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  2-氨基苯甲醇及其衍生物是一类很重要的具有双官能团的化合物，在有机化学和药物合成中具有广泛的用途。一是可以作为多齿配体和过渡金属形成多核结构的金属有机配合物，有些配合物具有很强的抗铁磁性^[1-3]，有些具有杀菌活性^[4]，有些具有抗氧化活性^[5]。二是可以用来合成具有生物活性的喹啉类化合物^[6-10]、喹唑啉类化合物^[11-12]、3, 1-苯并噁嗪类化合物^[13-15]、3, 1-苯并噻嗪类化合物^[16]、稠合的吲哚啉缩醛胺类化合物^[17]等。2-氨基苯甲醇还可以用来合成手性试剂，用于不对称合成^[18]。另一方面，2-氨基苯甲醇还可以诱导叙利亚地鼠胚胎 (SHE) 细胞的形态变换，并且产生剂量依赖性^[19]。因此，2-氨基苯甲醇及其衍生物的合成受到广泛关注。Yoshida等^[20-21]利用苯炔、胺基硅烷和醛或酮的三组分反应合成这类化合物，这种方法产率高、步骤少。格氏试剂与邻氨基苯酮或邻氨基苯甲酸酯的反应也是合成该类化合物的常用方法^[13-15]。当前，国内生产2-氨基苯甲醇的方法主要是化学还原法，但是该方法工艺繁琐，废水量大。汪宏杰等^[22]利用负载型Ni为催化剂，2-硝基苯甲醇为原料，采用液相催化加氢制备2-氨基苯甲醇，获得了很好的结果。这里，我们合成了一类新型N-(芳氨基乙基) 取代2-氨基苯甲醇类化合物5(Scheme 1)，因为它是合成1-氨基取代-3, 1-苯并噁嗪类化合物^[13-14]的重要中间体，化合物5中之所以引入芳氨基，是因为很多事实表明，氨基的引入可以提高化合物的生物活性^[23-24]。同时，化合物5还可作为三齿配体，和过渡金属反应可以形成多核结构的金属有机配合物。本文主要研究了化合物5的合成方法和抑菌活性。

  Figure Scheme 1.  Synthesis of 2-[2-(arylamino) ethylamino]benzyl alcohol 5

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  1   实验部分

  1.1   仪器和试剂

  Bruker Avance II-500 M型核磁共振仪 (瑞士Bruker公司)；Niclet 6700型傅里叶变换红外光谱仪 (美国Thermo Fisher Scientific公司)；WRS-1A型数字熔点仪 (上海精密科学仪器有限公司)；PE 2400 II型元素分析仪 (美国PE公司)；Waters UPLC/XEVOQ-TOF型液相色谱质谱联用仪 (美国Waters公司)。

  所用试剂均为分析纯，采用常规法进行干燥，分别购自北京百灵威公司、萨恩化学技术 (上海) 有限公司及上海晶纯生化科技有限公司。

  1.2   实验方法

  1.3   抑菌活性的测定

  根据NY / T1156.5-2006标准方法，采用含药培养基法测试了目标化合物对油菜菌核病菌、辣椒疫霉病菌、黄瓜灰霉病菌、水稻纹枯病菌、小麦赤霉病菌和稻瘟病菌的离体抑制活性。具体操作方法见参考文献[27]。对稻瘟病菌，测试化合物的质量浓度为50 mg/L，对其余病菌，化合物的质量浓度为25 mg/L。结果见表 4。

  注：式中“4”为接入菌饼的直径，单位为mm。

  1.2.1   N-芳基-2-[(2-羟甲基苯基) 氨基]乙酰胺 (3) 的合成

  在100 mL的圆底烧瓶中加入2-氨基苯甲醇 (0.59 g，4.8 mmol)，2-溴乙酰苯胺 (0.86 g，4.0 mmol) 和碳酸钾 (0.77 g，5.6 mmol)，然后加入30 mL的溶剂 (V(DMF):V(THF)=1:2)，在65 ℃下反应12 h (TLC检测)。反应完毕后，减压脱溶，向残留物中加入饱和氯化钠溶液 (20 mL)，用乙酸乙酯萃取 (20 mL×3)，有机相依次用水 (20 mL×2)、氯化钠的饱和溶液 (20 mL×2) 洗涤，然后有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂得粗产品，经柱层析快速分离得到白色固体3f，产率70%。

