饶丹宁甲叉基取代左氧氟沙星衍生物的合成与抗肿瘤活性

张会丽 崔红艳 黄文龙 胡国强

引用本文: 张会丽, 崔红艳, 黄文龙, 胡国强. 饶丹宁甲叉基取代左氧氟沙星衍生物的合成与抗肿瘤活性[J]. 应用化学, 2021, 38(2): 188-194. doi: 10.19894/j.issn.1000-0518.200199 shu
Citation:  Hui-Li ZHANG, Hong-Yan CUI, Wen-Long HUANG, Guo-Qiang HU. Synthesis and Antitumor Activity of Rhodanine Methylene-Substituted Levofloxacin Derivatives[J]. Chinese Journal of Applied Chemistry, 2021, 38(2): 188-194. doi: 10.19894/j.issn.1000-0518.200199 shu

饶丹宁甲叉基取代左氧氟沙星衍生物的合成与抗肿瘤活性

    通讯作者: 崔红艳, E-mail: lee7758521_1@163.com; 胡国强, E-mail: hgqxy@sina.com.cn
  • 基金项目:

    国家自然科学基金 20872028

    国家自然科学基金 21072045

摘要: 为寻找提高氟喹诺酮肿瘤活的有效结构修饰策略,左氧氟沙星(3)的衍生物(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]-喹啉-7(4H)-酮-6-甲醛(5)与饶丹宁类(2a-2l)通过Claisen-Schmid缩合反应构建了饶丹宁甲叉基取代左氧氟沙星衍生物(6a-6l)目标化合物,其结构经元素分析和光谱数据确证。体外初步抗细胞增殖活性筛选结果表明,12个新目标化合物对人非小细胞肺癌细胞(A549)、人肝癌细胞(Hep-3B)、人胰腺癌细胞(Capan-1)和人白血病细胞(HL60)的活性高于母体左氧氟沙星,且对正常细胞Vero表现出较低细胞毒作用。构效关系表明,卤代苯基或饶丹宁或环丙基饶丹宁化合物的活性强于其它取代,尤其环丙基化合物对A549的活性与对照阿霉素相当。因此,饶丹宁甲叉基替代C-3羧基有利于提高氟喹诺酮的抗肿瘤活性,发展了氟喹诺酮结构修饰的新途径。

English

  • 先导物的发现与优化是新药研发的起点,基于现有药物的作用机制及其优势骨架迁越构建结构多样的化合物库,并通过活性筛选发现苗头化合物是新药研发成与败的关键环节[1-2]。由理化性质各异的N、O、S原子组成的五元唑杂环可与大分子受体以氢键、范德华力、偶极键等可逆方式相结合而产生广泛药理活性,曾作为重要的优势药效团骨架参与多种药物分子的构建[3],尤其是其中的饶丹宁[4]骨架因具有α-活泼H酮片段(CH2CO)可与醛类发生缩合反应,生成具有天然查尔酮和黄酮类结构特征的αβ-不饱和酮优势药效团片段[5],同时尤为重要的是,αβ-不饱和酮单元又可作为新的有机活性反应子与大分子配体发生迈克尔(Michael)加成反应,以不可逆相结合而产生广泛显著的生物活性。已成为诸如利尿药依他尼酸[6]、4-烯-3-酮类甾体药物[7]、靶向小分子酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼[8]等药物的优势结构骨架及多种激酶抑制剂的共价修饰基[9]而备受关注。因此,对饶丹宁环的活泼亚甲基修饰形成链烯基(叉基)并与4-位羰基构建的α, β-饶丹宁不饱和酮衍生物快速增长[10]。与此同时,基于拓扑异构酶和喹啉环既是抗菌氟喹诺酮也是抗肿瘤喜树碱类药物的共同作用靶点和特征结构骨架[11-12],为此,试图通过氟喹诺酮的结构修饰,发现可克服喜树碱类拓扑异构酶抑制剂因其水溶性及代谢稳定性差、易产生毒性和耐药性等生物学缺陷的苗头氟喹诺酮化合物,并发现氟喹诺酮C-3羧基用唑稠杂环[13]或芳环[14]等排体,尤其是含αβ-噻唑不饱和酮修饰基的等排体替代如噻唑并三唑不饱和酮(图 1A)[15]及饶丹宁不饱和酮酰胺类(图 1B)[16]等化合物有利于提高其抗肿瘤活性。然而,饶丹宁唑杂环修饰的αβ-不饱和酮片段是否可作为C-3羧基的等排体,如此将会对抗肿瘤活性产生怎样影响的探索尚未见报道。基于此,本文用α, β-不饱和酮片段作为左氧氟沙星3C-3羧基的等排体,饶丹宁环用作其环合功能修饰基,进而构建了新的氟喹诺酮-3-甲叉基饶丹宁类目标化合物(图 16),合成路线见图2。并通过体外抗肿瘤活性实验评价αβ-不饱和酮及饶丹宁优势骨架参与构建C-3等排体的适宜组合模式,进一步发展抗肿瘤氟喹诺酮分子构建的新途径。

