English

• 芳(杂环)胺亚甲基双膦酸酯(N-BPs)具有多种生理活性, 广泛应用于药物和中间体的制备^[1]。N-BPs的制备方法有亚甲基-1, 1-二膦酸酯与二烯或亲核试剂与亚乙烯基二膦酸酯的Mecheal加成法^[2], 三烷基亚磷酸与卤代烷的Arbuzov反应法^[3], 金属催化下的亚磷酸酯与羰基化合物加成法^[4], 羰基化合物与氨甲基二膦酸酯的还原胺化法^[5], 酸催化下的肟经贝克曼重排, 再与亚磷酸二酯的加成法^[6], 甲酰胺与亚磷酸二酯的合成法^[7]。但这些方法存在试剂或催化剂价格昂贵、有毒、反应时间长、收率低等缺点。最近, Sreekanth等^[8]和Gundluru等^[9]分别报道了在微波作用下纳米CuO或纳米ZnO催化原甲酸三乙酯、芳(杂环)胺和亚磷酸二乙酯一锅制备BPs的方法, 产物收率高, 无污染, 值得借鉴。本文以I₂为催化剂, 无溶剂条件下, 以原甲酸三乙酯、芳(杂环)胺和亚磷酸二乙酯室温一锅反应高收率制备了系列N-BPs(Scheme 1)。

  Scheme 1

  

  Scheme 1.  Synthesis of N-BPs

  下载: 全尺寸图片 幻灯片

  1.   实验部分

  1.1   试剂和仪器

  2-甲氧基-3-三氟甲基苯胺、苯胺、喹啉胺、3-甲基嘧啶胺、嘧啶胺、吡嗪胺、4-甲基苯并噻唑胺、3-甲基噁唑胺、3-甲氧基-5-甲基嘧啶胺、3-氯-5-甲基嘧啶胺、6-甲基吡啶基-2-胺、6-溴-吡啶基-2-胺、5-氯吡啶基-2-胺、环己胺、原甲酸三乙酯、亚磷酸二乙酯和碘均购自国药集团化学试剂有限公司, 均为分析纯试剂。

  Brucker Avance DMX500型核磁共振波谱仪(NMR, 德国Bruker公司); XRC-1型显微熔点测定仪(四川大学科学仪器厂), 温度计未校正。

  1.2   实验方法

  将胺(2a-2n, 1 mmol)、原甲酸三乙酯(1 mmol)和亚磷酸二乙酯(2 mmol)加入反应器中, 搅拌, 加入I₂(0.05 mmol), 室温下反应, 薄层色谱法(TLC)监测反应结束后, 减压蒸除少量乙醇, 加入乙酸乙酯(10 mL), 用饱和食盐水洗涤, Na₂SO₄干燥, 过滤, 减压浓缩, 硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚淋洗), 制得N-BPs (1a-1n)。

  2-甲氧基-3-三氟甲基苯胺亚甲基双膦酸四乙酯(1a)  参照文献[8], 收率96%, 无色油状物; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ:6.94(d, J=8 Hz, 1H, ArH), 6.78(s, 1H, ArH), 6.74(d, J=8.0 Hz, 1H, ArH), 4.93~4.87(m, 1H, CH), 4.16~4.11(m, 8H, CH₂), 3.84(s, 1H, OCH₃), 2.85(s, 1H, NH), 1.25~1.15(m, 12H, CH₃); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:149.6, 136.3, 126.0, 123.2, 115.2, 109.1, 107.2, 63.5, 55.8, 49.9, 48.3, 29.7, 16.3;³¹P(161.7 MHz, CDCl₃), δ:17.7;MS(ESI):m/z=478.1 [M+H]⁺。

  苯胺亚甲基双膦酸四乙酯(1b)  收率90%, 无色油状物; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ:7.16~7.54(m, 5H, ArH), 4.95~4.87(m, 1H, CH), 4.16~4.10(m, 8H, CH₂), 2.83(s, 1H, NH), 1.23~1.13(m, 12H, CH₃); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:147.6, 130.1(2C), 118.0(2C), 114.2, 63.5(4C), 48.3, 16.4(4C); ³¹P(161.7 MHz, CDCl₃), δ:17.7;MS(ESI): m/z=380.1[M+H]⁺。C₁₅H₂₇NO₆P₂元素分析实测值(计算值)/%:C 47.46(47.49), H 7.15(7.17), N 3.70(3.69), P 16.31(16.33)。

