English

• 失眠是临床上最常见的症状, 发病率非常高。在失眠患者中，近27%的患者失眠相当严重。失眠严重地影响人们的生活、工作及身心健康。临床使用的镇静催眠合成药物具有一定的副作用或药物依赖性, 而多数天然的4-甲酰基芳基-β-D-糖苷衍生物在治疗失眠障碍时疗效显著, 且不良反应少、安全性好及药效恒定^[1-2]。4-甲酰基芳基-β-D-糖苷化合物也是合成具有噁二唑、异噁唑或苯并咪唑结构的豆腐果苷衍生物的重要中间体^[3-6]。因此, 4-甲酰基芳基-β-D-糖苷衍生物的合成及其生物活性研究备受国内外学者广泛关注。通常以2, 3, 4, 6-O-四乙酰基-α-D-溴代葡萄糖与4-羟基苯甲醛衍生物为原料在催化剂存在下通过Koenigs-Knorr法^[7]、酶催化法^[8]、三氯乙酰亚胺酸酯法^[9]或相转移催化法^[10-11]进行合成。Koenigs-Knorr法需使用有毒易爆汞盐、银盐或相当剂量的BF₃-Et₂O、TMSOTf(三氟甲磺酸三甲基硅酯), 且反应时间较长, 反应条件不易控制; 三氯乙酰亚胺酸酯法虽然可以通过选择不同的溶剂和催化剂得到单一动力学控制和热力学控制的构型产物, 但是三氯亚胺酯性质活泼, 制备过程中容易发生N—O重排或β消除反应; 酶催化法使用的糖苷合成酶制备困难, 且糖苷化产物收率低、分离困难; 相转移催化法不但具有条件温和、操作简便等优点, 而且还可以克服经典Koenigs-Knorr法的不足, 因此相转移催化法成为4-甲酰基芳基-β-D-糖苷合成的主要研究路线。有关相转移催化合成4-甲酰基芳基-β-D-糖苷化合物的报道较少，涉及到的相转移催化剂为四丁基溴化铵，这些方法存在产品收率较低，反应时间长、产品分离困难等不足。因此, 发展简便和高效合成的新方法显得尤为迫切。

  三(3, 6-二氧杂庚基)胺(TDA-1)分子结构比较特殊, 既是一种长链的叔胺, 又具有聚氧乙烯的结构特征, 兼备了季铵盐和冠醚的特点，已被广泛应用于芳基甲醇的氧化^[12]、烯烃的水合加成^[13]及黄酮苷^[14-15]的制备。本文发展了以三(3, 6-二氧杂庚基)胺为催化剂, NaOH水溶液为缚酸剂, 通过自制的2, 3, 4, 6-O-四乙酰基-α-D-溴代葡萄糖与4-羟基苯甲醛衍生物发生糖苷化反应(Scheme 1)合成了5种4-甲酰基苯基-2, 3, 4, 6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖苷衍生物。

  Scheme 1

  

  Scheme 1.  Synthesis of 4-formylphenyl(2, 3, 4, 6-O-tetraacetyl)-β-D-glucoside derivatives

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  1.   实验部分

  1.1   试剂和仪器

  葡萄糖、4-羟基苯甲醛、3-乙氧基-4-羟基苯甲醛、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛、3-氯-4-羟基苯甲醛和3-硝基-4-羟基苯甲醛均为分析纯试剂，购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司; 四丁基溴化铵(TBAB)、三甲基十六烷基溴化铵(CTMAB)、氯化二甲基苄基十二烷基铵(DDAB)和三(3, 6-二氧杂庚基)胺(TDA-1)均为化学纯试剂，购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司。

  400 MHz型核磁共振仪(NMR，德国Bruker公司)；API3200型三重四级杆质谱仪记录(MS, 美国ABI公司)。

  1.2   2, 3, 4, 6-O-四乙酰基-α-D-溴代葡萄糖的合成

  将乙酸(4.0 mol)与β-D-葡萄糖(1.0 mol, 180 g)混合均匀, 然后将上述混合物置于冰浴中, 缓慢地滴加含乙酰溴的二氯甲烷溶液(4.5 mol, 364 mL), 加完后继续维持0~5 ℃搅拌4 h。反应完成后加入300 mL二氯甲烷稀释, 再加入300 mL冰水洗涤, 有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至无气泡产生, 5%的硫代硫酸钠溶液洗涤1次。无水硫酸钠干燥, 过滤、减压蒸馏回收溶剂后得黄色固体粗产品, 再用无水乙醇重结晶得到白色针状固体, 收率为72%, 熔点85~86 ℃(文献值^[16]87~89 ℃)。