    图 1

    图 1.  从已知化合物AB合成目标化合物6
    Figure 1.  Design from the known compounds (A, B) to the target compounds 6

    图式 1

    图式 1.  目标化合物6a-6l的制备路线

    试剂与条件: i) 水,回流;ii) 水合肼,回流;iii) 铁氰化钾,氨水,氯仿,室温;iv) 饶丹宁类,冰乙酸,乙酸钠,回流

    Scheme 1.  Synthetic route for preparation of the title compounds 6a-6l

    Reagents and conditions: i) H2O, reflux; ii) N2H4·H2O, reflux; iii) K3[Fe(CN)6], NH4OH, CHCl3, rt; iv) rhodanines, HOAc, NaOAc, reflux

    WK-1B型数字熔点仪(上海申光仪器仪器有限公司);AM-400型核磁共振仪(NMR,德国Bruker公司);Esquire LC型质谱仪(MS, 德国Bruker公司);2400-Ⅱ型元素分析仪(美国Perkin-Elmer公司); RAD-680型酶标仪(美国Bio-Rad公司)。

    左氧氟沙星(3)购自河南省新乡市河南龙泉基团药业有限公司,左氧氟沙星酰肼(4)[17]N-芳基饶丹宁(2a-2h)按所示文献[18]方法制备,其它试剂均为市售分析纯。实验用人非小细胞肺癌细胞(A549)、人肝癌细胞(Hep-3B)、人胰腺癌细胞(Capan-1)、人白血病细胞(HL60)购自中国科学院上海细胞生物研究所,非洲绿猴肾细胞(Vero)正常细胞购自上海通派生物科技有限公司。

    1.2.1   N-芳基饶丹宁(2a-2h)合成通法[18]

    苯胺1a(5.0 g, 54.0 mmol)和三硫代双羧甲基碳酸酯(13.6 g, 60.0 mmol)悬浮于水(100 mmol)中,混合反应物搅拌回流12 h。冷却洗出固体,用冰乙酸重结晶,得淡黄色针状结晶N-苯基饶丹宁2a,收率57.4%,mp 190~192 ℃。分别用取代苯胺替代苯胺,按照化合物2a相同的制备方法分别制得N-对甲基苯基饶丹宁(2b),收率51.6%,mp 165~167 ℃;N-对甲氧基苯基饶丹宁(2c),收率62.4%,mp 124~126 ℃;N-(3, 4, 5-三甲氧基苯基)饶丹宁(2d),收率46.7%,mp 132~134 ℃;N-氟苯基饶丹宁(2e),收率65.7%,mp 165~167 ℃;N-氯苯基饶丹宁(2f),收率60.2%,mp 131~132 ℃;N-溴苯基饶丹宁(2g),收率46.8%,mp 163~165 ℃;N-间三氟甲基苯基饶丹宁(2h),收率52.6%,mp 175~177 ℃。

    1.2.2   (S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-[1, 4] 噁嗪并[234-ij]-喹啉-7-(4H)-酮-6-甲醛(5)的合成

    铁氰化钾48.0 g(146.0 mmol)溶于150 mL蒸馏水中,加入浓氨水40 mL和氯仿300 mL,常温搅拌下分次慢慢加入化合物4(15 g,42.0 mmol)约1 h。常温搅拌反应至原料消失(TLC),抽滤。分出有机相,水相用氯仿提取(100 mL×3),合并有机相,用饱和食盐水洗涤3次,无水NaSO4干燥。过滤,常压回收氯仿,残余物用100 mL的无水乙醇和乙酸乙酯(体积比1∶3)混合溶剂溶解,加入适量活性炭回流脱色0.5 h。过滤,静置2 d,析出淡黄色结晶5,收率40.5%,mp 223~225 ℃;1H NMR(CDCl3), δ: 10.36(s, 1H, CHO), 8.16(s, 1H, 5-H), 7.69(d, J=13.0 Hz, 1H, 8-H), 4.43~4.33(m, 3H, OCH2CHN), 3.40~3.35(m, 4H, piperazine-H), 2.56(br, 4H, piperazine-H), 2.37(s, 3H, N—CH3), 1.59(d, J=6.2 Hz, 3H, CH3); 元素分析(C18H20FN3O3计算值)/%: C 62.84(62.60), H 5.68(5.84), N 12.42(12.17);ESI-MS(m/z): 346[M+H]+, 计算值: 345。

