组合式的共流聚焦液滴生成方法——T型共流聚焦法，可生成平均体积为8.9 nL的液滴，并借助商品化的T型管简化了传统毛细管流动共聚焦液滴生成装置封装难的问题。总结上述研究可知，在稳定生成液滴方面流动共聚焦方法比前两种方法具有更大的优势，且液滴尺寸可控范围更宽广；但其不足是两相流注入难，如Utada[20]和Chen等[21]提出的设计，装置封装体积较大，不如T型结构法和流动聚焦法便捷，同时毛细管之间能否共轴也成为一个难点。

    图 4

    图 4.  玻璃毛细管装置结构设计[20]

    A.共流装置示意; B.流动聚焦装置示意图; C.共流和流动聚焦组合装置用于双重乳液生成

    Figure 4.  Structure design of glass capillary device[20]

    A.Schematic diagram of common current device; B.Schematic diagram of flow focusing device; C.Combined flow and flow focusing combination device for double emulsion generation

    下载: 全尺寸图片 幻灯片

    图 5

    图 5.  制作双乳液的玻璃毛细管微流控装置[21]
    Figure 5.  The glass microfluidic device designed to make double emulsions[21]
    下载: 全尺寸图片 幻灯片

    1.2   主动液滴生成

    主动控制法是通过在液滴生成过程中加入外部能量来控制微流体的表面能。主动液滴生成方法较多，主要包括磁力控制[23]、机械控制[24]、热控法[25-26]和电控法[27-28]等。下面将对这几类主动液滴生成方法进行简述。

    1.2.1   磁力控制

    磁力在微液滴的生成和控制中的应用主要依赖于特殊流体(磁性流体)对磁场的体积动态响应[23]。磁性流体是一种含有悬浮磁性颗粒的液体，例如铁磁流体。铁磁流体具有超顺磁性，可以被磁化而没有磁性记忆，一旦外部磁场被移除铁磁流体中的纳米颗粒就会变得无磁性。铁磁流体既可以是水基的，也可以是油基的，被用作离散相和连续相均可。在微通道中通过磁力控制生成微液滴主要是基于被动控制中的T型结构和流动聚焦结构芯片来实现的。图 6所示为Tan等[30]提出的基于T型结构的水基磁流体液滴生成装置示意图，其中永磁体的位置可以放置在T型结构处的上游和下游, 液滴的直径可以通过磁场梯度、磁流体的磁化强度和磁体的相对位置来控制。无永磁体时液滴直径为230 μm；永磁体的位置放置在T型结构处的上游时，随磁通量密度的增加液滴直径可达280 μm；永磁体的位置放置在T型结构处的下游时，随磁通量密度的增加液滴直径可减小至190 μm[29-30]。因为磁力控制液滴产生时需要特殊流体，故只适用于磁性流体，而不适用于大部分无磁性流体。

    图 6

    图 6.  T型结构中的磁控液滴生成[30]
    Figure 6.  Formation of magnetically controlled droplets in T-shaped structure[30]
    下载: 全尺寸图片 幻灯片
    1.2.2   机械控制

    机械控制微液滴生成过程中涉及到流体界面的物理变形，引发流体界面变形的动力来源包括液压、气动、压电等方式[24]。如液滴生成过程中的机械部件由液压和气动操控，通常由集成到微流体装置上的阀门执行流路的通断控制。2009年，Zeng等[31]提出了基于T型结构的集成气动PDMS微阀的设计，如图 7A所示，用于控制水相流体实现液滴生成，可生成液滴的最小体积为1.3 nL。在该装置中，通过依次打开或关闭微阀可按需生成单个液滴。此外，通过扩展水流通道数量并集成相应的气动泵微阀，加以时序控制，可轻松生成具有不同成分的液滴阵列，如图 7B所示。压电驱动相比液压和气动驱动具有响应时间更快的独特优势。

    图 7

    图 7.  微阀装置示意图[31]

    A.微阀结构设计示意图; B.4种不同样本液滴阵列设计示意图

    Figure 7.  Schematic diagram of micro valve device[31]

    A.Structure design diagram of micro valve; B.Schematic design of four different sample droplet arrays