  喹啉胺亚甲基双膦酸四乙酯(1c)  参照文献[8], 收率97%, 棕色油状物; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ:7.29(d, J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.12(d, J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.05 (t, J=8.0 Hz, 1H, ArH), 6.99(d, J=8.0 Hz, 1H, ArH), 6.84(d, J=8.0 Hz, 1H, ArH), 6.63(t, J=8.0 Hz, 1H, ArH), 5.32(m, 1H, CH), 4.22~4.10(m, 8H, CH₂), 2.85(s, 1H, NH), 1.29~1.17(m, 12H, CH₃); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:153.5, 151.3, 149.4, 147.2, 141.2, 133.8, 129.4, 119.2, 115.1, 64.6, 54.7, 49.9, 48.0, 16.7;³¹P(161.7 MHz, CDCl₃), δ:20.6;MS(ESI):m/z=431.1[M+H]⁺。

  3-甲基嘧啶胺亚甲基双膦酸四乙酯(1d)  参照文献[8], 收率94%, 白色固体, mp 171~173 ℃; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ:6.98(d, J=8.0 Hz, 1H, 嘧啶环H), 6.62(d, J=8.0 Hz, 1H, 嘧啶环H), 5.20~5.06(m, 1H, CH), 4.16~4.10(m, 8H, CH₂), 2.95(s, 1H, NH), 1.75(s, 3H, CH₃), 1.21~1.14(m, 12H, CH₃); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:169.3, 167.5, 159.5, 111.7, 63.1, 54.8, 25.9, 16.5;³¹P(161.7 MHz, CDCl₃), δ:21.7;MS(ESI):m/z=396.1[M+H]⁺。

  嘧啶胺亚甲基双膦酸四乙酯(1e)  参照文献[8], 收率95%, 白色固体, mp 206~208 ℃; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ: 7.12(d, J=8.0 Hz, 2H, 嘧啶环H), 6.99 (t, J=8.0 Hz, 1H, 嘧啶环H), 5.16~5.07(m, 1H, CH), 4.16~4.12(m, 8H, CH₂), 3.08(s, 1H, NH), 1.20~1.14(m, 12H, CH₃); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:169.9, 168.7, 115.7, 64.1, 54.8, 16.4;³¹P(161.7 MHz, CDCl₃), δ:21.8;MS(ESI):m/z=382.1[M+H]⁺。

  吡嗪胺亚甲基双膦酸四乙酯(1f)  参照文献[8], 收率97%, 白色固体, mp 167~169 ℃; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ: 8.63(d, J=8.0 Hz, 1H, 吡嗪环H), 8.32(d, J=8.0 Hz, 1H, 吡嗪环H), 7.87(s, 1H, 吡嗪环H), 4.98~4.90(m, 1H, CH), 4.52~4.42(m, 8H, CH₂), 2.88(s, 1H, NH), 1.26~1.18(m, 12H, CH₃); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:146.2, 143.8, 137.0, 135.0, 64.3, 54.0, 16.4;³¹P(161.7 MHz, CDCl₃), δ:21.2;MS(ESI):m/z=382.1[M+H]⁺。

  4-甲基苯并噻唑胺亚甲基双膦酸四乙酯(1g)  参照文献[8], 收率94%, 白色固体, mp 163~165 ℃; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ:7.33(d, J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.02(d, J=8.0 Hz, 1H, ArH), 6.92(t, J=8.0 Hz, 1H, ArH), 5.49~5.38(m, 1H, CH), 4.27~4.12(m, 8H, CH₂), 2.92(s, 1H, NH), 2.46(s, 3H, CH₃), 1.26~1.17(m, 12H, CH₃); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:164.4, 150.6, 131.2, 129.0, 126.5, 121.8, 118.2, 63.9, 50.0, 18.3, 16.4;³¹P(161.7 MHz, CDCl₃), δ:16.9;MS(ESI):m/z=451.1[M+H]⁺。

  3-甲基噁唑胺亚甲基双膦酸四乙酯(1h)  收率94%, 粘稠固体; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ:7.13(s, 1H, 噁唑环H), 5.37~5.26(m, 1H, CH), 4.24~4.10(m, 8H, CH₂), 2.94(s, 1H, NH), 2.41(s, 3H, CH₃), 1.26~1.17(m, 12H, CH₃); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:169.6, 150.6, 95.1, 63.9, 50.0, 16.4, 12.9;³¹P(161.7 MHz, CDCl₃), δ:17.1;MS(ESI):m/z=385.1[M+H]⁺。C₁₃H₂₆N₂O₇P₂元素分析实测值(计算值)/%:C 40.59(40.63), H 6.80(6.82), N 7.27(7.29), P 16.10(16.12)。