    1.2.3   (S)-(-)-9-氟-23-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)- 6-(3-取代-2-硫代-噻唑烷-4-酮-5-叉甲基)-[1, 4]噁嗪并[234-ij]-喹啉-7(4H)-酮(6a-6l)合成通法

    1.0 g(3.0 mmol)中间体5N-苯基饶丹宁(0.75 g,3.6 mmol)与新熔融的无水乙酸钠(0.60 g, 7.3 mmol)依次加入到冰醋酸(15 mL)中,混合反应物油浴磁力搅拌回流反应6 h。减压蒸除溶剂,残余物加50 mL去离子水溶解,用适量活性炭脱色。滤液用浓氨水调pH值7.0~8.0,二氯甲烷提取(30 mL×3),饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。粗品用无水乙醇-DMF重结晶,得黄色固体(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)- 6-(3-苯基-2-硫代-噻唑烷-4-酮-5-叉甲基)-[1, 4]噁嗪并[2,3,4-ij]-喹啉-7(4H)-酮(6a)目标物,收率46.3%,mp 220~223 ℃, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ: 7.74(s, 1H, 2-H), 7.53~7.26(m, 7H, CH=、5-和Ph—H), 4.38~4.32(m, 3H, OCH2CHN), 3.42(br, 4H, piperazine-H), 2.79(br, 4H, piperazine-H), 2.38(s, 3H, N—CH3), 1.54(d, J=6.2 Hz, 3H, CH3); 元素分析(C27H25FN4O3S2计算值)/%: C 60.65(60.43), H 4.63(4.70), N 10.68(10.44);ESI-MS(m/z): 537[M+H]+, 计算值: 536。

    分别用N-取代饶丹宁替代N-苯基饶丹宁,按照化合物6a相同的制备方法分别制得化合物6b-6l。

    化合物6b  收率42.6%,mp 187~189 ℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ: 7.70(s, 1H, 5-H), 7.53~7.14(m, 6H, CH=、8-和Ph—H), 4.38~4.34(m, 3H, OCH2CHN), 3.38(br, 4H, piperazine-H), 2.57(br, 4H, piperazine-H), 2.42, 2.39(2s, 6H, N—CH3和Ph—CH3), 1.58(d, J=6.2 Hz, 3H, CH3); 元素分析(C28H27FN4O3S2计算值)/%: C 61.32(61.07), H 4.80(4.94), N 7.38(10.17);ESI-MS(m/z): 551[M+H]+, 计算值: 550。

    化合物6c  收率47.5%,mp 232~234 ℃; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ: 7.78(s, 1H, 5-H), 7.58~7.05(m, 6H, CH=、8-和Ph—H), 4.66~4.39(m, 3H, OCH2CHN), 3.82(s, 3H, OCH3), 3.53(br, 4H, piperazine-H), 2.62(br, 4H, piperazine-H), 2.43(s, 3H, N—CH3), 1.52(d, J=6.2 Hz, 3H, CH3); 元素分析(C28H27FN4O4S2计算值)/%: C 59.61(59.35), H 4.61(4.80), N 10.14(9.89);ESI-MS(m/z): 567[M+H]+, 计算值: 566。

    化合物6d  收率47.5%,mp 212~214 ℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ: 7.82(s, 1H, 5-H), 7.56(s, 1H, CH=),6.87(s, 2H, Ph—H), 4.37~4.32(m, 3H, OCH2CHN), 3.81, 3.78(2s, 9H, 3×OCH3), 3.37(br, 4H, piperazine-H), 2.53(br, 4H, piperazine-H), 2.40(s, 3H, N—CH3), 1.55(d, J=6.2 Hz, 3H, CH3); 元素分析(C30H31FN4O6S2计算值)/%: C 57.72(57.49), H 4.76(4.99), N 9.16(8.94);ESI-MS(m/z): 627[M+H]+, 计算值: 626。

