左氧氟沙星3-芳苄叉基-喹啉-4-酮衍生物的合成及抗肿瘤活性

张会丽 崔红艳 黄文龙 胡国强

引用本文: 张会丽, 崔红艳, 黄文龙, 胡国强. 左氧氟沙星3-芳苄叉基-喹啉-4-酮衍生物的合成及抗肿瘤活性[J]. 应用化学, 2020, 37(12): 1426-1431. doi: 10.11944/j.issn.1000-0518.2020.12.200177 shu
Citation:  ZHANG Huili, CUI Hongyan, HUANG Wenlong, HU Guoqiang. Synthesis and Antitumor Activity of 3-Arylidene-Quinolin-4-Ones Derivatives of Levofloxacin[J]. Chinese Journal of Applied Chemistry, 2020, 37(12): 1426-1431. doi: 10.11944/j.issn.1000-0518.2020.12.200177 shu

左氧氟沙星3-芳苄叉基-喹啉-4-酮衍生物的合成及抗肿瘤活性

    通讯作者: 崔红艳, 实验师; Tel/Fax:0371-22387178;E-mail:lee7758521_1@163.com; 研究方向:药理学研究; 胡国强, 教授; Tel/Fax:0371-223880680;E-mail:hgqxy@sina.com; 研究方向:新药分子设计
  • 基金项目:

    国家自然科学基金(20872028,21072045)和河南省科技发展计划项目(162102310392)资助

摘要: 为进一步发现提高氟喹诺酮抗肿瘤活性的有效结构修饰策略,基于片段药物设计原理,通过喹啉-4(1H)-酮与芳香醛缩合反应合成了(S)-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-基)-8,1-(1,3-氧丙基)-3-芳苄叉基-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮(3a-3l)目标化合物。体外抗肿瘤活性结果表明,所合成的12个新化合物的活性均强于母体左氧氟沙星,其中F、Cl、Br取代的卤苯基化合物对人肝癌细胞株(SMMC-7721)和人胰腺癌细胞株(Capan-1)的半数抑制浓度(IC50)低于其它取代基化合物,尤其是氯苯基化合物(3k)与对照抗肿瘤药阿霉素活性相当。为此,芳苄叉基替代C-3羧基构建的3-芳苄叉基-喹啉-4-酮化合物有助于提高氟喹诺酮的抗肿瘤活性,提示αβ-不饱和酮片段作为一个有发展前景的氟喹诺酮的候选修饰基团值得进一步发展。

English

  • 基于拓扑异构酶不仅是抗菌药物氟喹诺酮的作用靶点,而且也广泛分布于真核细胞核内,且在DNA代谢过程中发挥重要的作用,而其过度表达与肿瘤的发生发展密切相关,为此拓扑异构酶已成为抗肿瘤药物的有效作用靶标[1-2];同时,氟喹诺酮的基本母核—喹啉环也是众多药物及天然生物碱的优势骨架,其参与构建结构多样的喹啉类化合物库已成为发现苗头化合物的重要来源[3]。因此,基于机制或结构的理性药物设计策略,利用药效团拼合、生物电子等排体替代等药物化学结构修饰方法,可将氟喹诺酮的抗菌活性转化为抗肿瘤活性,拓展拓扑异构酶抑制剂研究的新领域[4]。与此同时,试图通过对氟喹诺酮的结构修饰发现可克服现有拓扑异构酶抑制剂因水溶性及体内代谢稳定性差而导致的生物利用度低、选择性差而毒副作用大及易产生耐药性等缺陷的先导化合物,并发现C-3羧基并非是抗肿瘤活性所必需的药效团,用稠杂环[5]或芳香环[6]或唑杂环[7]替代有利于提高其抗肿瘤活性。另有对C-3生物等排体的优化研究表明,曾作为多种天然有效成分如查尔酮和黄酮类的特征药效团结构的α, β-不饱和酮片段,作为C-3羧基生物等排体的修饰基团所构建的C-3稠杂环不饱和酮(A)[8]及酰胺不饱和酮类(B)[9]显示出较强的抗肿瘤活性,提示α, β-不饱和酮结构片段参与C-3生物等排体的构建将对抗肿瘤活性产生积极的影响,然而,α, β-不饱和酮片段以怎样的方式参与C-3生物等排体构建的尝试未见报道。鉴于天然查尔酮的α, β-不饱和酮骨架多为芳苄叉基酮即芳基丙烯酮结构类型[10],其化学合成是由含活泼α-H的酮与芳香醛发生羟醛缩合反应所构建,对此,本文将左氧氟沙星(1)转化为含活泼α-H的酮-2,3-二氢喹啉-4-酮(2)中间体,通过与芳香醛缩合反应在喹啉-4-酮骨架的3-位引入芳苄叉基,进而构建了α, β-不饱和酮类3-芳苄叉基-喹啉-4-酮目标化合物(3a-3l),合成路线见Scheme 1。试图通过芳苄叉基优势骨架迁越替代C-3羧基,并与4-羰基共同构建新型结构的α, β-不饱和酮化合物,进一步扩展了抗肿瘤氟喹诺酮分子的设计思路。