  3-甲氧基-5-甲基嘧啶胺亚甲基双膦酸四乙酯(1i)  参照文献[8], 收率99%, 白色固体, mp 166~168 ℃; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ: 6.13(s, 1H, 嘧啶环H), 5.94(s, 1H, NH), 5.18~5.06(m, 1H, CH), 4.14~4.10(m, 8H, CH₂), 2.54(s, 3H, OCH₃), 1.48(s, 3H, CH₃), 1.20~1.15(m, 12H, CH₃); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ: 168.3, 166.5, 159.7, 110.6, 64.1, 53.8, 51.7, 24.9, 16.4;³¹P(161.7 MHz, CDCl₃), δ:18.0;MS(ESI):m/z=426.1[M+H]⁺。

  3-氯-5-甲基嘧啶胺亚甲基双膦酸四乙酯(1j)  参照文献[8], 收率99%, 白色固体, mp 176~179 ℃; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ :6.83(s, 1H, 嘧啶环H), 5.74(s, 1H, NH), 5.13~5.03(m, 1H, CH), 4.13~4.08(m, 8H, CH₂), 2.57(s, 3H, CH₃), 1.22~1.15(m, 12H, CH₃); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:169.9, 162.6, 161.5, 112.5, 64.0, 52.8, 24.8, 16.4;³¹P(161.7 MHz, CDCl₃), δ:22.6;MS(ESI):m/z=430.1 [M+H]⁺。

  6-甲基-吡啶基-2-胺亚甲基双膦酸四乙酯(1k)  收率96%, 白色固体, mp 142~144 ℃; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ:6.49~7.43(m, 3H, 吡啶环H), 5.86(s, 1H, NH), 5.48~5.41(m, 1H, CH), 4.12~4.07(m, 8H, CH₂), 2.33(s, 3H, CH₃), 1.22~1.16(m, 12H, CH₃); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:158.21, 157.22, 138.50, 113.54, 106.93, 64.00, 47.47, 15.25, 15.05;³¹P(161.7 MHz, CDCl₃), δ: 20.3;MS(ESI):m/z=395.1 [M+H]⁺。C₁₅H₂₈N₂O₆P₂元素分析实测值(计算值)/%:C 45.66(45.69), H7.14(7.16), N 7.08(7.10), P 15.69(15.71)。

  6-溴-吡啶基-2-胺亚甲基双膦酸四乙酯(1l):参照文献[9]:收率97%, 白色固体, mp 134~136 ℃; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ:7.58*t, J=16.0 Hz, 1H, 吡啶环H), 7.07(d, J=8.0 Hz, 1H, 吡啶环H), 6.78(d, J=8.0 Hz, 1H, 吡啶环H), 5.83(s, 1H, NH), 5.56~5.48(m, 1H, CH), 4.12~4.07(m, 8H, CH₂), 1.22~1.12(m, 12H, CH₃); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ : 158.15, 143.40, 138.44, 117.6, 127.71, 116.01, 113.09, 106.07, 64.38, 54.86, 16.38;³¹P(161.7 MHz, CDCl₃), δ: 21.2;MS(ESI):m/z=459.0 [M+H]⁺。

  5-氯-吡啶基-2-胺亚甲基双膦酸四乙酯(1m)  参照文献[9], 收率96%, 白色固体, mp 184~186 ℃; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ:8.31(s, 1H, 吡啶环H), 7.67(d, J=8.0 Hz, 1H, 吡啶环H), 6.74(d, J=4.0 Hz, 1H, 吡啶环H), 5.86(s, 1H, NH), 5.32~5.24(m, 1H, CH), 4.14~4.08(m, 8H, CH₂), 1.22~1.18(m, 12H, CH₃); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ 153.10, 146.62, 137.93, 126.48, 133.51, 117.76, 114.92, 64.06, 52.66, 16.32;³¹P(161.7 MHz, CDCl₃), δ:18.6;MS(ESI):m/z=415.1 [M+H]⁺。