    化合物6e  收率50.3%,mp 236~238 ℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ: 8.73(s, 1H, 5-H), 7.58~7.36(m, 6H, CH=、8-和Ph—H), 4.65~4.38(m, 3H, OCH2CHN), 3.53~3.83(m, 8H, piperazine-H), 2.43(s, 3H, N-CH3), 1.47(d, J=6.2 Hz, 3H, CH3); 元素分析(C27H24F2N4O3S2计算值)/%: C 58.61(58.47), H 4.53(4.36), N 10.33(10.10);ESI-MS(m/z): 555[M+H]+, 计算值: 554。

    化合物6f  收率51.2%,mp 227~229 ℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ: 8.68(s, 1H, 5-H), 7.63~7.41(m, 6H, CH=、8-和Ph—H),4.63~4.36(m, 3H, OCH2CHN), 3.30(br, 4H, piperazine-H), 2.58(br, 4H, piperazine-H), 2.34(s, 3H, N—CH3), 1.47(d, J=6.2 Hz, 3H, CH3); 元素分析(C27H24ClFN4O3S2计算值)/%: C 57.03(56.79), H 4.10(4.24), N 10.06(9.81);ESI-MS(m/z): 571[M+H]+, 计算值: 570。

    化合物6g  收率43.6%,mp 231~233 ℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ: 8.74(s, 1H, 5-H), 7.65~7.45(m, 6H, CH=、8-和Ph—H),4.67~4.38(m, 3H, OCH2CHN), 3.34(br, 4H, piperazine-H), 2.61(br, 4H, piperazine-H), 2.36(s, 3H, N—CH3), 1.53(d, J=6.2 Hz, 3H, CH3); 元素分析(C27H24BrFN4O3S2计算值)/%: C 52.83(52.68), H 3.78(3.93), N 9.36 (9.10);ESI-MS(m/z): 615(79Br)和617(81Br)[M+H]+, 计算值: 615。

    化合物6h  收率36.4%,mp 217~219 ℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ: 8.86(s, 1H, 5-H), 7.67~7.42(m, 6H, CH=、8-和Ph—H),4.66~4.35(m, 3H, OCH2CHN), 3.35(br, 4H, piperazine-H), 2.60(br, 4H, piperazine-H), 2.34(s, 3H, N—CH3), 1.55(d, J=6.2 Hz, 3H, CH3); 元素分析(C28H24F4N4O3S2计算值)/%: C 55.86(55.62), H 4.22(4.00), N 9.53(9.27);ESI-MS(m/z): 605 [M+H]+, 计算值: 604。

    化合物6i  收率62.5%,mp 234~236 ℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ: 8.60(s, 1H, 5-H), 7.51~7.42(m, 2H, CH=和8-H),4.65~4.37(m, 3H, OCH2CHN), 3.53~3.34(m, 8H, piperazine-H), 2.83(s, 3H, N—CH3), 1.46(d, J=6.2 Hz, 3H, CH3); 元素分析(C21H21FN4O3S2计算值)/%: C 53.02(54.77), H 4.48(4.60), N 12.38(12.17);ESI-MS(m/z): 461[M+H]+, 计算值: 460。

    化合物6j  收率41.3%,mp 224~226 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ: 7.61~7.49(m, 3H, 5-、8-和CH=), 4.40~4.36(m, 3H, OCH2CHN), 3.45(br, 4H, piperazine-H), 2.87(m, 1H, C-pr-H), 2.73(br, 4H, piperazine-H), 2.49(s, 3H, N—CH3), 1.60(d, J=6.2 Hz, 3H, CH3), 1.18~1.07(m, 4H, CH2CH2); 元素分析(C24H25FN4O3S2计算值)/%: C 57.84(57.58), H 4.87(5.03), N 11.33(11.19);ESI-MS(m/z): 501[M+H]+, 计算值: 500。

    化合物6k  收率43.7%,mp 241~243 ℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ: 8.66(s, 1H, 5-H), 7.59~7.45(m, 2H, 8-和CH=), 4.64~4.35(m, 5H, CH2和OCH2CHN), 3.29(br, 4H, piperazine-H), 2.57(br, 4H, piperazine-H), 2.33(s, 3H, N—CH3), 1.46(d, J=6.2 Hz, 3H, CH3); 元素分析(C23H23FN4O5S2计算值)/%: C 53.52(53.27), H 4.26(4.47), N 11.03(10.80); ESI-MS(m/z): 519[M+H]+, 计算值: 518。