  N-(2-甲苯基)-2-[(2-羟甲基苯基) 氨基]乙酰胺 (3a):白色固体，产率82%, mp 116.2~118.9 ℃。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃), δ:8.53(s, 1H), 7.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.24(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.18~7.22(m, 1H), 7.11(t, J=7.4 Hz, 2H), 7.03(t, J=7.4 Hz, 1H), 6.79(t, J=7.4 Hz, 1H), 6.67(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.66(s, 1H), 4.76(s, 2H), 3.98(s, 2H), 1.97(s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz), δ:168.72, 146.22, 135.29, 131.55, 130.40, 129.94, 129.26, 126.83, 125.18, 125.03, 122.23, 118.86, 115.51, 64.77, 48.92, 17.14;IR (KBr), σ/cm^-1:3309, 3257, 3044, 1670, 1585, 1541, 1504, 1458, 1264, 1011, 748。

  N-(3-甲苯基)-2-[(2-羟甲基苯基) 氨基]乙酰胺 (3b):白色固体，产率66%, mp 115.8~116.7 ℃。¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ:8.45(s, 1H), 7.32(s, 1H), 7.28(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.17(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.12(d, J=7.5 Hz, 1H), 6.91(d, J=7.5 Hz, 1H), 6.79(d, J=7.5 Hz, 1H), 6.63(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.56(s, 1H) 4.79(s, 2H), 3.94(s, 2H) 2.31(s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz), δ:169.03, 146.53, 138.94, 137.14, 130.03, 129.31, 128.81, 125.38, 125.07, 120.61, 118.84, 117.09, 111.59, 64.78, 49.23, 21.43;IR (KBr), σ/cm^-1:3399, 3358, 3065, 1672, 1606, 1567, 1517, 1454, 1006, 781, 672。

  N-(4-甲苯基)-2-[(3-羟甲基苯基) 氨基]乙酰胺 (3c):白色固体，产率72%, mp 116.8~118.4 ℃。¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ:8.51(s, 1H), 7.34(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.20(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.08(t, J=8.4 Hz, 3H), 6.77(t, J=7.4 Hz, 1H), 6.58(dd, J=7.4, 3.6 Hz, 1H), 5.52(s, 1H), 4.72(s, 2H), 3.86(s, 2H), 2.28(s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz), δ:169.60, 146.40, 134.60, 134.39, 129.79, 129.48(2C), 129.41, 125.19, 120.31(2C), 118.59, 111.30, 64.27, 48.87, 20.90; IR (KBr), σ/cm^-1:3398, 3321, 3229, 3036, 1677, 1609, 1552, 1525, 1313, 992, 818, 738。

  N-(3-甲氧基苯基)-2-[(2-羟甲基苯基) 氨基]乙酰胺 (3d):淡黄色固体，产率78%, mp 120.9~122.8 ℃。¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ:8.48(s, 1H), 7.17(s, 1H), 7.14(7.07(m, 2H), 7.03(d, J=7.3 Hz, 1H), 6.87(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.71(t, J=7.4 Hz, 1H), 6.57(dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.53(d, J=8.1 Hz, 1H), 4.68(s, 2H), 3.83(s, 2H), 3.69(s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz), δ:169.36, 160.11, 146.44, 138.42, 129.96, 129.68, 129.36, 125.12, 118.83, 112.22, 111.51, 110.32, 105.85, 64.62, 55.34, 49.17;IR (KBr), σ/cm^-1:3391, 3336, 3006, 1672, 1601, 1560, 1516, 1455, 1430, 1050, 1006, 780, 749。

  N-(4-甲氧基苯基)-2-[(2-羟甲基苯基) 氨基]乙酰胺 (3e):淡黄色固体，产率80%, mp 107.2~107.5 ℃。¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ:8.58(bd, 1H), 7.35(d, J=6.8 Hz, 2H), 7.20(s, 1H), 7.08(s, 1H), 6.78(dt, J=14.8, 6.2 Hz, 3H), 6.61(6.50(m, 1H), 5.51(s, 1H), 4.69(s, 2H), 3.83(s, 2H), 3.74(s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz), δ:169.48, 156.62, 146.41, 130.27, 129.78, 129.40, 125.17, 122.08, 118.56, 114.10(3C), 111.26, 64.31, 55.46, 48.78;IR (KBr), σ/cm^-1：3399, 3298, 3098, 1669, 1609, 1507, 1453, 1300, 1236, 1000, 825, 743。