  1.3   化合物3a-3e的合成

  向50 mL三口瓶中依次加入4-羟基苯甲醛衍生物(0.15 mol)、10%(质量分数)的NaOH溶液(50 mL)、丙酮(60 mL)、相转移催化剂DAT-1(0.002 mol), 磁力搅拌10 min, 分批加入2, 3, 4, 6-O-四乙酰基-α-D-溴代葡萄糖(0.1 mol), 室温搅拌5.0~8.0 h。反应毕, 于水浴减压蒸回收丙酮, 冷却后析出黄色油状物, 倾去水层, 用无水乙醇适当加热溶解, 冷却, 析出白色固体, 过滤, 室温真空干燥得目标化合3a-3e, 产品分析数据如下:

  4-甲酰基苯基-2, 3, 4, 6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖苷(3a)白色固体, 熔点142~143 ℃(lit.^[4] 141~142 ℃); ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ:2.05(s, 3H), 2.06(s, 6H), 2.07(s, 3H), 3.94(ddd, J₁ = 7.6 Hz, J₂ = 5.2 Hz, J₃ = 2.0 Hz, 1H, H⁵), 3.89(s, 3H), 4.18(dd, J₁ = 12.4 Hz, J₂ = 2.0 Hz, 1H, H^6a), 4.30(dd, J₁ = 12.4 Hz, J₂ = 5.2 Hz, 1H, H^6b), 5.16~5.25(m, 2H), 5.30(d, J = 9.6 Hz, 1H, H¹), 5.32~5.36(m, 1H), 7.11(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.86(d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.93(s, 1H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:20.56, 20.57, 20.58, 20.63, 61.90, 68.17, 71.05, 72.34, 72.55, 98.09,116.81,131.79,131.91,161.24,169.18,169.34,170.14,170.42,190.62。

  (4-甲酰基-2-甲氧基)苯基-2, 3, 4, 6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖苷(3b)白色固体, 熔点105~106 ℃; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ:2.05(s, 6H), 2.07(s, 3H), 2.08(s, 3H), 3.86(ddd, J₁ = 7.6 Hz, J₂ = 5.2 Hz, J₃ = 2.4 Hz, 1H, H⁵), 4.19(dd, J₁ = 12.4 Hz, J₂ = 2.4 Hz, 1H, H^6a), 4.28(dd, J₁ = 12.4 Hz, J₂ = 5.2 Hz, 1H, H^6b), 5.11~5.21(m, 2H), 5.30(d, J = 8.8 Hz, 1H, H¹), 5.32~5.35(m, 1H), 7.22(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41~7.44(m, 2H), 9.90(s, 1H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:20.56, 20.57, 20.59, 20.65, 56.12, 61.90, 68.29, 71.06, 72.28, 72.41, 99.74,110.88,118.25,125.29,132.87,151.03,151.11,169.20,169.35,170.18,170.45,190.83;HR-ESI/MS(m/z)计算值[M]⁺ = 482.1424, 实测值482.1416。

  (4-甲酰基-2-乙氧基)苯基-2, 3, 4, 6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖苷(3c)白色固体, 熔点115~116 ℃; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ:1.45(t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.05(s, 6H), 2.06(s, 3H), 2.07(s, 3H), 3.94(ddd, J₁ = 7.6 Hz, J₂ = 5.2 Hz, J₃ = 2.4 Hz, 1H, H⁵), 4.11(q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.19(dd, J₁ = 12.4 Hz, J₂ = 2.0 Hz, 1H, H^6a), 4.28(dd, J₁ = 12.4 Hz, J₂ = 5.2 Hz, 1H, H^6b), 5.14~5.21(m, 2H), 5.30(d, J = 9.6 Hz, 1H, H¹), 5.33~5.37(m, 1H), 7.21(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40~7.43(m, 2H), 9.88(s, 1H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:14.64, 20.54, 20.56, 20.57, 20.61, 61.69, 64.70, 68.31, 71.00, 72.19, 72.44, 99.43,112.19,117.99,125.13,132.69,150.13,151.26,169.04,169.34,170.14,170.42,190.87。