    化合物6l  收率40.3%,mp 232~234 ℃; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6), δ: 7.60~7.26(m, 8H, 2-、5-、CH=和Ph—H H), 5.31(s, 2H, CH2), 4.38~4.30(m, 3H, OCH2CHN), 3.40(br, 4H, piperazine-H), 2.62(br, 4H, piperazine-H), 2.41(s, 3H, N—CH3), 1.58(d, J=6.2 Hz, 3H, CH3); 元素分析(C28H27FN4O3S2计算值)/%: C 61.30(61.07), H 4.76(4.94), N 10.36(10.17);ESI-MS(m/z): 551[M+H]+, 计算值: 550。

    目标化合物6a-6l、对照蒽醌类抗肿瘤药阿霉素(Doxorubicin,DOX)及左氧氟沙星(LOFX)用二甲基亚砜(DMSO)配成1.0×10-2 mol/L浓度的储备液,用RPMI 1640培养液稀释至所需浓度(0.1×10-6、1.0×10-6、5.0×10-6、10.0×10-6、50.0×10-6 mol/L)即为供试液。取对数生长期的人非小细胞肺癌细胞A549、人肝癌细胞Hep-3B、人胰腺癌细胞Capan-1、人白血病细胞HL60及非洲绿猴肾细胞株Vero,分别以每孔6000个细胞接种于96孔板,培养隔夜后,分别加入上述供试液。继续培养48 h后弃去培养基。每孔加入1 g/L MTT溶液100 μL, 继续培养4 h后弃上清液。每孔加入150 μL DMSO, 轻轻振荡30 min, 用酶标仪在570 nm波长处测其吸光度值。计算各组对实验细胞的抑制率(In):In%=[(1-实验组吸光度值)/对照组吸光度值]×100。然后以各药物浓度的负对数值对各浓度下的抑制率作线性回归,得浓度-效应方程,以此计算出各供试化合物对实验细胞的半数抑制浓度(IC50),结果见表 1。所有实验在相同条件下重复进行3次,最终结果以Mean±SD表示。

    表 1

    表 1  实验化合物6a-6l对A549、Hep-3B、Capan-1、HL60和Vero细胞的抗增殖活性
    Table 1.  Anti-cell proliferative activity of the tested compounds 6a-6l against A549, Hep-3B, Capan-1, HL60 and vero cells(n=3)
    下载: 导出CSV
    化合物
    Compd.
    Ar 半数抑制浓度IC50/(μmol·L-1)
    A549 Hep-3B Capan-1 HL60 Vero
    6a C6H5 15.6±1.2 23.6±1.7 18.2±1.6 31.5±2.4 56.7±3.2
    6b 4-CH3-C6H4 21.6±1.7 25.7±1.5 23.6±1.2 36.7±2.7 63.7±2.6
    6c 4-CH3O-C6H4 27.8±1.6 31.6±2.6 26.8±1.7 43.8±2.6 65.4±2.0
    6d 3, 4, 5-(CH3O)3-C6H2 32.5±1.3 41.5±2.7 31.7±2.5 48.6±3.7 70.5±4.3
    6e 4-F-C6H4 7.6±0.6 12.5±1.1 8.7±1.0 18.2±1.6 48.2±2.1
    6f 4-Cl-C6H4 5.2±0.4 10.6±1.2 6.6±0.7 14.7±1.5 46.5±3.2
    6g 4-Br-C6H4 8.6±1.0 17.6±1.5 10.6±1.1 20.3±2.1 43.2±4.0
    6h 4-CF3-C6H4 23.3±1.5 32.5±2.3 16.5±1.4 42.6±2.5 57.8±2.5
    6i H 3.8±0.5 8.4±0.6 7.4±0.5 14.2±1.5 47.6±2.4
    6j C-pr 2.6±0.3 7.2±0.5 5.0±0.6 10.6±1.2 51.0±3.0
    6k HO2CCH2 45.7±2.5 46.5±3.5 34.6±3.0 55.6±3.0 66.7±4.3
    6l Benzyl 38.5±2.6 36.2±2.6 30.6±2.0 58.3±3.5 65.2±4.5
    DOX 2.8±0.6 3.2±0.3 2.6±0.4 4.2±0.6 4.6±0.5
    CFX >50 >50 >50 >100 52.8±3.2

