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• 近年来，恶性肿瘤已经成为影响人类健康的主要疾病之一，也是造成人类死亡的首要原因之一^[1]。肿瘤免疫治疗是一种新型的癌症治疗方法，但是大多数肿瘤对免疫检查点疗法响应率较低，因为肿瘤组织代谢改变造成了肿瘤免疫抑制微环境，从而限制了T细胞的抗肿瘤活性。代谢改变是肿瘤的重要特征之一，肿瘤细胞通过有氧糖酵解产生大量中间产物来为肿瘤细胞的快速增殖提供能量。越来越多的研究表明肿瘤代谢与免疫治疗密切相关，不同代谢途径的调控可以影响T细胞的抗肿瘤活性，T细胞的代谢适应也是肿瘤抑制抗肿瘤免疫的关键检查点^[2]。本文对近年来通过调控肿瘤代谢增强T细胞抗肿瘤活性的研究进展进行综述，并提出该研究方向的问题与展望。

  1.   肿瘤免疫治疗与肿瘤代谢

  癌症是临床上常见的恶性肿瘤，传统的治疗方法有手术、化疗^[3]或放疗，近年来，光动力疗法^[4]、光热疗法也颇受关注。肿瘤免疫治疗是不同于传统治疗方法的一种新型癌症疗法，是通过调节人体的免疫系统，利用人体自身的免疫细胞去对抗肿瘤，并能够引发长期的抗肿瘤免疫响应^[5-6]。在Science杂志上，McNutt^[7]将肿瘤免疫治疗评为2013年度最重要的科学突破榜首。肿瘤免疫治疗的最新进展反映了有效的抗肿瘤反应需要高效的T细胞募集和激活^[8]。目前，临床使用最多的免疫疗法是检查点疗法^[9]，针对细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)和程序性死亡受体1(PD-1)的免疫检查点治疗已被证明在癌症治疗中有效^[10]。但大多数肿瘤对免疫检查点疗法响应率较低^[11]，影响治疗的最主要因素是免疫抑制微环境^[12]，其使T细胞抗肿瘤活性降低。

  代谢改变是肿瘤的重要特征之一^[13-14]，1927年，诺贝尔奖获得者Warburg^[15]观察到肿瘤细胞消耗的葡萄糖是正常细胞的200倍，具有不同的代谢表型，并提出Warburg效应。肿瘤细胞的代谢途径有：有氧糖酵解^[16]、氨基酸代谢^[17]、脂肪酸代谢^[18]等，它们不是通过糖酵解产生三磷酸腺苷(ATP)，而是产生大量可供细胞快速生长与增殖的中间体。有研究证实肿瘤细胞的代谢异常，造成了肿瘤免疫抑制微环境^[19]，代谢异常会抑制免疫细胞浸润，影响细胞表面标志物的表达等。因此，调控肿瘤细胞代谢已经成为研究热点，有望增强T细胞抗肿瘤活性，从而增强免疫治疗。