    下载: 全尺寸图片 幻灯片
    1.2.3   热控法

    热控法实现液滴生成及控制的能量来源包括结点处采用电阻加热和利用聚焦激光束实现局部加热，其本质是利用流体的温度依赖特性，大多数流体粘度和界面张力会随着温度的升高而降低，而这二者的变化最直接的反映是毛细管数(Capillary number, Ca)的变化。Nguyen等[25]首先介绍了利用电阻加热来控制液滴生成的尺寸，其结构设计如图 8所示。通过使用集成的微型加热器和温度传感器控制微流控装置中热量的施加，从而控制液滴的产生方式和液滴尺寸, 使用25~70 ℃的相对较低的加热温度，液滴直径可调节到其原始值的2倍以上。图 9为Baroud等[26]采用聚焦激光束局部加热微通道，从而实现液滴产生的装置示意图；相比Nguyen[25]的方法，激光加热更加灵活，可以轻松调整聚焦激光点的位置，从而精确地实现液滴产生部位的局部加热。

    图 8

    图 8.  电阻加热控制液滴生成[25]
    Figure 8.  Droplet formation controlled by resistance heating[25]
    下载: 全尺寸图片 幻灯片

    图 9

    图 9.  激光局部加热控制液滴生成示意图[26]
    Figure 9.  Schematic diagram of droplet generation controlled by laser local heating[26]
    下载: 全尺寸图片 幻灯片
    1.2.4   电控法

    所谓电控法就是通过对微通道中的流体施加电压来实现微液滴的生成及控制[27]。可供选取的电压来源交直流均可，对于直流(DC)控制，在液滴生成的整个过程中电压保持恒定；在交流(AC)控制中，电压的波动频率与液滴的产生频率不同，对于高频交流控制，控制信号的频率远高于液滴生成的频率。在通过施加电压控制液滴生成的芯片中，施加电压的电极与液体接触。Link等[28]提出了如图 10所示的液滴生成芯片设计，芯片中采用直流电压控制液滴生成。该平面流动聚焦芯片流路底部包含两个用于驱动电压接入的氧化铟锡(ITO)电极，电极与流体直接接触，液滴的大小可通过调节电压大小来控制，同样，该装置也可用交流电压控制液滴生成。这种装置设计最大的缺点是电极与流体接触容易产生污染，并且生成的液滴为带电液滴，不利于在生化样品中应用。目前，常规电控法设计中电极仍与液体接触，因此须引入介电材料隔开流体以防止电极污染或液滴带电。

    图 10

    图 10.  带电液滴生成[28]
    Figure 10.  Generation of charged droplets[28]
    下载: 全尺寸图片 幻灯片

    Castro-Hernandez等[32]提出一种不同于传统电控法的装置设计，如图 11所示，所有电极均不与液体接触，通过电控法生成液滴。该装置使用频率高达50 kHz的交流电进行液滴生成控制，电压越高射流长度越大，生成液滴体积越小。此外直流电也可用于介质上电润湿(EWOD)效应当中，而且交流电具有减少接触角滞后的优势。实验结果表明，液滴的大小与油-水界面和下游电极之间的电压差有关。

    图 11

    图 11.  交流电场下流动聚焦接口示意图[32]
    Figure 11.  Flow focusing interface under AC electric field[32]
    下载: 全尺寸图片 幻灯片

    2.   液滴检测技术

    早期微流控装置中生成液滴的状态，例如大小、间距长度和数量等，常需人工离线检测或计量，此方法费时费力无法实时检测液滴状态[33]。研究者们陆续开发出了实时在线的检测方法，目前对液滴的在线检测方法主要有光学检测[34]和电学传感检测[35]两种。