  N-苯基-2-[(2-羟甲基苯基) 氨基]乙酰胺 (3f):白色固体，产率70%, mp 117.4~119.5 ℃。¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz), δ:8.59(s, 1H), 7.46(d, J=7.9 Hz, 2H), 7.32~7.24(m, 2H), 7.23~7.16(m, 1H), 7.08(t, J=6.6 Hz, 2H), 6.77(t, J=7.4 Hz, 1H), 6.57(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.52(s, 1H), 4.72(s, 2H), 3.86(s, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz), δ:169.61, 146.39, 137.18, 129.87, 129.41, 129.00(2C), 125.18, 124.70, 120.20(2C), 118.72, 111.37, 64.41, 48.98;IR (KBr), σ/cm^-1:3342, 3265, 3044, 1678, 1608, 1563, 1513, 1498, 1444, 1313, 1254, 1003, 751。

  N-(2-氯苯基)-2-[(2-羟甲基苯基) 氨基]乙酰胺 (3g):白色固体，产率80%, mp 131.2~132.9 ℃。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃), δ:9.24(s, 1H), 8.43(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.29(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.26(d, J=5.0 Hz, 1H), 7.23(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.02(t, J=7.6 Hz, 1H), 6.80(t, J=7.3 Hz, 1H), 6.65(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.72(s, 1H), 4.80(s, 2H), 4.01(s, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃), δ:169.35, 146.29, 134.29, 130.06, 129.38, 129.22, 127.90, 125.50, 124.97, 123.26, 121.42, 119.06, 111.50, 65.05, 49.07;IR (KBr), σ/cm^-1:3306, 3259, 3044, 1678, 1608, 1586, 1536, 1508, 1474, 1443, 1292, 1246, 1056, 1010, 751。

  N-(3-氯苯基)-2-[(2-羟甲基苯基) 氨基]乙酰胺 (3h):白色固体，产率83%, mp 126.9~127.8 ℃。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃), δ:8.61(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.35(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.22~7.18(m, 1H), 7.12(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.07(d, J=7.8 Hz, 1H), 6.81(t, J=7.3 Hz, 1H), 6.60(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.57(s, 1H), 4.78(s, 2H), 3.93(s, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃), δ:169.43, 146.35, 138.36, 134.60, 130.05, 129.99, 129.43, 125.12, 124.62, 120.02, 119.04, 117.96, 111.49, 64.72, 49.17;IR (KBr), σ/cm^-1:3408, 3366, 3080, 1676, 1618, 1604, 1591, 1552, 1513, 1476, 1453, 1423, 1310, 1274, 1253, 994, 782, 749。

  N-(4-氯苯基)-2-[(2-羟甲基苯基) 氨基]乙酰胺 (3i):白色固体，产率64%, mp 102.0~103.9 ℃。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃), δ:8.58(s, 1H), 7.45(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.26(d, J=3.4 Hz, 2H), 7.24(s, 1H), 7.13(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.81(t, J=7.3 Hz, 1H), 6.62(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.59(s, 1H), 4.79(s, 2H), 3.96(s, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃), δ:169.60, 146.41, 135.86, 130.00, 129.50, 129.04(2C), 126.26, 125.22, 121.39(2C), 118.94, 111.44, 64.61, 49.10;IR (KBr), σ/cm^-1:3396, 3202, 3015, 1681, 1661, 1608, 1589, 1524, 1491, 1459, 1400, 1305, 1255, 1091, 989, 842, 744。

  1.2.2   2-(芳氨基乙基氨基) 苯甲醇类化合物 (5) 的合成

  向100 mL三口圆底烧瓶中加入2-[(2-羟甲基苯基) 氨基]乙酰胺3(2 mmol)，30 mL无水THF作溶剂，通入N₂气，在冰浴条件下，分批加入LiAlH₄(0.35 g, 9.2 mmol)，加热回流24 h。待反应完后冷却，缓慢加入1 mL蒸馏水，随后加入1 mL 15%的NaOH溶液和1.5 mL蒸馏水，搅拌2~3 min，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液用乙酸乙酯 (10 mL×2) 萃取，有机相依次用水 (15 mL×2)、氯化钠的饱和溶液 (15 mL×2) 洗涤，再用无水硫酸钠干燥。抽滤，减压脱溶后所得粗产物经柱层析快速分离 (展开剂：石油醚/乙酸乙酯)，得到化合物5。

  2-[2-(2-甲苯基氨基) 乙基氨基]苯甲醇 (5a)：柱层析展开剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)=5:1，淡黄色固体，0.487 g，产率95%, mp 77.6~77.9 ℃。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃), δ:7.21~7.24(m, 1H), 7.04~7.08(m, 2H), 6.69(dd, J=16.2, 7.9 Hz, 2H), 6.54(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.45(s, 2H), 4.61(s, 2H), 3.40(s, 4H), 2.26(s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃), δ:147.43, 145.91, 130.24, 129.74, 129.29, 127.16, 124.72, 122.45, 117.34, 116.99, 110.83, 109.86, 64.80, 42.97, 42.72, 17.55;IR (KBr)，σ/cm^-1:3394, 3044, 2855, 1604, 1584, 1509, 1465, 1443, 1311, 1262, 1134, 1048, 994, 751；元素分析 (按C₁₆H₂₀N₂O计算)/%:C 74.97, H 7.86, N 10.93, 实测值：C 74.83, H 7.84, N 10.89。