  2.   调控肿瘤代谢增强T细胞抗肿瘤活性

  2.1   调控有氧糖酵解增强T细胞抗肿瘤活性

  有氧糖酵解是肿瘤细胞进行能量代谢的主要途径^[20]，即使在氧气充足的情况下，也以此途径进行不完全氧化葡萄糖供能^[21]。因为通过有氧糖酵解进行代谢可以提高肿瘤细胞对肿瘤微环境缺氧的耐受性，避免细胞凋亡；也可以产生大量中间产物来供给其自身的生长与增殖。Ho等^[22]发现有氧糖酵解抑制了向肿瘤浸润的T细胞的杀伤效应，所以阻断葡萄糖进行有氧糖酵解成为肿瘤治疗的靶点。2-脱氧-D-葡萄糖(2-DG)由于结构上与葡萄糖相似，也可以被葡萄糖转运蛋白主动吸收，进而竞争性抑制葡萄糖摄取，目前在临床试验I/II期中已被广泛地用作糖酵解抑制剂^[23]。通过葡萄糖氧化酶消耗葡萄糖引起饥饿也可以抑制有氧糖酵解，Xie等^[24]设计了装载葡萄糖氧化酶的介孔二氧化硅纳米颗粒(MSN-GOx)，外面包裹癌细胞膜(CMSN-GOx)提高肿瘤组织的靶向性和富集能力，经尾静脉注射后，能够引起肿瘤部位饥饿反应，再联合PD-1抗体，增强CD8⁺ T细胞的浸润，减少调节性T细胞(Tregs)(图 1)。Tregs是抑制免疫治疗抗肿瘤作用的主要免疫抑制细胞^[25]，在很多恶性肿瘤中都发现其明显增高，因此，Tregs减少将增强T细胞抗肿瘤活性，增强抗肿瘤免疫反应。在葡萄糖充足时，肿瘤细胞开始糖酵解产生乳酸，并导致乳酸堆积^[26]，这是Warburg效应的必然结果。Gao等^[27]构建了一个红细胞膜包裹的含乳酸氧化酶和糖酵解抑制剂的中空MnO₂催化纳米体系。该纳米体系可以通过CD47介导的“不要吃我”信号避免巨噬细胞的吞噬，增加在体内的长循环，并通过增强通透性和保留(EPR)效应在肿瘤部位逐渐积累。在细胞外，纳米体系通过乳酸氧化酶催化肿瘤微环境的氧化反应，消耗肿瘤微环境中的乳酸。同时，在细胞内，纳米体系释放糖酵解抑制剂，切断乳酸的来源，并通过阻断ATP的供应实现抗肿瘤代谢治疗。通过免疫组学分析得到纳米系统对肿瘤免疫微环境具有良好的调节能力，有助于提高现有免疫治疗的疗效。因此，通过细胞内和细胞外乳酸耗竭调节肿瘤代谢与PD-L1抗体免疫治疗联合治疗小鼠黑色素瘤，实验结果显示，联合治疗组肿瘤部位CD8⁺ T细胞明显增加，表达颗粒酶B和γ-干扰素的CD8⁺ T细胞的比例也增多，增强了T细胞抗肿瘤活性，活化了抗肿瘤免疫反应。Sukumar等^[28]也证实了通过过度表达糖酵解酶(磷酸甘油酸变位酶-1)来强化糖酵解代谢会严重影响CD8⁺ T细胞形成长期免疫记忆效应的能力，不利于抑制肿瘤的复发和转移；相反，在糖酵解抑制剂2-DG存在下可以激活CD8⁺ T细胞，增强其记忆细胞的生成和抗肿瘤功能。

  图 1

  

  图 1.  a.癌细胞膜伪装的含葡萄糖氧化酶的介孔二氧化硅纳米颗粒实现饥饿治疗并联合检查点阻断增强肿瘤治疗效果示意图; b.不同治疗后小鼠肿瘤体积的变化与生存期曲线^[24]。版权所有2019，ACS Nano

  Figure 1.  a.Schematic illustration of cancer cell membrane camouflaged mesoporous silica nanoparticles containing glucose oxidase to realize starvation therapy together with checkpoint blockades for enhancing cancer therapy; b.Tumor volume and survival curves of the mice after different treatments^[24]. Copyright 2019, ACS Nano

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  2.2   调控氨基酸代谢增强T细胞抗肿瘤活性

  肿瘤细胞中除糖代谢发生改变，许多氨基酸的代谢途径也会发生改变。而氨基酸与肿瘤能量供应，肿瘤免疫微环境，以及肿瘤相关基因、抑癌因子等均有密切关系，因此靶向肿瘤细胞氨基酸代谢将成为治疗肿瘤的另一靶点。