    2.1   光学检测

    目前为止，光学检测应用最为广泛，主要有荧光、化学发光、衍射、吸收和折射率变化等检测技术，可以对液滴进行计数、检测液滴的生成频率、运动速率和液滴内容物含量[34]，可使用光电二极管进行简单计数[36-37]，或使用高速电荷耦合器件(CCD)相机进行图像处理以检测更详细的特性。Nguyen等[38]使用光电二极管对液滴的大小、形状和生成频率进行了检测。利用激光诱导荧光技术(LIF)所具有的高灵敏度，Jiang等[39]实现了微流控芯片的高通量分析，如图 12所示。Basu等[40]提出了液滴形态测量和速度测量(DMV)的视频处理算法，如图 13所示，通过逐帧视频分析创建每个液滴的大小、轨迹、速度、变形、像素统计和其时间历程参数，不需要传统的PIV(粒子图像测速)设置或荧光跟踪器。陈海秀等[41]提出了一种基于液滴轮廓的图像液滴分析技术，通过CCD相机拍摄得到液滴外形轮廓，再用图像处理技术对微液滴的边界进行特征采样，通过计算得到特征参数权值。该技术属于非接触式测量不会产生二次污染，但只能测量静止状态下的液滴且检测速度较慢。光学检测中使用最广的是激光诱导荧光检测，也是目前检测灵敏度最高的微流控检测方式之一[42]。除了被检测的芯片，光学检测通常需要庞大或昂贵的组件和荧光标记，而且光学技术也不能用于不透明的基底上，这既增加了系统复杂性和成本也降低了系统的集成度[43-44]。虽然光学检测能够检测较高频率的液滴，但其抗干扰能力差、标记易猝熄，因此需要开发更加简单而廉价的技术来在线表征液滴。

    图 12

    图 12.  芯片上Cy-5检测的共焦荧光装置[39]
    Figure 12.  Confocal fluorescence device for Cy-5 detection on chip[39]
    下载: 全尺寸图片 幻灯片

    图 13

    图 13.  液滴导向的DMV分析[40]

    A.分散到上通道和下通道的液滴轨迹; B.分散到上通道和下通道的液滴轨迹散点图

    Figure 13.  DMV analysis of droplet guidance[40]

    A.Trajectory of droplets sorted to the lower and upper channel; B.Scatter plots of droplet trajectories dispersed in the upper and lower channels

    下载: 全尺寸图片 幻灯片

    2.2   电学传感检测

    电学传感检测是目前正在快速发展的一种在线微液滴检测技术，多采用电学量传感器检测液滴的电导率或者电容量等改变，已在微流控系统中获得广泛应用[35]。电学传感检测所使用的微型电极，具有灵敏度高、响应快，易于集成的优点，可以使整个芯片系统更加紧凑，推动了数字微流控设备的微型化[45-46]。电学传感技术可以使用商售的低成本电子元件进行高灵敏度的液滴含量检测，可以检测液滴大小和速度，并可对液滴进行计数。由于水的电导率和介电常数明显高于油，所以电学传感在检测液滴大小、速度和内容物含量等参数时，主要有基于阻抗的电学传感技术和和电容耦合式非接触电导检测。

    2.2.1   基于阻抗的液滴检测技术

    学者们利用电极间存在液滴会引起电极电阻变化的规律，开发了阻抗式液滴检测技术。杨文栋[47]研制了基于液滴阻抗检测的微流控芯片，完成了对液滴速度、体积与内含物浓度的检测，结合光学信号与电学信号，精确地求得了液滴的速度与体积。Luo等[48]通过对微电极施加交流(AC)电压，利用液滴介电常数随着其组分离子浓度变化的特性，可以检测0.02 mmol/L到1 mol/L的NaCl液滴的浓度。基于电阻传感的检测方法需要不导电的连续相来衬托液滴的电阻变化, 当连续相将液滴与电极分离，液滴与电极不存在接触时电极电阻变化非常小，这就增大了检测难度[33]。在大多数应用中，应尽可能的防止液滴被电解和滞留在微流体通道内，为避免交叉污染，电极与液滴不应直接接触，这些都限制了电阻检测的应用场合。

    2.2.2   电容耦合式非接触电导检测

    液滴的电容检测是一种电容耦合式非接触电导检测，液滴和电极表面之间没有任何接触。当液滴进入传感区域时，会导致电极之间的电容量发生变化，目前大部分研究都使用共面电极的电容耦合式非接触电导检测方式，对液滴各项参数进行测量。