    设计方便易操作转化左氧氟沙星3的C-3羧基到相应的3-甲酰基的合成方法进而制备中间体5是实现目标物制备的关键环节。首先借鉴甲氧苄啶合成中间体三甲氧基苯甲醛的制备方法[19],试图将酰肼4在稀氨水-氯仿介质中用铁氰化钾氧化脱肼基的方法可得到相应的醛中间体5,结果表明该方法虽然收率中等(≈40%),并伴有相应的酰胺副产物产生,给醛5的分离纯化带来困难,但该反应可在室温水相中进行,条件温和方便,并可规模化制备,不失为氟喹诺酮的羧酸转为氟喹诺酮醛的简便方法。其次,也试图通过4的磺酰化物通过McFadyen-Stevens反应[20]制备醛5,但遗憾的是该反应用高沸点的乙二醇作溶剂,且需要在高温(>160 ℃)、碱碳酸钠(钾)催化和较短时间(<5 min)等条件下完成,操作难度及危险性极高,同时易导致反应物和产物的快速分解。为此,本文选择将酰肼4用铁氰化钾氧化的方法制备中间体醛5。与此同时,N-芳基饶丹宁衍生物2a-2h可由相应的芳胺类与三硫代双羧甲基碳酸酯试剂在水中进行缩环合反应而方便制备,其余N-取代饶丹宁2i-2l通过商业途径购买。最终,制备得到的中间体醛5与饶丹宁衍生物2a-2l发生Claisen-Schmidt缩合反应到目标化合物6a-6l。

    体外抗细胞增殖活性测定结果表明,12个目标化合物对3种实验癌细胞株的IC50值低于对照左氧氟沙星及正常细胞株Vero,表明甲叉基饶丹宁部分替代C-3羧基有利于改善其抗肿瘤活性和选择性。构效关系表明,饶丹宁环3-位被卤代苯基取代,尤其是氯苯基目标物其活性强于其它取代苯环化合物,而用非芳香的羧甲基或苄基取代导致活性显著降低,但非取代的或用缺电子性的环丙基取代反而导致活性显著提高,如饶丹宁环上N无取代基化合物6i或N-环丙基化合物6j对A549细胞的IC50与对照阿霉素相当。由此推测,饶丹宁环被较大的基团进一步修饰而导致化合物空间体积增大,阻碍与靶点的结合而导致活性降低。然而,环丙基或卤代苯基的活性强于供电子基苯基的活性,尤其是N-羧甲基化合物6k显示出较低的抗肿瘤活性和细胞毒性,推测脂溶性增加可提高化合物穿透细胞膜的能力而导致细胞内药物浓度的增加,或吸电子效应可增强C-3甲叉基的亲电性,有利于与大分子靶点发生迈克尔加成反应而增加抗肿瘤活性相关。显而易见,N-取代饶丹宁其取代基的空间体积、电性、疏(亲)水性等理化参数对化合物活性的影响是综合性的,选择适宜的修饰基促进其抗肿瘤活性的提高需进一步探讨。为此,饶丹宁环修饰的αβ-不饱和酮作为C-3羧基的等排体可能是抗肿瘤氟喹诺酮分子构建的有效方法,扩展了氟喹诺酮的结构修饰途径。

    基于拓扑异构酶及喹啉环既是抗菌氟喹诺酮也是抗肿瘤喜树碱类药物的作用靶点及其优势骨架,通过结构修饰方法可将氟喹诺酮的抗菌活性转化为抗肿瘤活性, 并发现用饶丹宁环修饰的αβ-不饱和酮骨架替代氟喹诺酮C-3羧基构建的氟喹诺酮C-3甲叉基饶丹宁衍生物可提高其抗肿瘤活性,进一步揭示αβ-不饱和酮片段作为重要的药效团结构单元参与C-3羧基生物等排体的构建对提高氟喹诺酮的抗肿瘤活性具有重要的研究价值,扩展了氟喹诺酮结构修饰的新途径。


    1. [1]

      ABDOLMALEKI A, GHASEMI J B. Dual-acting of hybrid compounds-a new dawn in the discovery of multi-target drugs: lead generation approaches[J]. Curr Top Med Chem, 2017, 17(9):  1096-1114. doi: 10.2174/1568026616666160927151144

    2. [2]

      BATTINI L, BOLLINI M. challenges and approaches in the discovery of human immunodeficiency virus type-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors[J]. Med Res Rev, 2019, 39(4):  1235-1273. doi: 10.1002/med.21544