    Scheme 1

    Scheme 1.  Synthesis of 3-arylidene-quinolin-4-ones (3a-3l) as levofloxacin derivatives Reagents and conditions: (ⅰ) NaBH4, MeOH, rt~reflux; (ⅱ) Ar-CHO, EtOH, NaOH, r.t.

    R:H(a); 4-CH3(b); 3-CH3(c); 4-OCH3(d); 2-OCH3(e); 3, 4-OCH2O(f); 3, 4-(OCH3)2(g); 3, 4, 5-(OCH3)3(h); 4-F(i); 3-F(j); 4-Cl(k); 4-Br(l)

    WK-1B型数字熔点仪(上海申光仪器有限公司); AM-400型核磁共振波谱仪(NMR,德国Bruker公司);Esquire LC型质谱仪(MS,德国Bruker公司);PE2400-Ⅱ型元素分析仪(美国Perkin-Elmer公司);RAD-680型酶标仪(美国Bio-Rad公司)。

    左氧氟沙星(1)购于河南省新乡市河南龙泉集团药业有限公司,所用其它试剂均为市售分析纯。实验所用人肝癌细胞株(SMMC-7721)、人胰腺癌细胞株(Capan-1)和人白血病细胞株(HL60)均购于中国科学院上海细胞生物研究所。

    1.2.1   (S)-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-基)-8, 1-(1, 3-氧丙基)-2, 3-二氢-喹啉-4(1H)-酮(2)

    左氧氟沙星1(20.0 g, 55.4 mmol)悬浮于无水甲醇(1000 mL)中,水浴常温搅拌下分批慢慢加入新购买的硼氢化钠粉末(4.0 g, 106.0 mmol)(特别谨防冲料发生!)。待物料溶解后水浴加热至回流,搅拌反应1.5 h。减压蒸除溶剂,加入饱和食盐水(500 mL),充分振荡至粘稠物完全分散,转入烧杯中放置固化。过滤,用水洗至中性,干燥。粗品悬浮于蒸馏水(200 mL)中,慢慢滴加浓盐酸至粗品溶解,加入活性炭(2.0 g),搅拌脱色1 h。滤液用浓氨水碱化至pH≈10.0,放置析出固体。过滤,用水洗至中性,自然干燥。用正己烷重结晶,干燥,得淡黄色针状结晶物2。收率54.3%,mp:102~104 ℃;1H NMR(CDCl3,400 MHz),δ:6.94(d, J=13.0 Hz, 1H, 5-H), 4.19~4.09(m, 2H, 2-H), 3.49~3.14(m, 7H, NCHCH2O和piperazine-H), 2.65~2.36(m, 6H, 3-H和piperazine-H), 2.20(s, 3H, N—CH3), 1.35(d, J=6.4 Hz, 3H, CH3); ESI-MS(m/z):320[M++1], 计算值:319[M+]。

    1.2.2   (S)-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-基)-8, 1-(1, 3-氧丙基)-3-芳苄叉基-2, 3-二氢-喹啉-4(1H)-酮(3a-3l)的合成通法

    中间体2(2.0 g, 7.0 mmol)和新蒸的苯甲醛或新的取代苯甲醛(10.0 mmol)依次溶于无水乙醇(30 mL)与氢氧化钠(1.0 g, 13.0 mmol)的醇钠溶液中,常温磁力搅拌反应至原料2消失。减压蒸除溶剂,剩余物加入饱和食盐水(50 mL),用浓盐酸调pH≈2.0,用乙酸乙酯(30 mL×3)提取过量的醛。水相用浓氨水碱化至pH≈10.0,放置析出固体。过滤,用水洗至中性,干燥。粗品用乙酸乙酯-无水乙醇混合溶剂重结晶,得淡黄色针状结晶目标化合物3a-3k。