    Elbuken等[49]利用电容式传感器检测液滴的存在，共面电极通过微流控通道形成电容，液滴通过电极时会引起电容量变化。单对电极可用于检测液滴的存在，叉指电极可用于实现液滴尺寸和速度的检测。Niu等[13]提出了一种基于液滴与连续相介电常数差异的电容耦合式非接触电导检测方法，通过在微流控通道上安装一对平行电极，当液滴通过时，可以检测到电容的微小变化, 其工作频率可达10 kHz，是传统的光学检测难以实现的。通过电容的变化可以实时准确地检测液滴的大小、速度和液滴组分，并根据液滴的大小和组分对其进行控制和分类。如图 14所示，不同大小液滴通过电极时对应的电信号也不同。Demori等[50]提出了一种嵌入电容传感电极的微流控器件，通过介电常数差异对微通道中的流体进行识别和表征，当在微通道中注入不同流体时，该系统能够区分不同溶质组分的纯样品和混合物，并估计其介电常数。Hu等[51]使用微膜电极在液滴不与连续相分离的情况下对液滴进行电化学检测，可以单独检测每个液滴中的电活性物质。Isgor等[52]利用Y型结构混合乙醇和去离子水，形成浓度不同的乙醇液滴，利用共面电极、电容传感器和微处理器实现了高灵敏度液滴组分含量的检测，如图 15所示，液滴电容值随乙醇浓度的增加而减小。

    图 14

    图 14.  不同大小液滴通过电极时对应的电信号[13]

    A)不同大小液滴经过检测电极; B)不同大小液滴对应电信号

    Figure 14.  The corresponding electrical signals of droplets with different sizes passing through the electrode[13]

    A)Droplets of different sizes passed through the detection electrode; B)Electrical signals corresponding to droplets of different sizes

    下载: 全尺寸图片 幻灯片

    图 15

    图 15.  液滴组分含量检测[53]
    Figure 15.  Detection of droplet component content[53]
    下载: 全尺寸图片 幻灯片

    3.   结论与展望

    微流控芯片液滴技术既可使宏观样品生成数以万计的微液滴，提供一种在单分子量级快速开展超大规模、超低含量反应的平台，也可对生成的单个或数个液滴进行操控。独立的微液滴单元可作为微反应器，进一步增强了微流控芯片低消耗、自动化和高通量等优势，并且微液滴在控制方面灵活、形状可变、大小均一，具有优良的传热传质性能，在医学、化学、生物学、药物筛选和材料筛选等领域具有巨大的应用潜力。但微流控液滴技术仍面临着微液滴运动的自动化、微液滴体积可控制生成等挑战。近年来，随着生物芯片技术的发展，微流控技术作为生物芯片的一项关键支撑技术得到了人们越来越多的关注，数字微流控技术已成为微流控芯片液滴技术新的分支，并在不断的发展壮大。

    在液滴微流控系统的开发和应用中，对液滴含量进行实时定性和定量分析的能力越来越重要。电学传感是利用微电极传感器上不同液相通过时其阻抗或电容的变化来实现液滴状态检测的技术，液滴的化学信号可以通过电极转变为电信号输出，除了测量液滴的大小和产生频率外，还可以利用电学传感分析液滴的组成和浓度等，进一步可以根据液滴的特性来对液滴实施控制。相对于传统的光学检测技术来说，电学传感器可以用标准的光刻技术制造，与现有常用微流控器件的加工技术相兼容，这有利于微流控芯片进一步微型化。


    ‡ 共同第一作者
    1. [1]

      魏玉瑶, 孙子乔, 任昊慧. 微液滴生成方法研究进展[J]. 分析化学, 2019,47,(6): 10-19. WEI Y Y, SUN Z Q, REN H H. Advances in microdroplet generation methods[J]. Chinese J Anal Chem, 2019, 47(6):  10-19.

    2. [2]

      陈九生, 蒋稼欢. 微流控液滴技术: 微液滴生成与操控[J]. 分析化学, 2012,40,(8): 1293-1300. CHEN J S, JIANG J H. Microfluidic droplet technology[J]. Chinese J Anal Chem, 2012, 40(8):  1293-1300.