  (4-甲酰基-2-氯)苯基-2, 3, 4, 6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖苷(3d)白色固体, 熔点122~123 ℃; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ:2.05(s, 3H), 2.06(s, 3H), 2.09(s, 6H), 3.94(t, J = 6.4 Hz, 1H, H⁵), 4.23(d, J = 12.4 Hz, 1H, H^6a), 4.28(dd, J₁ = 12.4 Hz, J₂ = 5.2 Hz, 1H, H^6b), 5.14~5.23(m, 2H), 5.31(d, J = 9.2 Hz, 1H, H¹), 5.35~5.42(m, 1H), 7.28(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92(d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.91(s, 1H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:20.62, 20.65, 20.68, 61.83, 64.70, 68.10, 71.59, 72.25, 72.50, 99.35,117.16,125.37,129.64,131.77,132.57,157.03,169.12,169.34,170.19,170.46,189.58;HR-ESI/MS(m/z)计算值[M]⁺ = 486.0929, 实测值486.0921。

  (4-甲酰基-2-硝基)苯基-2, 3, 4, 6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖苷(3e)白色固体, 熔点134~136 ℃; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ:2.06(s, 3H), 2.07(s, 3H), 2.09(s, 3H), 2.13(s, 3H), 3.97(ddd, J₁ = 7.6 Hz, J₂ = 4.8 Hz, J₃ = 2.8 Hz, 1H, H⁵), 4.22~4.31(s, 2H, H^6a, H^6b), 5.18~5.29(m, 2H), 5.31(d, J = 9.2 Hz, 1H, H¹), 5.33~5.37(m, 1H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:20.49, 20.56, 20.57, 20.66, 61.72, 67.91, 70.32, 72.06, 72.69, 99.44,118.93,126.85,131.57,134.01,141.31,153.39,169.12,169.27,170.15,170.36,188.53;HR-ESI/MS(m/z)计算值[M]⁺ = 497.1169, 实测值497.1183。

  2.   结果与讨论

  2.1   2, 3, 4, 6-O-四乙酰基-α-D-溴代葡萄糖的合成

  大多数文献^[17-18]中乙酰化和溴代反应分两步进行：首先在质子酸或路易斯酸催化作用下，以乙酸酐为酰基化试剂得到全乙酰葡萄糖酯，然后以HBr/CH₃COOH或PBr₃为溴代试剂进行溴代反应，所得粗产品用无水乙醚重结晶得溴代葡萄糖纯品。该方法产品收率较低，后处理复杂。本文以β-D-葡萄糖、乙酰溴为原料, 乙酰化、溴代反应同时进行合成了2, 3, 4, 6-O-四乙酰基-α-D-溴代葡萄糖粗产品，再用无水乙醇重结晶得溴代葡萄糖纯品。因溴代糖性质活泼，不易储存，而将溴代糖溶解于乙酸乙酯或二氯甲烷等溶剂可以保存较长时间。