    化合物3a  收率72.6%,mp 146~148 ℃;1H NMR(CDCl3,400 MHz),δ:7.98(s, 1H, 3-=CH), 7.36~7.12(m, 6H, 5-H和Ph—H), 4.50~3.65(m, 5H, 2-H和NCHCH2O), 3.34~3.20(m, 4H, piperazine-H), 2.50~2.42(m, 4H, piperazine-H), 2.22(s, 3H, N—CH3), 1.36(d, J=6.4 Hz, 3H, CH3); ESI-MS(m/z):408[M++1],计算值:407[M+]。元素分析(C24H26FN3O2计算值)/%:C 70.96(70.74),H 6.18 (6.43),N 10.54(10.31)。

    化合物3b  收率75.2%,mp 136~138 ℃;1H NMR(CDCl3,400 MHz),δ:8.00(s, 1H, 3-=CH), 7.34(d, J=13.0 Hz, 1H, 5-H), 7.24(d, J=8.4 Hz, 2H, Ph—H), 6.87(d, J=8.4 Hz, 2H, Ph—H), 4.51~4.26(m, 3H, NCHCH2O), 3.67~3.58(m, 2H, 2-H), 3.22~3.17(m, 4H, piperazine-H), 2.54~2.41(m, 7H, piperazine-H和Ph—CH3), 2.22(s, 3H, N—CH3), 1.36(d, J=6.4 Hz, 3H, CH3); ESI-MS(m/z): 422[M++1],计算值:421[M+]。元素分析(C25H28FN3O2计算值)/%:C 71.50(71.24),H 6.56(6.70),N 10.21(9.97)。

    化合物3c  收率60.4%,mp 130~130 ℃;1H NMR(CDCl3,400 MHz),δ:7.97(s, 1H, 3-=CH), 7.56~6.78(m, 5H, Ph—H和5-H), 4.48~4.23(m, 3H, NCHCH2O), 3.62~3.51(m, 2H, 2-H), 3.23~3.14(m, 4H, piperazine-H), 2.52~2.40(m, 7H, piperazine-H和Ph—CH3), 2.21(s, 3H, N—CH3), 1.36(d, J=6.4 Hz, 3H, CH3); ESI-MS(m/z): 422[M++1],计算值:421[M+]。元素分析(C25H28FN3O2计算值)/%:C 71.47(71.24),H 6.82 (6.70),N 10.23(9.97)。

    化合物3d  收率75.6%,mp 156~158 ℃;1H NMR(CDCl3,400 MHz),δ:7.91(s, 1H, 3-=CH), 7.34(d, J=13.0 Hz, 1H, 5-H), 7.18(d, J=8.4 Hz, 2H, Ph—H), 6.87(d, J=8.4 Hz, 2H, Ph—H), 4.47~4.25(m, 3H, NCHCH2O), 3.74~3.62(m, 5H, OCH3和2-H), 3.20~2.45(m, 8H, piperazine-H), 2.22(s, 3H, N—CH3), 1.36(d, J=6.4 Hz, 3H, CH3); ESI-MS(m/z):438[M++1],计算值:437[M+]。元素分析(C25H28FN3O3计算值)/%:C 68.82(68.63),H 6.20(6.45),N 9.82(9.60)。

    化合物3e  收率52.4%,mp 121~122 ℃;1H NMR(CDCl3,400 MHz),δ:7.92(s, 1H, 3-=CH), 7.60~6.91(m, 5H, Ph—H和5-H), 4.46~4.25(m, 3H, NCHCH2O), 3.76~3.58(m, 5H, OCH3和2-H), 3.24~2.43(m, 8H, piperazine-H), 2.22(s, 3H, N—CH3), 1.36(d, J=6.4 Hz, 3H, CH3); ESI-MS(m/z): 438[M++1],计算值:437[M+]。元素分析(C25H28FN3O3计算值)/%:C 68.86(68.63),H 6.57(6.45),N 9.85(9.60)。