  谷氨酰胺是一种非必须氨基酸，可以在体内几乎所有组织中重新合成^[29]，也是一种重要的肿瘤细胞代谢底物，其主要功能是通过分解为细胞生长与增殖提供中间代谢物，促进三羧酸(TCA)循环；也提供合成代谢所需的碳和氮；还参与维持活性氧稳定和很多代谢过程与信号通路^[30]。Klysz等^[31]发现谷氨酰胺代谢产物α-酮戊二酸(α-KG)是CD4⁺ T细胞分化的调节因子，在α-KG类似物存在下，可以增加谷氨酰胺耗竭的CD4⁺ T细胞中编码T辅助细胞1(TH1)相关转录因子Tbet基因的表达，同时刺激哺乳动物的雷帕霉素复合物1(mTORC1)信号靶点，诱导naïve CD4⁺ T分化为TH1细胞，增强T细胞抗肿瘤活性。Nabe等^[32]也发现在谷氨酰胺限制性(dGln)条件下培养的肿瘤特异性CD8⁺ T细胞或谷氨酰胺代谢特异性抑制剂处理的CD8⁺ T细胞的过继转移能有效地消除肿瘤，且dGln培养的肿瘤浸润性CD8⁺ T细胞上PD-1表达下调，Ki67阳性率升高，说明谷氨酰胺代谢抑制可防止CD8⁺ T细胞在体内衰竭。Leone等^[33]使用一种新的谷氨酰胺拮抗剂(JHU083)，消除了肿瘤的免疫抑制微环境。在营养丰富的微环境中，高增殖细胞进行高水平的有氧糖酵解，通过谷氨酰胺分解和戊糖磷酸途径维持能量、氧化还原和代谢物稳态。小鼠结肠癌细胞(MC38细胞)中谷氨酰胺代谢的阻断导致磷酸腺苷/三磷酸腺苷(AMP/ATP)比例升高，c-MYC下降，从而抑制细胞进行糖酵解代谢和TCA循环。相比之下，激活的T细胞适应谷氨酰胺阻断，通过乙酸分解代谢上调氧化磷酸化的水平，维持氧化还原和能量稳态，生成高水平的乙酰辅酶a作为TCA循环的碳源，并上调丙酮酸羧化酶的水平回补葡萄糖，使效应T细胞以长寿命、高度活化的表型存在(图 2)。这些发现都揭示了谷氨酰胺代谢在影响T细胞抗肿瘤活性中的重要作用。

  图 2

  

  图 2.  高增殖细胞中的基本代谢途径(左)，谷氨酰胺抑制的MC38癌细胞代谢途径(中)和谷氨酰胺抑制的效应CD8⁺ T细胞代谢途径(右)示意图^[33]。版权所有2019，Science

  Figure 2.  Schematic illustration of fundamental metabolic pathways in highly proliferative cells (left), glutamine inhibited MC38 cancer cells (center) and glutamine inhibited effector CD8⁺ T cells (right)^[33]. Copyright 2019, Science

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  精氨酸是一种半必需氨基酸，补充精氨酸可以减少肿瘤蛋白质的合成，并通过对肿瘤的识别和增强抗肿瘤反应来抑制肿瘤的发生和发展。研究发现，精氨酸代谢在T细胞激活和调节免疫反应中具有重要作用^[34]。骨髓源性抑制细胞是诱发肿瘤T细胞抑制的主要介质^[35]，其产生的精氨酸酶I增加了L-精氨酸的代谢，从而抑制了T细胞的抗肿瘤活性^[36]。Norian等^[37]也发现肿瘤浸润调节树突状细胞通过L-精氨酸代谢抑制CD8⁺ T细胞抗肿瘤活性。在临床研究中，聚乙二醇化精氨酸脱氨酶(ADI-PEG 20)可以分解精氨酸，在精氨酸营养不良性癌症的得到了广泛的应用，并且具有良好的耐受性。因为很多癌细胞缺乏用于合成精氨酸的精氨琥珀酸合成酶(argininosuccinate synthetase)，而正常细胞不缺乏这种酶(图 3)。Brin等^[38]发现ADI-PEG 20在小鼠黑色素瘤模型和结肠癌模型中均可诱导肿瘤T细胞浸润，并作为单一药物或与PD-1抗体联合抑制肿瘤生长。Geiger等^[39]也发现提高L-精氨酸水平可诱导活化T细胞的整体代谢变化，包括从糖酵解转变为氧化磷酸化，并促进具有更高生存能力和抗肿瘤活性的中枢记忆样细胞的生成。文中确定了3种转录调节因子，它们能感应L-精氨酸水平并促进T细胞存活。因此，细胞内L-精氨酸浓度直接影响T细胞的代谢适应度、生存能力和抗肿瘤活性。

  图 3

  