  2.2   糖苷化反应条件的筛选

  以2, 3, 4, 6-O-四乙酰基-α-D-溴代葡萄糖和对羟基苯甲醛为反应模型，考察了不同缚酸剂、不同相转移催化剂、不同溶剂和反应时间对反应的影响，其结果见表 1。从表 1可以看出，在无催化剂条件丙酮溶剂反应产品收率仅为19%(表 1，Entry 1)。而同样条件下向反应体系中添加相转移催化剂产品收率提高显著, 因而确定了该反应需要相转移催化剂催化效果更好。通过对不同相转移催化剂的考察(表 1，Entries 2-6)，发现DAT-1催化效果最优(表 1，Entry 7)。接着考察了溶剂对反应的影响, 结果表明, 该反应在丙酮中进行效果更佳(表 1，Entries 9-10)。反应体系碱性强弱对反应的影响也较为明显，KOH强碱水溶液体系溴代糖易发生水解和消除反应生成2, 3, 4, 6-O-四乙酰葡萄糖或烯糖，NaHCO₃水溶液碱性较弱同样不利于反应。考察了反应时间对产物收率影响，结果表明，最佳反应时间为5 h。综上所述, 优化的反应条件是：取2, 3, 4, 6-O-四乙酰基-α-D-溴代葡萄糖0.1 mol, n(溴代乙酰糖):n(对羟基苯甲醛) = 1:1.5, DAT-1用量为0.002 mol, 丙酮为溶剂, 10%(质量分数)NaOH水溶液为缚酸剂，反应温度为室温, 最佳反应时间为5 h。

  表 1

  

  表 1  化合物3a的合成条件优化^a

  Table 1.  Optimization of reaction conditions for the synthesis of compound 3a^a

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  Entry	w(alkaline)/%	Catalyst	Solvent	Time/h	Yield/%b
  1	NaOH/10	None	Acetone	12	19
  2	NaOH/10	KI	Acetone	12	30
  3	NaOH/10	TBAB	Acetone	6	45
  4	NaOH/10	CTMAB	Acetone	6	46
  5	NaOH/10	DDBA	Acetone	6	53
  6	NaOH/10	Dibenzo-18-Crown-6	Acetone	6	29
  7	NaOH/10	DAT-1	Acetone	5	69
  8	NaOH/10	DAT-1	CH2Cl2	5	52
  9	NaOH/10	DAT-1	Toluene	5	49
  10	KOH/10	DAT-1	Acetone	5	65
  11	NaHCO3/10	DAT-1	Acetone	8	43
  12	NaOH/10	DAT-1	Acetone	6	66
  13	NaOH/10	DAT-1	Acetone	4	60
  a.reaction conditions:2, 3, 4, 6- O-tetraacetyl- α-D-glucopyranosyl bromide(0.1 mol), 4-hydroxybenzaldhyde(0.15 mol), catalyst(0.002 mol), alkaline solutions (50 mL), solvent(60 mL), reaction temperature(r.t.); b.isolated yield.

  2.3   反应底物的拓展

  在上述最佳反应条件下，通过改变对羟基苯甲醛取代基与2, 3, 4, 6-O-四乙酰基-α-D-溴代葡萄糖进行糖苷化反应, 合成出了5种4-甲酰基苯基-2, 3, 4, 6-O-四乙酰基-β-D-葡萄糖苷衍生物(3a-3e)(见表 2)。从表 2数据可看出, 无论是带供电子基或吸电子基对羟基苯甲醛，反应均可以顺利进行，并以61%~69%的较高收率得到相应的目标产物。对于糖基受体(2)3位取代基对4位-OH有位阻作用，不利于糖苷化反应。

  表 2

  

  表 2  化合物3a-3f的合成^a

  Table 2.  The synthesis of compounds 3a-3f^a

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  Entry	R	Time/h	Product	Yield/%b
  1	2a(R=H)	5	3a	69
  2	2b(R=3-CH3O)	6	3b	66
  3	2c(R=3-CH3CH2O)	6	3c	63
  4	2d(R=3-Cl)	6	3d	61
  5	2e(R=3-NO2)	8	3e	61
  a.reaction conditions: 2, 3, 4, 6- O-tetraacetyl- α-D-glucopyranosyl bromide(0.1 mol), 4-hydroxybenzaldhyde derivatives(0.15 mol), DAT-1(0.002 mol), 10%(mass fraction) NaOH solutions(50 mL), acetone(60 mL), reaction temperature(r.t.); b.isolated yield.