    3. [3]

      THORSEN T, ROBERTS R W, Arnold F H. Dynamic pattern formation in a vesicle-generating microfluidic device[J]. Phys Rev Lett, 2001, 86(18):  4163-4166. doi: 10.1103/PhysRevLett.86.4163

    4. [4]

      TAN S H, SEMIN B T, BARET J C. Microfluidic flow-focusing in AC electric fields[J]. Lab Chip, 2014, 14(6):  1099-1106. doi: 10.1039/c3lc51143j

    5. [5]

      YANG D P, HUANG J R, ZHANG L J. An unusual zinc substrate-induced self-construction route to various hierarchical architectures of hydrated tungsten oxide[J]. Chem Commun, 2010, 46(25):  4556-4558. doi: 10.1039/c000055h

    6. [6]

      PARK S Y, WU T H, CHEN Y. High-speed droplet generation on demand driven by pulse laser-induced cavitation[J]. Lab Chip, 2011, 11(6):  1010. doi: 10.1039/c0lc00555j

    7. [7]

      GU H, MURADE C U, Duits M H G. A microfluidic platform for on-demand formation and merging of microdroplets using electric control[J]. Biomicrofluidics, 2011, 5(1):  11101. doi: 10.1063/1.3570666

    8. [8]

      RODRIGUEZ-RODRIGUEZ J, SEVILLA A, MANUEL G J. Generation of microbubbles with applications to industry and medicine[J]. Annu Rev Fluid Mech, 2015, 47(1):  405-429. doi: 10.1146/annurev-fluid-010814-014658

    9. [9]

      CHOU W L, LEE P Y, YANG C L. Recent advances in applications of droplet microfluidics[J]. Micromachines, 2015, 6(9):  1249-1271. doi: 10.3390/mi6091249

    10. [10]

      成一诺, 陈子浩, 李锦帆. 基于微流控的现代生物医学检测技术概述[J]. 应用化工, 2018,47,(6): 1227-1231. doi: 10.3969/j.issn.1671-3206.2018.06.037CHENG Y N, CHEN Z H, LI J F. Overview of modern biomedical detection technology based on microfluidic[J]. Appl Chem Ind, 2018, 47(6):  1227-1231. doi: 10.3969/j.issn.1671-3206.2018.06.037

    11. [11]

      MOISEEVA E V, FLETCHER A A, HARNETT C K. Thin-film electrode based droplet detection for microfluidic systems[J]. Sens Actuators B Chem, 2011, 155(1):  408-414. doi: 10.1016/j.snb.2010.11.028

    12. [12]

      ZHU Y, FANG Q. Analytical detection techniques for droplet microfluidics-a review[J]. Anal Chim Acta, 2013, 787:  24-35. doi: 10.1016/j.aca.2013.04.064

    13. [13]

      NIU X, ZHANG M, PENG S. Real-time detection, control, and sorting of microfluidic droplets[J]. Biomicrofluidics, 2007, 1(4):  44101. doi: 10.1063/1.2795392

    14. [14]

      NISISAKO T, TORII T, HIGUCHI T. Droplet formation in a microchannel network[J]. Lab Chip, 2002, 2(1):  24. doi: 10.1039/B108740C

    15. [15]

      张井志, 陈武铠, 周乃香. T型微通道内液滴形成过程及长度的实验研究[J]. 浙江大学学报(工学版), 2020,54,(5): 1007-1013. ZHANG J Z, CHEN W K, ZHOU N X. Experiment study on formation and length of droplets in T-junction microchannels[J]. J Zhejiang Univ(Eng Sci), 2020, 54(5):  1007-1013.

    16. [16]

      ANNA S L, BONTOUX N, STONE H A. Formation of dispersions using "flow focusing" in microchannels[J]. Appl Phys Lett, 2003, 82(3):  364-366. doi: 10.1063/1.1537519

    17. [17]

      JOANICOT M, AJDARI A. Droplet control for microfluidics[J]. Appl Phys Sci, 2005, 309(5736):  887-888.

    18. [18]

      刘赵淼, 杨洋. 几何构型对流动聚焦生成微液滴的影响[J]. 力学学报, 2016,48,(4): 867-876. LIU Z M, YANG Y. Influence of geometry configurations on the microdroplets in flow focusing microfluidics[J]. Chinese J Theor Appl Mech, 2016, 48(4):  867-876.