  环己胺亚甲基双膦酸四乙酯(1n)  收率41%, 油状物; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ:5.84(s, 1H, NH), 5.31~5.23(m, 1H, CH), 4.13~4.07(m, 8H, CH₂), 2.57~1.39(m, 11H, 环己环H), 1.22~1.18(m, 12H, CH₃); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ 62.02, 56.70, 34.11, 23.25, 28.01, 14.81;³¹P(161.7 MHz, CDCl₃), δ:19.2;MS(ESI):m/z=386.2 [M+H]⁺。C₁₅H₃₃NO₆P2元素分析实测值(计算值)/%:C 46.73(46.75), H 8.64(8.63), N 3.60(3.63), P 16.09(16.07)。

  2.   结果与讨论

  I₂是一种非常有效的路易斯酸, 可以催化多种有机化学反应。与包括稀土金属三氟酸盐在内的其它典型路易斯酸相比, I₂相对便宜, 且对反应环境耐受性好。本文尝试了室温下以I₂(物质的量分数3%)催化2-甲氧基-3-三氟甲基苯胺(2a, 1 mmol)、原甲酸三乙酯(1 mmol)和亚磷酸二乙酯(2 mmol)在乙醇中的反应, 以92%的收率得到了化合物1a。

  2.1   溶剂的选择

  以上述反应为模型, 考察溶剂对反应的影响(表 1)。结果显示, 在有机溶剂中, 反应均能顺利进行, 化合物1a收率达到中到高的水平。相较有机反应介质存在下的反应, 无溶剂条件下, 不仅反应时间短, 而且化合物1a收率高(99%)。

  表 1

  

  表 1  溶剂的筛选

  Table 1.  Screening of the solvent

  下载: 导出CSV

  Solvent	EtOH	THF	Toluene	CH2Cl2	CH3CN	EtOAc	Solvent free
  Time/h	3	4	4	3.5	3.5	4	2
  Yield/%	91	76	62	80	77	66	99

  2.2   I₂用量的选择

  在上述模型反应中, 无溶剂条件下, 考察I₂用量对反应的影响(表 2)。结果显示, n (2 a): 7(I₂)=1: 0.05时, 化合物1a的收率最高(99%)。降低I₂用量至1: 0.01, 收率大大下降, 增大I₂用量, 收率没有改善。

  表 2

  

  表 2  I₂用量考察

  Table 2.  Examining the amount of I₂

  下载: 导出CSV

  n(2a):n(I2)	1:0.01	1:0.03	1:0.04	1:0.05	1:0.07
  Yield/%	77	92	95	99	99

  2.3   芳(杂环)胺的适用范围考察

  在最优的反应条件下, 考察了芳(杂环)胺的适用范围(表 3)。所有芳(杂环)胺均能顺利反应, 收率达到高的水平。芳(杂环)胺芳环上的取代基对产物收率没有太大影响。脂肪胺反应活性较差, 产物收率较低。

  表 3

  

  表 3  芳(杂环)胺的适用范围考察

  Table 3.  Scope of aryl/heteroaryl amines

  下载: 导出CSV

  Entry	Product	ArNH2	Yield/%	Entry	Product	ArNH2	Yield/%
  1	1a		99	8	1h		96
  2	1b		96	9	1i		99
  3	1c		97	11	1j		99
  4	1d		98	12	1k		96
  5	1e		99	13	1l		97
  6	1f		99	14	1m		96
  7	1g		99	15	1n		41

  2.4   制备方法的对比

  以化合物1i的制备为例, 将本方法与文献[8-9]方法做了对比(表 4)。3种方法均在无溶剂条件下一锅完成了BPs的制备, 绿色环保。相较文献[8-9]以制备相对麻烦的纳米CuO或ZnO为催化剂, 本方法以I₂为催化剂, 商业易得且用量少。相较文献[8-9]在微波作用下60 ℃或100 ℃的反应条件, 本方法室温反应, 条件温和, 能耗低, 收率高。

  表 4

  

  表 4  制备方法对比

  Table 4.  Comparison of preparation methods

  下载: 导出CSV

  Reagents	Reaction conditions	Yield/%
  x(I2)(5%)	r.t., solvent free	99
  x(nano CuO)(10%)	MWI, 60 ℃, solvent free	95[8]
  x(nano ZnO)(7.5%)	MWI, 100 ℃, solvent free	92[9]

  3.   结论

  在一锅中, 高效地合成了系列芳(杂环)胺亚甲基双膦酸四乙酯化合物, 收率96%~99%。本方法底物适合各种芳(杂环)胺, 催化剂I₂安全高效、产物收率高、无污染、操作简单, 具有潜在的工业化价值。

  
  