    3. [3]

      CHO S, KIM S H, SHIN D. Recent applications of hydantoin and thiohydantoin in medicinal chemistry[J]. Eur J Med Chem, 2019, 164:  517-545. doi: 10.1016/j.ejmech.2018.12.066

    4. [4]

      KAMINSKYY D, KRYSHCHYSHYN A, LESYK R. Recent developments with rhodanine as a scaffold for drug discovery[J]. Expert Opin Drug Discov, 2017, 12(12):  1233-1252. doi: 10.1080/17460441.2017.1388370

    5. [5]

      ZHUANG C, ZHANG W, SHENG C. Chalcone: a privileged structure in medicinal chemistry[J]. Chem Rev, 2017, 117(12):  7762-7810. doi: 10.1021/acs.chemrev.7b00020

    6. [6]

      MIGNANI S, EL BRAHMI N, EL KAZZOULI S. A novel class of ethacrynic acid derivatives as promising drug-like potent generation of anticancer agents with established mechanism of action[J]. Eur J Med Chem, 2016, 122:  656-673. doi: 10.1016/j.ejmech.2016.05.063

    7. [7]

      CORTÉS-BENÍTEZ F, CABEZA M, RAMÍREZ-APAN M T. Synthesis of 17β-N-arylcarbamoylandrost-4-en-3-one derivatives and their anti-proliferative effect on human androgen-sensitive LNCaP cell line[J]. Eur J Med Chem, 2016, 121:  737-736. doi: 10.1016/j.ejmech.2016.05.059

    8. [8]

      SONG M. Progress in discovery of KIF5B-RET kinase inhibitors for the treatment of non-small-cell lung cancer[J]. J Med Chem, 2015, 59(9):  3672-3681.

    9. [9]

      JACKSON P A, WIDEN J C, HARKI D A. Covalent modifiers: a chemical perspective on the reactivity of α, β-unsaturated carbonyls with thiols via hetero-michael addition reactions[J]. J Med Chem, 2017, 60(3):  839-885. doi: 10.1021/acs.jmedchem.6b00788

    10. [10]

      KAMINSKYY D, KRYSHCHYSHYN A, LESYK R. 5-Ene-4-thiazolidinones-an efficient tool in medicinal chemistry[J]. Eur J Med Chem, 2017, 140:  542-549. doi: 10.1016/j.ejmech.2017.09.031

    11. [11]

      SKOK Ž, ZIDAR N, KIKELJ D. Dual inhibitors of human DNA topoisomerase II and other cancer-related targets[J]. J Med Chem, 2020, 63(3):  884-904. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00726

    12. [12]

      SUAIFAN G A R Y, MOHAMMED A A M. Fluoroquinolones structural and medicinal developments (2013-2018): where are we now?[J]. Bioorg Med Chem, 2019, 27(14):  3005-3060. doi: 10.1016/j.bmc.2019.05.038

    13. [13]

      YOU Q D, LI Z Y, HUANG C H. Discovery of a novel series of quinolone and naphthyridine derivatives as potential topoisomerase I inhibitors by scaffold modification[J]. J Med Chem, 2009, 52(18):  5649-5661. doi: 10.1021/jm900469e

    14. [14]

      HU W, HUANG X S, WU J F. Discovery of novel topoisomerase II inhibitors by medicinal chemistry approaches[J]. J Med Chem, 2018, 61(20):  8947-8980. doi: 10.1021/acs.jmedchem.7b01202

    15. [15]

      李元元, 张呈霞, 黄文龙. 左氧氟沙星的噻唑并均三唑衍生物的合成及抗肿瘤活性[J]. 应用化学, 2019,36,(6): 671-676. LI Y Y, ZHANG C X, HUANG W L. Synthesis and antitumor activities of C-3 thiazolotriazole unsaturated Ketone derivatives of levofloxacoin[J]. Chinese J Appl Chem, 2019, 36(6):  671-676.

    16. [16]

      张会丽, 李珂, 黄文龙. N-(5-芳苄叉基饶丹宁)左氧氟沙星酰胺的合成及抗肿瘤活性[J]. 应用化学, 2019,36,(8): 897-903. ZHANG H L, LI K, HUANG W L. Synthesis and antitumor activity of N-arylidene-rhodanine levofloxacin amides[J]. Chinese J Appl Chem, 2019, 36(8):  897-903.