  图 3.  ADI-PEG 20分解精氨酸杀伤肿瘤细胞示意图。精氨酸在ADI-PEG 20作用下分解为瓜氨酸和氨气，正常细胞在精氨琥珀酸合成酶作用下可以合成精氨琥珀酸，再在精氨琥珀酸裂解酶作用下分解为精氨酸形成循环。由于很多癌细胞缺乏精氨琥珀酸合成酶，ADI-PEG 20可通过消耗精氨酸杀伤肿瘤细胞^[38]

  Figure 3.  Schematic illustration of killing tumor cells with the ADI-PEG 20 breaking down arginine. Arginine is decomposed into citrulline and NH₃ under the action of ADI-PEG 20. Normal cells can synthesize argininosuccinate under the action of argininosuccinate synthetase, and then decompose into arginine under the action of argininosuccinate lyase to forming a cycle. Because many cancer cells lack argininosuccinate synthetase, ADI-PEG 20 can kill tumor cells by consuming arginine^[38]

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  除谷氨酰胺和精氨酸外，很多其他氨基酸代谢对肿瘤也有一定影响，如肿瘤一碳代谢途径。肿瘤细胞通过丝氨酸、甘氨酸、蛋氨酸等代谢产生含一个碳原子的基团，并利用它们合成重要的代谢前体，为生物合成提供能量和碳原子，以及调控转录水平和mRNA表达等。Ron-Harel等^[40]揭示了线粒体的生物起源和蛋白质组重建可以促进一碳代谢用于T细胞活化，而抑制线粒体一碳代谢则会损害T细胞存活和抗原特异性T细胞丰度。因此，其他氨基酸的代谢对于T细胞抗肿瘤活性的影响也至关重要。

  2.3   调控脂肪酸代谢增强T细胞抗肿瘤活性

  脂肪酸可以储能，也可以分解供能，并且作为合成生物膜和信号分子的主要物质促进肿瘤细胞增殖。脂肪酸代谢作为肿瘤细胞代谢的一种重要途径，其来源主要为内源性从头合成^[41]。目前，脂肪酸代谢失调被认为是包括乳腺癌在内的许多癌症恶性转化的一个标志^[42]，脂肪酸氧化也是前列腺癌主要的生物能量供应途径^[43]。Clement等^[44]发现脂肪细胞胞外囊泡会携带酶和脂肪酸刺激黑色素瘤细胞的脂肪酸氧化和迁移，因此脂肪细胞和肿瘤细胞之间存在代谢合作(图 4)。Pearce等^[45]发现通过调节脂肪酸代谢可以增强CD8⁺ T细胞的记忆效应。Pacella等^[46]发现在肿瘤微环境中Tregs依赖于脂肪酸代谢来补充能量。在小鼠结肠癌模型中，肿瘤浸润Tregs内脂肪酸积累，而且脂肪酸合成促进了肿瘤内Tregs扩张，抑制T细胞抗肿瘤活性。Zhang等^[47]发现在小鼠黑色素瘤模型中，当CD8⁺ T细胞同时处于低糖和低氧环境时会增加脂肪酸分解，提高其延缓肿瘤进展的能力，并且联合PD-1抗体可以获得更好的抗肿瘤效果。Zhang等^[48]也在肥胖小鼠乳腺癌肿瘤模型中通过使用脂肪酸氧化抑制剂抑制脂肪酸氧化，从而增强CD8⁺ T细胞功能，抑制乳腺癌的发展。

  图 4

  

  图 4.  脂肪细胞胞外囊泡携带酶和脂肪酸刺激黑色素瘤细胞脂肪酸氧化和迁移示意图^[44]。版权所有2020，EMBO J

  Figure 4.  Schematic illustration of adipocyte extracellular vesicles carrying enzymes and fatty acids to stimulate fatty acids oxidation and migration in melanoma cells^[44]. Copyright 2020, EMBO J

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  3.   结论和展望

  肿瘤免疫抑制微环境造成了癌症免疫疗法不能在临床上有很好的治疗效果，而高效的T细胞激活是有效的抗肿瘤反应所必需的。越来越多的研究证明肿瘤细胞的代谢异常，造成了肿瘤免疫抑制微环境，限制了T细胞抗肿瘤活性。因此，更好地理解肿瘤代谢机制，调控肿瘤代谢增强T细胞抗肿瘤活性将帮助人类探索更有效的肿瘤免疫治疗方法。本文对近年来通过有氧糖酵解、氨基酸代谢和脂肪酸代谢影响T细胞抗肿瘤活性研究进展进行了综述。