    化合物3f  收率80.6%,mp 198~200 ℃;1H NMR(CDCl3,400 MHz),δ:7.94(s, 1H, 3-=CH), 7.34(d, J=13.0 Hz, 5-H), 6.87~6.73(m, 3H, Ph—H), 5.92(s, 2H, OCH2O), 4.50~4.25(m, 3H, NCHCH2O), 3.73~3.55(m, 2H, 2—H), 3.20(m, 4H, piperazine-H), 2.50~2.42(m, 4H, piperazine-H), 2.21(s, 3H, N—CH3), 1.36(d, J=6.4 Hz, 3H, CH3); ESI-MS(m/z): 452[M++1],计算值:451[M+]。元素分析(C25H26FN3O4计算值)/%:C 66.75(66.51),H 5.62(5.80),N 9.54(9.31)。

    化合物3g  收率64.8%,mp 152~154 ℃;1H NMR (CDCl3,400 MHz),δ:7.93(s, 1H, 3-=CH), 7.50~6.75(m, 4H, Ph—H和5-H), 4.46~4.27(m, 3H, NCHCH2O), 3.76~3.66(m, 8H, 2×OCH3和2-H), 3.24~2.46(m, 8H, piperazine-H), 2.20(s, 3H, N—CH3), 1.36(d, J=6.4 Hz, 3H, CH3); ESI-MS(m/z): 468[M++1],计算值:468[M+]。元素分析(C26H30FN3O4计算值)/%:C 66.63(66.79),H 6.58(6.47),N 9.23(8.99)。

    化合物3h收率72.6%,mp 164~166 ℃;1H NMR(CDCl3,400 MHz),δ:7.94(s, 1H, 3-=CH), 7.36(d, J=13.0 Hz, 1H, 5-H), 6.61(s, 2H, Ph—H), 4.52~4.25(m, 3H, NCHCH2O), 3.74~3.20(m, 11H, 3×OCH3和2-H), 3.20(m, 4H, piperazine-H), 2.52(m, 4H, piperazine-H), 2.21(s, 3H, N—CH3), 1.36(d, J=6.4 Hz, 3H, CH3); ESI-MS(m/z):498[M++1],计算值:497[M+]。元素分析(C27H32FN3O5计算值)/%:C 65.43(65.18),H 6.32(6.48),N 8.70(8.45)。

    化合物3i  收率83.6%,mp 221~223 ℃;1H NMR(CDCl3,400 MHz),δ:7.99(s, 1H, 3-=CH), 7.36~7.03(m, 5H, 5-H和Ph—H), 4.51~4.26(m, 3H, NCHCH2O), 3.80~3.64(m, 2H, 2-H), 3.20(m, 4H, piperazine-H), 2.50~2.41(m, 4H, piperazine-H), 2.21(s, 3H, N—CH3), 1.37(d, J=6.4 Hz, 3H, CH3); ESI-MS(m/z): 426[M++1],计算值:425[M+]。元素分析(C24H25F2N3O2计算值)/%:C 67.53(67.75),H 5.78(5.92),N 10.13(9.88)。

    化合物3j  收率67.0%,mp 184~186 ℃;1H NMR (CDCl3,400 MHz),δ:7.98(s, 1H, 3-=CH), 7.46~7.05(m, 5H, 5-H和Ph—H), 4.50~4.26(m, 3H, NCHCH2O), 3.78~3.66(m, 2H, 2-H), 3.20(m, 4H, piperazine-H), 2.51~2.42(m, 4H, piperazine-H), 2.21(s, 3H, N—CH3), 1.37(d, J=6.4 Hz, 3H, CH3); ESI-MS(m/z): 426[M++1],计算值:425[M+]。元素分析(C24H25F2N3O2计算值)/%:C 67.98(67.75),H 5.78(5.63),N 10.10(9.88)。

    化合物3k  收率82.3%,mp 205~207 ℃;1H NMR (CDCl3400 MHz),δ:8.01(s, 1H, 3-=CH), 7.35~7.30(m, 5H, 5-H和Ph—H), 4.51~4.27(m, 3H, NCHCH2O), 3.80~3.64(m, 2H, 2-H), 3.20(m, 4H, piperazine-H), 2.50~2.41(m, 4H, piperazine-H), 2.22(s, 3H, N—CH3), 1.37(d, J=6.4 Hz, 3H, CH3); ESI-MS(m/z): 442[M++1]+(35Cl),计算值:441[M+]。元素分析(C24H25ClFN3O2计算值)/%:C 65.47(65.23),H 5.56(5.70),N 9.74(9.51)。