    17. [17]

      HU G Q, WANG G Q, DUAN N N. Design, synthesis and antitumor activity of fluoroquinolone C3 heterocyclic bis-oxadiazole methylsulfide derivatives derived from levofloxacin[J]. Chem Res Chinese Univ, 2012, 28(6):  980-984.

    18. [18]

      BROWN F C, BRADSHER C K, MORGAN E C. Some 3-substituted rhodanines[J]. J Am Chem Soc, 1956, 78:  384-388. doi: 10.1021/ja01583a037

    19. [19]

      陈立华, 谢蓝, 谢晶曦. 五味子醇甲类似物的全合成[J]. 药学学报, 1991,26,(1): 20-24. CHEN L H, XIE L, XIE J Z. Total synthesis of an analogue of schizandrin[J]. Acta Pharm Sin, 1991, 26(1):  20-24.

    20. [20]

      MA B, BANERJEE B, LITVINOV D N. Total synthesis of the antimitotic bicyclic peptide celogentin C[J]. J Am Chem Soc, 2010, 132(3):  1159-1171. doi: 10.1021/ja909870g

  • 图 1  从已知化合物AB合成目标化合物6

    Figure 1  Design from the known compounds (A, B) to the target compounds 6

    图式 1  目标化合物6a-6l的制备路线

    Scheme 1  Synthetic route for preparation of the title compounds 6a-6l

    试剂与条件: i) 水,回流;ii) 水合肼,回流;iii) 铁氰化钾,氨水,氯仿,室温;iv) 饶丹宁类,冰乙酸,乙酸钠,回流

    Reagents and conditions: i) H2O, reflux; ii) N2H4·H2O, reflux; iii) K3[Fe(CN)6], NH4OH, CHCl3, rt; iv) rhodanines, HOAc, NaOAc, reflux

    表 1  实验化合物6a-6l对A549、Hep-3B、Capan-1、HL60和Vero细胞的抗增殖活性

    Table 1.  Anti-cell proliferative activity of the tested compounds 6a-6l against A549, Hep-3B, Capan-1, HL60 and vero cells(n=3)

    化合物
    Compd.
    Ar 半数抑制浓度IC50/(μmol·L-1)
    A549 Hep-3B Capan-1 HL60 Vero
    6a C6H5 15.6±1.2 23.6±1.7 18.2±1.6 31.5±2.4 56.7±3.2
    6b 4-CH3-C6H4 21.6±1.7 25.7±1.5 23.6±1.2 36.7±2.7 63.7±2.6
    6c 4-CH3O-C6H4 27.8±1.6 31.6±2.6 26.8±1.7 43.8±2.6 65.4±2.0
    6d 3, 4, 5-(CH3O)3-C6H2 32.5±1.3 41.5±2.7 31.7±2.5 48.6±3.7 70.5±4.3
    6e 4-F-C6H4 7.6±0.6 12.5±1.1 8.7±1.0 18.2±1.6 48.2±2.1
    6f 4-Cl-C6H4 5.2±0.4 10.6±1.2 6.6±0.7 14.7±1.5 46.5±3.2
    6g 4-Br-C6H4 8.6±1.0 17.6±1.5 10.6±1.1 20.3±2.1 43.2±4.0
    6h 4-CF3-C6H4 23.3±1.5 32.5±2.3 16.5±1.4 42.6±2.5 57.8±2.5
    6i H 3.8±0.5 8.4±0.6 7.4±0.5 14.2±1.5 47.6±2.4
    6j C-pr 2.6±0.3 7.2±0.5 5.0±0.6 10.6±1.2 51.0±3.0
    6k HO2CCH2 45.7±2.5 46.5±3.5 34.6±3.0 55.6±3.0 66.7±4.3
    6l Benzyl 38.5±2.6 36.2±2.6 30.6±2.0 58.3±3.5 65.2±4.5
    DOX 2.8±0.6 3.2±0.3 2.6±0.4 4.2±0.6 4.6±0.5
    CFX >50 >50 >50 >100 52.8±3.2
    下载: 导出CSV
  • 加载中
计量
  • PDF下载量:  4
  • 文章访问数:  475
  • HTML全文浏览量:  64
文章相关
  • 发布日期:  2021-02-10
  • 收稿日期:  2020-06-28
  • 接受日期:  2020-09-04
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
  • 1. 

    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

  1. 本站搜索
  2. 百度学术搜索
  3. 万方数据库搜索
  4. CNKI搜索

/

返回文章