• 1. [1]

     Sarel J R, Jacobus P P, Gisella T B. 2-Aminopyrimidines as Dual Adenosine A₁/A_2A Antagonists[J]. Eur J Med Chem, 2015, 104:  177-188. doi: 10.1016/j.ejmech.2015.09.035

  2. [2]

     Abdou W M, Ganoub N A F, Fahmy A F. Symmetrical and Asymmetrical Bisphosphonate Esters. Synthesis, Selective Hydrolysis, and Isomerization[J]. Monatsh Chem/Chem Monthly, 2006, 137:  105-116. doi: 10.1007/s00706-005-0403-y

  3. [3]

     Jansa P, Holy A, Dracinsky M. Efficient and Green' Microwave-Assisted Synthesis of Haloalkylphosphonates via the Michaelis-Arbuzov Reaction[J]. Green Chem, 2011, 13:  882-888. doi: 10.1039/c0gc00509f

  4. [4]

     Xu T, Zhang L, Cheng Z. A Novel Methacrylate with a Bisphosphonate Group:RAFT Polymerization and Flame Retardant Property of the Resultant Polymers[J]. Polym Chem, 2015, 6:  2283-2289. doi: 10.1039/C4PY01647E

  5. [5]

     Palacios F, Gil M J, Marigorta E M D. Synthesis and Reactivity of Imines Derived from Bisphosphonates and 3-Phosphorylated 2-Aza-1, 3-dienes[J]. Tetrahedron, 2000, 56(34):  6319-6330. doi: 10.1016/S0040-4020(00)00570-6

  6. [6]

     Yokomatsu T, Yoshida Y, Nakabayashi N. Simple and Efficient Method for Preparation of Conformationally Constrained Aminomethylene gem-Diphosphonate Derivatives via Beckmann Rearrangement[J]. J Org Chem, 1994, 59(24):  7562-7564. doi: 10.1021/jo00103a070

  7. [7]

     Wu M, Chen R, Huang Y. Convenient Synthesis of Analogs of Aminomethylene gem-Diphosphonic Acid from Amines Without Catalyst[J]. Synth Commun, 2004, 34:  1393-1398. doi: 10.1081/SCC-120030688

  8. [8]

     Sreekanth T, Mohan G, Murali S. Green One-Pot Synthesis of N Bisphosphonates as Antimicrobial and Antioxidant Agents[J]. Monatsh Chem/Chem Monthly, 2020, 151:  251-260. doi: 10.1007/s00706-020-02551-3

  9. [9]

     Gundluru M, Sarva S, Nadiveedhi M R. Nano ZnO Catalyzed Green Synthesis and Cytotoxic Assay of Pyridinyl and Pyrimidinyl Bisphosphonates[J]. Monatsh Chem/Chem Monthly, 2017, 148:  1843-1851. doi: 10.1007/s00706-017-2000-2

• 

  Scheme 1  Synthesis of N-BPs

  下载: 全尺寸图片 幻灯片

  表 1  溶剂的筛选

  Table 1.  Screening of the solvent

  Solvent	EtOH	THF	Toluene	CH2Cl2	CH3CN	EtOAc	Solvent free
  Time/h	3	4	4	3.5	3.5	4	2
  Yield/%	91	76	62	80	77	66	99

  下载: 导出CSV

  表 2  I₂用量考察

  Table 2.  Examining the amount of I₂

  n(2a):n(I2)	1:0.01	1:0.03	1:0.04	1:0.05	1:0.07
  Yield/%	77	92	95	99	99

  下载: 导出CSV

  表 3  芳(杂环)胺的适用范围考察

  Table 3.  Scope of aryl/heteroaryl amines

  Entry	Product	ArNH2	Yield/%	Entry	Product	ArNH2	Yield/%
  1	1a		99	8	1h		96
  2	1b		96	9	1i		99
  3	1c		97	11	1j		99
  4	1d		98	12	1k		96
  5	1e		99	13	1l		97
  6	1f		99	14	1m		96
  7	1g		99	15	1n		41

  下载: 导出CSV

  表 4  制备方法对比

  Table 4.  Comparison of preparation methods

  Reagents	Reaction conditions	Yield/%
  x(I2)(5%)	r.t., solvent free	99
  x(nano CuO)(10%)	MWI, 60 ℃, solvent free	95[8]
  x(nano ZnO)(7.5%)	MWI, 100 ℃, solvent free	92[9]

  下载: 导出CSV
•