    化合物3l  收率86.5%,mp 208~210 ℃;1H NMR(CDCl3,400 MHz),δ:8.00(s, 1H, 3-=CH), 7.41~7.26(m, 5H, 5-H和Ph—H), 4.52~4.27(m, 3H, NCHCH2O), 3.80~3.66(m, 2H, 2-H), 3.21(m, 4H, piperazine-H), 2.52~2.41(m, 4H, piperazine-H), 2.21(s, 3H, N—CH3), 1.37(d, J=6.4 Hz, 3H, CH3); ESI-MS(m/z):486, 488[M++1](79Br, 81Br),计算值:486[M+]。元素分析(C24H25BrFN3O2计算值)/%:C 59.43(59.27),H 5.44(5.18),N 8.87(8.64)。

    对合成的12个新3-芳苄叉基-喹啉-4-酮目标化合物(3a~3l)和对照蒽醌类抗肿瘤药阿霉素(DOX)及母体左氧氟沙星(1)用DMSO配成浓度为1.0×10-2 mol/L的储备液, 按文献[7]的方法测定对SMMC-7721、Capan-1和HL60的半数抑制浓度(IC50), 结果见表 1。所用实验在相同的条件下重复3次,最终结果以Mean±SD表示。

    表 1

    表 1  目标化合物(3a-3l)对SMMC-7721、Capan-1和HL60肿瘤细胞的抗肿瘤活性
    Table 1.  Antitumor activity of the target compounds (3a-3l) against the tested SMMC-7721, Capan-1 and HL60 tumor cells
    下载: 导出CSV
    Compd. R IC50/(μmol·L-1) Compd. R IC50/(μmol·L-1)
    SMMC-7721 Capan-1 HL60 SMMC-7721 Capan-1 HL60
    3a H 12.7±0.8 6.7±0.5 25.6±1.8 3h 3, 4, 5-(OCH3)3 32.6±2.0 26.3±1.5 38.6±2.5
    3b 4-CH3 18.2±1.3 16.7±1.5 27.5±1.3 3i 4-F 8.6±1.0 7.5±0.6 17.7±1.2
    3c 3-CH3 15.3±1.4 14.2±1.2 26.0±1.7 3j 3-F 6.8±0.7 6.7±0.5 15.8±0.7
    3d 4-OCH3 21.6±1.5 16.8±1.0 28.5±1.5 3k 4-Cl 3.2±0.5 3.0±0.6 12.6±1.0
    3e 2-OCH3 15.0±1.6 12.8±0.8 20.6±1.4 3l 4-Br 7.6±1.1 6.6±1.0 18.6±2.0
    3f 3, 4-OCH2O 25.3±1.8 16.2±1.6 32.5±1.6 Doxorubicin 2.8±0.3 2.2±0.5 3.2±0.6
    3g 3, 4-(OCH3)2 27.5±1.5 18.6±1.3 34.7±2.6 Levofloxacin >50 >50 >100

    化合物1骨架中的2,3-双键受其3-羧基和4-羰基吸电子效应的影响而表现出高度的缺电子性,易与硼氢化钠释放出的活性氢负离子(H-)发生加成反应而易被还原为不稳定的β-酮酸中间体,接着发生脱羧基反应到中间体2。实验中发现,如果加大硼氢化钠的用量,会导致较2极性大的副产物发生,可能是2的C-4羰基进一步被还原为C-4羟基产生的1, 2, 3, 4-四氢-喹啉-4-醇。同时,如果长时间加热回流反应,极性较大的副产物消失而出现比主斑点2较小的副产物,可能是C-4羟基发生消去反应产生的1, 2-二氢-喹啉。因此,硼氢化钠的用量、反应温度和反应时间等因素的控制对2的产率及纯度极为重要。中间体2与芳香醛在碱性催化下易发生经典的Claisen-Schmidt缩合反应形成C-3芳苄叉基。

    中间体21H NMR仅在低场δ 7.00处出现单质子双峰化学位移峰可归属于5-H,而对应化合物1δ 9.00、15.0附近处的单质子单峰2-H、COOH化学位移峰均消失,但在高场δ 4.20和δ 2.60分别出现新增2个双质子多峰可归属于2-H和3-H,表明中间体2不存在化合物1的2,3-双键和3-COOH。目标物3与中间体21H NMR相比较,目标物3仅在低场δ 3.70处出现双质子多峰化学位移,可归属于2-Hα和2-Hβ 2个前手性质子,而在δ 2.60处双质子多峰化学位移峰消失、在δ 8.00处出现特征单质子单峰可归属3-叉基(3-=CH)质子,表明化合物3中出现3-叉基。另外,元素分析值及MS测定值与目标化合物3的结构组成相吻合, 表明化合物23的结构与预期产物相一致。然而,值得关注的是,产物3的3-叉基双键是否移位到环内形成3-苄基-喹啉-4-酮结构仍需要进一步确证。