    19. [19]

      CRAMER C, FISCHER P, WINDHAB E J. Drop formation in a co-flowing ambient fluid[J]. Chem Eng Sci, 2004, 59(15):  3045-3058. doi: 10.1016/j.ces.2004.04.006

    20. [20]

      UTADA A S, FERNANDEZ-NIEVES A, STONE H A. Dripping to jetting transitions in coflowing liquid streams[J]. Phys Rev Lett, 2007, 99(9):  094502. doi: 10.1103/PhysRevLett.99.094502

    21. [21]

      CHEN H, ZHAO Y, LI J. Reactions in double emulsions by flow-controlled coalescence of encapsulated drops[J]. Lab Chip, 2011, 11(14):  2312-2315. doi: 10.1039/c1lc20265k

    22. [22]

      王洪, 郑杰, 闫延鹏. 基于T型共流聚焦法的液滴生成技术[J]. 化工进展, 2020(5): 291-298. WANG H, ZHENG J, YAN Y P. Droplet generation technology based on T-type cocurrent focusing method[J]. Chem Ind Eng Prog, 2020, (5):  291-298.

    23. [23]

      LEE C P, LAN T S, LAI M F. Fabrication of two-dimensional ferrofluid microdroplet lattices in a microfluidic channel[J]. J Appl Phys, 2014, 115(17):  17BB527.

    24. [24]

      CHURSKI K, MICHALSKI J, GARSTECKI P. Droplet on demand system utilizing a computer controlled microvalve integrated into a stiff polymeric microfluidic device[J]. Lab Chip, 2010, 10(4):  512-518. doi: 10.1039/B915155A

    25. [25]

      NGUYEN N T, TING T H, YAP Y F. Thermally mediated droplet formation in microchannels[J]. Appl Phys Lett, 2007, 91(8):  s10404.

    26. [26]

      BAROUD C N, DELVILLE J P, GALLAIRE F. Thermocapillary valve for droplet production and sorting[J]. Phys Rev E: Stat, Nonlinear, Soft Matter Phys, 2007, 75(4):  046302. doi: 10.1103/PhysRevE.75.046302

    27. [27]

      HAO G, MICHAEL H G D, FRIEDER M. A hybrid microfluidic chip with electrowetting functionality using ultraviolet(UV)-curable polymer[J]. Lab Chip, 2010, 10(12):  1550-1556. doi: 10.1039/c001524e

    28. [28]

      LINK D R, ERWAN GRASLAND-MONGRAIN, DURI A. Electric control of droplets in microfluidic devices[J]. Angew Chem, 2010, 45(16):  2556-2560.

    29. [29]

      LIU J, TAN S H, YAP Y F. Numerical and experimental investigations of the formation process of ferrofluid droplets[J]. Microfluid Nanofluid, 2011, 11(2):  177-187. doi: 10.1007/s10404-011-0784-7

    30. [30]

      TAN S H, NGUYEN N T, YOBAS L. Formation and manipulation of ferrofluid droplets at a microfluidic T-junction[J]. J Micromech Microeng, 2010, 20(4):  045004. doi: 10.1088/0960-1317/20/4/045004

    31. [31]

      ZENG S, LI B, SU X. Microvalve-actuated precise control of individual droplets in microfluidic devices[J]. Lab Chip, 2009, 9(10):  1340-1343. doi: 10.1039/b821803j

    32. [32]

      CASTRO-HERNANDEZ E, GARCIA-SANCHEZ P, TAN S H. Breakup length of AC electrified jets in a microfluidic flowfocusing junction[J]. Microfluid Nanofluid, 2015, 19(4):  787-794. doi: 10.1007/s10404-015-1603-3

    33. [33]

      SRIVASTAVA N, BURNS M A. Electronic drop sensing in microfluidic devices: automated operation of a nanoliter viscometer[J]. Lab Chip, 2006, 6(6):  744-751. doi: 10.1039/b516317j

    34. [34]

      HUEBNER A, SRISA-ART M, HOLT D. Quantitative detection of protein expression in single cells using droplet microfluidics[J]. Chem Comm, 2007, (12):  1218-1220. doi: 10.1039/b618570c

    35. [35]

      CAHILL B P, LAND R, NACKE T. Contactless sensing of the conductivity of aqueous droplets in segmented flow[J]. Sens Actuators B, 2011, 159(1):  286-293. doi: 10.1016/j.snb.2011.07.006

    36. [36]

      TAO D, CÁTIA B. Capacitance variation induced by microfluidic two-phase flow across insulated interdigital electrodes in lab-on-chip devices[J]. Sensor, 2015, 15:  2694-2708. doi: 10.3390/s150202694

    37. [37]

      ZHAO Y, XU Z, PARHIZKAR M. Magnetic liquid marbles, their manipulation and application in optical probing[J]. Microfluid Nanofluid, 2012, 13(4):  555-564. doi: 10.1007/s10404-012-0976-9