  随着肿瘤代谢研究的深入，发现肿瘤细胞具有高度代谢适应性，单一阻断其中一条代谢途径时，肿瘤细胞会启用其它代谢途径来避免损伤，所以肿瘤代谢调节治疗应该联合阻断或调控多个代谢途径。近年来，纳米载体已广泛应用于抗肿瘤治疗，而且在癌症基因治疗和免疫治疗方面已经有了一定进展^[49-50]，例如以聚乙烯亚胺(PEI)为载体担载Bcl2 siRNA治疗小鼠黑色素瘤，治疗结果表明有70%的Bcl2 mRNA被敲除，能有效抑制肿瘤细胞的增殖^[51]；以Mn²⁺和内消旋-2, 6-二氨基庚二酸作为载体包封模型蛋白抗原制备成纳米疫苗用于肿瘤免疫治疗^[52]等。但是纳米载体在调节肿瘤代谢方面的应用还有限，相信在以后的研究中由于纳米载体可以增加体内长循环，特异性靶向肿瘤部位以及响应性释放药物降低全身毒性等优点会有越来越多的纳米载体应用于肿瘤代谢研究，通过同时担载两种或多种调控肿瘤代谢的抗肿瘤药物，实现多通路调节，并增强T细胞抗肿瘤活性，增强免疫治疗。

  
  
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  图 1  a.癌细胞膜伪装的含葡萄糖氧化酶的介孔二氧化硅纳米颗粒实现饥饿治疗并联合检查点阻断增强肿瘤治疗效果示意图; b.不同治疗后小鼠肿瘤体积的变化与生存期曲线^[24]。版权所有2019，ACS Nano

  Figure 1  a.Schematic illustration of cancer cell membrane camouflaged mesoporous silica nanoparticles containing glucose oxidase to realize starvation therapy together with checkpoint blockades for enhancing cancer therapy; b.Tumor volume and survival curves of the mice after different treatments^[24]. Copyright 2019, ACS Nano

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  图 2  高增殖细胞中的基本代谢途径(左)，谷氨酰胺抑制的MC38癌细胞代谢途径(中)和谷氨酰胺抑制的效应CD8⁺ T细胞代谢途径(右)示意图^[33]。版权所有2019，Science

  Figure 2  Schematic illustration of fundamental metabolic pathways in highly proliferative cells (left), glutamine inhibited MC38 cancer cells (center) and glutamine inhibited effector CD8⁺ T cells (right)^[33]. Copyright 2019, Science

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  图 3  ADI-PEG 20分解精氨酸杀伤肿瘤细胞示意图。精氨酸在ADI-PEG 20作用下分解为瓜氨酸和氨气，正常细胞在精氨琥珀酸合成酶作用下可以合成精氨琥珀酸，再在精氨琥珀酸裂解酶作用下分解为精氨酸形成循环。由于很多癌细胞缺乏精氨琥珀酸合成酶，ADI-PEG 20可通过消耗精氨酸杀伤肿瘤细胞^[38]

  Figure 3  Schematic illustration of killing tumor cells with the ADI-PEG 20 breaking down arginine. Arginine is decomposed into citrulline and NH₃ under the action of ADI-PEG 20. Normal cells can synthesize argininosuccinate under the action of argininosuccinate synthetase, and then decompose into arginine under the action of argininosuccinate lyase to forming a cycle. Because many cancer cells lack argininosuccinate synthetase, ADI-PEG 20 can kill tumor cells by consuming arginine^[38]

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  图 4  脂肪细胞胞外囊泡携带酶和脂肪酸刺激黑色素瘤细胞脂肪酸氧化和迁移示意图^[44]。版权所有2020，EMBO J

  Figure 4  Schematic illustration of adipocyte extracellular vesicles carrying enzymes and fatty acids to stimulate fatty acids oxidation and migration in melanoma cells^[44]. Copyright 2020, EMBO J

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