    体外抗细胞增殖活性结果表明,12个目标化合物对3种试验肿瘤细胞株的IC50<40.0 μmol/L, 而母体左氧氟沙星的IC50>50 μmol/L,尤其是卤代苯基化合物的IC50<10.0 μmol/L,表明目标化合物的抗肿瘤活性强于左氧氟沙星,揭示C-3羧基的等排体3-芳苄叉基与4-羰基共同构建的αβ-不饱和酮结构有利于提高抗肿瘤活性。构效关系表明,3-芳苄叉基的苯环取代基随着体积的增大而导致活性降低,然而,卤苯环化合物其活性均高于其他取代基的活性,似乎卤素F、Cl、Br的原子半径和电负性虽然差别迥然,但对活性的影响并无显著差异,如氟苯基化合物(3i和3j)、氯苯基化合物(3k)或溴苯基化合物(3l)对SMMC-7721和Capan-1细胞的IC50与对照抗肿瘤药阿霉素在同一数量级,具有进一步研究的价值。另外,如果将本文目标化合物(3a-3l)与前文稠杂环不饱和酮类(A)化合物的活性作对比可以发现,含有相同芳苄叉基片段的化合物对相同癌细胞株的抗细胞增殖活性无显著差异,提示αβ-不饱和酮修饰的杂环作为C-3羧基等排体似乎并非必要,而αβ-不饱和酮骨架将如何参与C-3等排体的构建而非作为C-3等排体的修饰基值得进一步探索。

    基于氟喹诺酮的结构特征喹啉环及其抗菌作用靶标拓扑异构酶分别是众多药物的优势药效骨架及抗肿瘤药物的重要作用靶点,利用基于结构片段药物设计原理,以左氧氟沙星为原料,用3-芳苄叉基替代C-3羧基,并与4-羰基构建具有αβ-不饱和酮结构特征的新的3-芳苄叉基-二氢喹啉-4-酮目标化合物,其结构经元素分析和光谱数据确证。体外抗肿瘤活性筛选结果表明,目标化合物的活性强于母体左氧氟沙星,其中卤代苯基化合物对人肝癌细胞株(SMMC-7721)和人胰腺癌细胞株(Capan-1)的活性与阿霉素处于同一数量级。由此推测,C-3羧基及αβ-不饱和酮修饰的稠杂环等排体并非是抗肿瘤活性所必需的药效团,而3-芳苄叉基-4-羰基构建的喹啉-αβ-不饱和酮结构有利于提高抗肿瘤活性,提示αβ-不饱和酮可能作为一个有发展前景的氟喹诺酮结构修饰基值得进一步发展。


    1. [1]

      Liang X, Wu Q, Luan S. A Comprehensive Review of Topoisomerase Inhibitors as Anticancer Agents in the Past Decade[J]. Eur J Med Chem, 2019, 171:  129-168.

    2. [2]

      Mohammed H H H, Abuo-Rahma G E A A, Abbas S H. Current Trends and Future Directions of Fluoroquinolones[J]. Curr Med Chem, 2019, 26(17):  3132-3149.

    3. [3]

      Musiol R. An Overview of Quinoline as a Privileged Scaffold in Cancer Drug Discovery[J]. Expert Opin Drug Discov, 2017, 12(6):  583-597.

    4. [4]

      Suaifan G A R Y, Mohammed A A M. Fluoroquinolones Structural and Medicinal Developments (2013-2018):Where are We Now?[J]. Bioorg Med Chem, 2019, 27(14):  3005-3060.

    5. [5]

      You Q D, Li Z Y, Huang C H. Discovery of a Novel Series of Quinolone and Naphthyridine Derivatives as Potential Topoisomerase I Inhibitors by Scaffold Modification[J]. J Med Chem, 2009, 52(18):  5649-5661.

    6. [6]

      Ge R L, Zhao Q, Xie Z L. Synthesis and Biological Evaluation of 6-Fluoro-3-phenyl-7-piperazinyl Quinolone Derivatives as Potential Topoisomerase I Inhibitors[J]. Eur J Med Chem, 2016, 122:  465-474.