    38. [38]

      NGUYEN N T, LASSEMONO S, CHOLLET F A. Optical detection for droplet size control in microfluidic droplet-based analysis systems[J]. Sens Actuators B Chem, 2006, 117(2):  431-436. doi: 10.1016/j.snb.2005.12.010

    39. [39]

      JIANG G F, ATTIYA S, OCVIRK G. Red diode laser induced fluorescence detection with a confocal microscope on a microchip for capillary electrophoresis[J]. Biosens Bioelectron, 2000, 14(10/11):  861-869.

    40. [40]

      BASU A S. Droplet morphometry and velocimetry (DMV): a video processing software for time-resolved, label-free tracking of droplet parameters[J]. Lab Chip, 2013, 13(10):  1892-1901. doi: 10.1039/c3lc50074h

    41. [41]

      陈海秀, 成顶, 胡祯林. 图像分析在液滴检测技术中的应用[J]. 传感器与微系统, 2016,35,(4): 157-160. CHEN H X, CHENG D, HU Z L. Application of image analysis in liquid droplet detection technology[J]. Transd Microsys Technol, 2016, 35(4):  157-160.

    42. [42]

      李智磊, 李静岚, 陈缵光. 微流控芯片技术在药物分析领域的研究进展[J]. 中国药房, 2019,30,(16): 2279-2284. LI Z L, LI J L, CHEN Z G. Research progress of microfluidic chip technology in drug analysis[J]. J China Pharm, 2019, 30(16):  2279-2284.

    43. [43]

      WANG F, BURNS M A. Multiphase bioreaction microsystem with automated on chip droplet operation[J]. Lab Chip, 2010, 10:  1308-1315. doi: 10.1039/b925705e

    44. [44]

      JORG S, GRODRIAN A, ROBERT R. Online optical detection of food contaminants in microdroplets[J]. Eng Life Sci, 2009, 9(5):  391-397. doi: 10.1002/elsc.200800127

    45. [45]

      UWE P, DIETER F, MARKUS S. Testing miniaturized electrodes for impedance measurements within the β-dispersion-a practical approach[J]. J Electr Bioimp, 2010, 1:  41-55.

    46. [46]

      金亚, 罗国安. 微流控芯片中超微电极的制作及其在芯片-电化学检测中的应用[J]. 高等学校化学学报, 2003,24,(7): 1180-1184. doi: 10.3321/j.issn:0251-0790.2003.07.006JIN Y, LUO G A. Fabrication of the microfluidic chips with integrated ultra-micro electrodes and its application in on-chip electrochemical detection[J]. J Chem Chinese Univ, 2003, 24(7):  1180-1184. doi: 10.3321/j.issn:0251-0790.2003.07.006

    47. [47]

      杨文栋. 微流控芯片中液滴的阻抗检测研究[D]. 大连: 大连理工大学, 2013.YANG W D. Impedance detection of droplets in microfluidic chip[D]. Dalian: Dalian University of Technology, 2013.

    48. [48]

      LUO C, YANG X, FU Q. Picoliter-volume aqueous droplets in oil: electrochemical detection and yeast cell electroporation[J]. Electrophoresis, 2006, 27(10):  1977-1983. doi: 10.1002/elps.200500665

    49. [49]

      ELBUKEN C, GLAWDEL T, CHAN D. Detection of microdroplet size and speed using capacitive sensors[J]. Sens Actuator A, 2011, 171(2):  55-62. doi: 10.1016/j.sna.2011.07.007

    50. [50]

      DEMORI M, FERRARI V, POESIO P. A microfluidic capacitance sensor for fluid discrimination and characterization[J]. Sens Actuator A, 2011, 172(1):  212-219. doi: 10.1016/j.sna.2011.07.013

    51. [51]

      HU X, LIN X, HE Q. Electrochemical detection of droplet contents in polystyrene microfluidic chip with integrated micro film electrodes[J]. J Electroanal Chem, 2014, 726(24):  7-14.