  2.4   2, 3, 4, 6-O-四乙酰基-4-甲酰基苯基-β-D-葡萄糖苷的结构分析

  产物3a的结构经¹H NMR分析确证。芳香环部分归属:9.93为—CHO的H信号, 7.86和7.11是苯环上4个H信号; 糖环部分归属:5.36~5.32、5.25~5.16为3个CH的信号, 5.30(d, 1H, J = 9.6 Hz, H¹)为H¹的信号, 4.30、4.18为2个dd四重峰为H^6a和H^6b的信号, 3.96~3.92处1个ddd八重峰为H⁵的信号, 2.05、2.06、2.07为4个CH₃CO氢的信号。依据文献^[19]可根据氢谱中糖的端基质子的偶合常数来判断糖苷键的构型。在D-葡萄糖的六元环中, C_2-H通常处于a键不变, 当C_1-H也处于a键时, 它们之间的偶合常数J_{1, 2} = 7~10 Hz, 为β构型糖苷; 当C_1-H处于e键时, 它们之间的偶合常数J_{1, 2} = 2~6 Hz, 为α构型糖苷。根据产物3a ¹H NMR分析可知, H¹化学位移值是5.30, 且J_{1, 2} = 9.6 Hz, 可判断产物3a的糖苷键是β构型。

  3.   结论

  以丙酮为溶剂、三(3, 6-二氧杂庚基)胺(TDA-1)为相转移催化剂、10%(质量分数)NaOH为缚酸剂, 通过自制的2, 3, 4, 6-四乙酰基-α-D-溴代葡萄糖与4-羟基苯甲醛衍生物发生糖苷化反应, 有效合成了5种4-甲酰基苯基(2, 3, 4, 6-O-四乙酰基)-β-D-葡萄糖苷衍生物, 并确定了较好的反应条件:取2, 3, 4, 6-O-四乙酰基-α-D-溴代葡萄糖0.1 mol, n(溴代乙酰糖):n(对羟基苯甲醛取代物) = 1:1.5, DAT-1用量为0.002 mol, 丙酮60 mL, 10%(质量分数)NaOH水溶液为50 mL, 室温反应5.0~8.0 h, 收率为61%~69%。该反应具有反应温和、操作简单, 收率较高等优点。

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  Scheme 1  Synthesis of 4-formylphenyl(2, 3, 4, 6-O-tetraacetyl)-β-D-glucoside derivatives

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  表 1  化合物3a的合成条件优化^a

  Table 1.  Optimization of reaction conditions for the synthesis of compound 3a^a

  Entry	w(alkaline)/%	Catalyst	Solvent	Time/h	Yield/%b
  1	NaOH/10	None	Acetone	12	19
  2	NaOH/10	KI	Acetone	12	30
  3	NaOH/10	TBAB	Acetone	6	45
  4	NaOH/10	CTMAB	Acetone	6	46
  5	NaOH/10	DDBA	Acetone	6	53
  6	NaOH/10	Dibenzo-18-Crown-6	Acetone	6	29
  7	NaOH/10	DAT-1	Acetone	5	69
  8	NaOH/10	DAT-1	CH2Cl2	5	52
  9	NaOH/10	DAT-1	Toluene	5	49
  10	KOH/10	DAT-1	Acetone	5	65
  11	NaHCO3/10	DAT-1	Acetone	8	43
  12	NaOH/10	DAT-1	Acetone	6	66
  13	NaOH/10	DAT-1	Acetone	4	60
  a.reaction conditions:2, 3, 4, 6- O-tetraacetyl- α-D-glucopyranosyl bromide(0.1 mol), 4-hydroxybenzaldhyde(0.15 mol), catalyst(0.002 mol), alkaline solutions (50 mL), solvent(60 mL), reaction temperature(r.t.); b.isolated yield.

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  表 2  化合物3a-3f的合成^a

  Table 2.  The synthesis of compounds 3a-3f^a

  Entry	R	Time/h	Product	Yield/%b
  1	2a(R=H)	5	3a	69
  2	2b(R=3-CH3O)	6	3b	66
  3	2c(R=3-CH3CH2O)	6	3c	63
  4	2d(R=3-Cl)	6	3d	61
  5	2e(R=3-NO2)	8	3e	61
  a.reaction conditions: 2, 3, 4, 6- O-tetraacetyl- α-D-glucopyranosyl bromide(0.1 mol), 4-hydroxybenzaldhyde derivatives(0.15 mol), DAT-1(0.002 mol), 10%(mass fraction) NaOH solutions(50 mL), acetone(60 mL), reaction temperature(r.t.); b.isolated yield.

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