    7. [7]

      谢玉锁, 高柳州, 闫强. 氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲衍生物的合成及抗肿瘤活性[J]. 应用化学, 2016,33,(1): 25-31. XIE Yusuo, GAO Liuzhou, YAN Qiang. Synthesis and Antitumor Activity of Fluoroquinolon-3-yl-s-Triazole Sulfide-ketone Thiosemicarbazone Derivatives of Ofloxacin[J]. Chinese J Appl Chem, 2016, 33(1):  25-31.

    8. [8]

      李元元, 张呈霞, 黄文龙. 左氧氟沙星的噻唑并均三唑衍生物的合成及抗肿瘤活性[J]. 应用化学, 2019,36,(6): 671-676. LI Yuanyuan, ZHANG Chengxian, HUANG Wenlong. Synthesis and Antitumor Activities of C-3 Thiazolotriazole Unsaturated Ketone Derivatives of Levofloxacoin[J]. Chinese J Appl Chem, 2019, 36(6):  671-676.

    9. [9]

      张会丽, 李珂, 黄文龙. N-(5-芳苄叉基饶丹宁)左氧氟沙星酰胺的合成及抗肿瘤活性[J]. 应用化学, 2019,36,(8): 897-903. ZHANG Huili, LI Ke, HUANG Wenlong. Synthesis and Antitumor Activity of N-Arylidene-Rhodanine Levofloxacin Amides[J]. Chinese J Appl Chem, 2019, 36(8):  897-903.

    10. [10]

      Zhuang C L, Zhang W, Sheng C Q. Chalcone:A Privileged Structure in Medicinal Chemistry[J]. Chem Rev, 2017, 117(12):  7762-7810.

  • Scheme 1  Synthesis of 3-arylidene-quinolin-4-ones (3a-3l) as levofloxacin derivatives Reagents and conditions: (ⅰ) NaBH4, MeOH, rt~reflux; (ⅱ) Ar-CHO, EtOH, NaOH, r.t.

    R:H(a); 4-CH3(b); 3-CH3(c); 4-OCH3(d); 2-OCH3(e); 3, 4-OCH2O(f); 3, 4-(OCH3)2(g); 3, 4, 5-(OCH3)3(h); 4-F(i); 3-F(j); 4-Cl(k); 4-Br(l)

    表 1  目标化合物(3a-3l)对SMMC-7721、Capan-1和HL60肿瘤细胞的抗肿瘤活性

    Table 1.  Antitumor activity of the target compounds (3a-3l) against the tested SMMC-7721, Capan-1 and HL60 tumor cells

    Compd. R IC50/(μmol·L-1) Compd. R IC50/(μmol·L-1)
    SMMC-7721 Capan-1 HL60 SMMC-7721 Capan-1 HL60
    3a H 12.7±0.8 6.7±0.5 25.6±1.8 3h 3, 4, 5-(OCH3)3 32.6±2.0 26.3±1.5 38.6±2.5
    3b 4-CH3 18.2±1.3 16.7±1.5 27.5±1.3 3i 4-F 8.6±1.0 7.5±0.6 17.7±1.2
    3c 3-CH3 15.3±1.4 14.2±1.2 26.0±1.7 3j 3-F 6.8±0.7 6.7±0.5 15.8±0.7
    3d 4-OCH3 21.6±1.5 16.8±1.0 28.5±1.5 3k 4-Cl 3.2±0.5 3.0±0.6 12.6±1.0
    3e 2-OCH3 15.0±1.6 12.8±0.8 20.6±1.4 3l 4-Br 7.6±1.1 6.6±1.0 18.6±2.0
    3f 3, 4-OCH2O 25.3±1.8 16.2±1.6 32.5±1.6 Doxorubicin 2.8±0.3 2.2±0.5 3.2±0.6
    3g 3, 4-(OCH3)2 27.5±1.5 18.6±1.3 34.7±2.6 Levofloxacin >50 >50 >100
    下载: 导出CSV
  • 加载中
计量
  • PDF下载量:  0
  • 文章访问数:  36
  • HTML全文浏览量:  10
文章相关
  • 发布日期:  2020-12-10
  • 收稿日期:  2020-06-11
  • 接受日期:  2020-09-18
  • 修回日期:  2020-08-10
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
  • 1. 

    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

  1. 本站搜索
  2. 百度学术搜索
  3. 万方数据库搜索
  4. CNKI搜索

/

返回文章