    52. [52]

      ISGOR P K, MARCALI M, KESER M. Microfluidic droplet content detection using integrated capacitive sensors[J]. Sens Actuators B, 2015, 210:  669-675. doi: 10.1016/j.snb.2015.01.018

  • 图 1  T型结构芯片[3]

    Figure 1  T-type structure chip[3]

    A)T型微流控芯片结构图；B)显微镜下油水界面

    A.Structure diagram of T-type microfluidic chip; B.Oil water interface under microscope

    下载: 全尺寸图片 幻灯片

    图 2  平面流动聚焦芯片[16]

    Figure 2  Planar flow focusing chip[16]

    下载: 全尺寸图片 幻灯片

    图 3  十字交叉流动聚焦芯片[17]

    Figure 3  Cross flow focusing chip[17]

    下载: 全尺寸图片 幻灯片

    图 4  玻璃毛细管装置结构设计[20]

    Figure 4  Structure design of glass capillary device[20]

    A.共流装置示意; B.流动聚焦装置示意图; C.共流和流动聚焦组合装置用于双重乳液生成

    A.Schematic diagram of common current device; B.Schematic diagram of flow focusing device; C.Combined flow and flow focusing combination device for double emulsion generation

    下载: 全尺寸图片 幻灯片

    图 5  制作双乳液的玻璃毛细管微流控装置[21]

    Figure 5  The glass microfluidic device designed to make double emulsions[21]

    下载: 全尺寸图片 幻灯片

    图 6  T型结构中的磁控液滴生成[30]

    Figure 6  Formation of magnetically controlled droplets in T-shaped structure[30]

    下载: 全尺寸图片 幻灯片

    图 7  微阀装置示意图[31]

    Figure 7  Schematic diagram of micro valve device[31]

    A.微阀结构设计示意图; B.4种不同样本液滴阵列设计示意图

    A.Structure design diagram of micro valve; B.Schematic design of four different sample droplet arrays

    下载: 全尺寸图片 幻灯片

    图 8  电阻加热控制液滴生成[25]

    Figure 8  Droplet formation controlled by resistance heating[25]

    下载: 全尺寸图片 幻灯片

    图 9  激光局部加热控制液滴生成示意图[26]

    Figure 9  Schematic diagram of droplet generation controlled by laser local heating[26]

    下载: 全尺寸图片 幻灯片

    图 10  带电液滴生成[28]

    Figure 10  Generation of charged droplets[28]

    下载: 全尺寸图片 幻灯片

    图 11  交流电场下流动聚焦接口示意图[32]

    Figure 11  Flow focusing interface under AC electric field[32]

    下载: 全尺寸图片 幻灯片

    图 12  芯片上Cy-5检测的共焦荧光装置[39]

    Figure 12  Confocal fluorescence device for Cy-5 detection on chip[39]

    下载: 全尺寸图片 幻灯片

    图 13  液滴导向的DMV分析[40]

    Figure 13  DMV analysis of droplet guidance[40]

    A.分散到上通道和下通道的液滴轨迹; B.分散到上通道和下通道的液滴轨迹散点图

    A.Trajectory of droplets sorted to the lower and upper channel; B.Scatter plots of droplet trajectories dispersed in the upper and lower channels

    下载: 全尺寸图片 幻灯片

    图 14  不同大小液滴通过电极时对应的电信号[13]

    Figure 14  The corresponding electrical signals of droplets with different sizes passing through the electrode[13]

    A)不同大小液滴经过检测电极; B)不同大小液滴对应电信号

    A)Droplets of different sizes passed through the detection electrode; B)Electrical signals corresponding to droplets of different sizes

    下载: 全尺寸图片 幻灯片

    图 15  液滴组分含量检测[53]

    Figure 15  Detection of droplet component content[53]

    下载: 全尺寸图片 幻灯片
  • 加载中
WeChat 扫一扫看文章
计量
  • PDF下载量:  198
  • 文章访问数:  5326
  • HTML全文浏览量:  2328
文章相关
  • 发布日期:  2021-01-10
  • 收稿日期:  2020-08-25
  • 接受日期:  2020-11-03
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
  • 1. 

    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

  1. 本站搜索
  2. 百度学术搜索
  3. 万方数据库搜索
  4. CNKI搜索

/

返回文章

All Rights Reserved by the Chinese Chemical Society   中国化学会 版权所有 京ICP备05002797号

本系统由北京仁和汇智信息技术有限公司开发    技术支持: info@rhhz.net