  2-[2-(3-甲苯基氨基) 乙基氨基]苯甲醇 (5b)：柱层析展开剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)=5:1，淡黄色固体，0.467 g，产率91%, mp 55.1~58. 3℃。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃), δ:7.24~7.26(m, 1H), 7.00~7.09(m, 2H), 6.69(dd, J=16.2, 7.9 Hz, 2H), 6.54(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.45(s, 2H), 4.63(s, 2H), 3.42(s, 4H), 2.28(s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃), δ: 148.09, 147.39, 139.15, 129.71, 129.32, 129.22, 124.68, 118.68, 116.95, 113.85, 110.84, 110.26, 64.75, 43.02, 42.95, 21.68;IR (KBr), σ/cm^-1:3387, 3347, 3044, 2923, 2856, 1606, 1587, 1497, 1467, 1322, 1000, 750；元素分析 (按C₁₆H₂₀N₂O计算)/%:C 74.97, H 7.86, N 10.93, 实测值：C 74.80, H 7.83, N 10.90。

  2-[2-(4-甲苯基氨基) 乙基氨基]苯甲醇 (5c)：柱层析展开剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)=4:1，淡黄色固体，0.487 g，产率95%, mp 69.1~72.5 ℃。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃), δ:7.23(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.06(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.99(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.70(dd, J=18.1, 7.8 Hz, 2H), 6.57(d, J=8.1 Hz, 2H), 4.64(s, 2H), 3.41(s, 4H), 2.24(s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃), δ:147.44, 145.78, 129.88(2C), 129.73, 129.36, 127.12, 124.77, 116.99, 113.40(2C), 110.93, 64.73, 43.48, 42.93, 20.50;IR (KBr), σ/cm^-1:3401, 3273, 3152, 3024, 2921, 2854, 1609, 1589, 1516, 1489, 1452, 1311, 1291, 996, 809, 737；元素分析 (按C₁₆H₂₀N₂O计算)/%:C 74.97, H 7.86, N 10.93, 实测值：C 74.81, H 7.83, N 10.88。

  2-[2-(3-甲氧基苯基氨基) 乙基氨基]苯甲醇 (5d)：柱层析展开剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)=1:2，棕黄色油状物，0.447 g，产率82%。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃), δ:7.23(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.05~7.09(m, 2H), 6.70(dd, J=16.7, 7.9 Hz, 2H), 6.27(dd, J=15.4, 8.1 Hz, 2H), 6.19(s, 1H), 4.63(s, 2H), 3.75(s, 3H), 3.41(s, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃), δ:160.93, 149.55, 147.46, 130.17, 129.81, 129.41, 124.76, 117.06, 110.91, 106.26, 102.89, 99.07, 64.88, 55.22, 43.10, 42.95;IR (KBr), σ/cm^-1:3397, 3044, 2929, 2861, 1606, 1515, 1462, 1310, 1265, 1209, 1162, 1046, 991, 827, 750, 688；HRMS (ESI) 计算值C₁₆H₂₀N₂O₂的[M+H]⁺:273.1603，实测值：273.1597。

  2-[2-(4-甲氧基苯基氨基) 乙基氨基]苯甲醇 (5e)：柱层析展开剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)=1:2，褐色油状物，0.501 g，产率92%。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃), δ:7.23(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.06(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.78(d, J=8.7 Hz, 2H), 6.70(dd, J=15.2, 7.7 Hz, 2H), 6.62(d, J=8.7 Hz, 2H), 4.63(s, 2H), 3.75(s, 3H), 3.40(d, J=5.4 Hz, 2H), 3.37(d, J=5.4 Hz, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃), δ:152.39, 147.40, 142.12, 129.69, 129.31, 124.70, 116.93, 114.92(2C), 114.57(2C), 110.87, 64.72, 55.84, 44.11, 42.91;IR (KBr), σ/cm^-1:3401, 3276, 3006, 2832, 1607, 1586, 1512, 1461, 1311, 1285, 1238, 1035, 994, 825, 746, 733。

  2-[2-(苯基氨基) 乙基氨基]苯甲醇 (5f)：柱层析展开剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)=3:1，淡黄色固体，0.393 g，产率81%, mp 70.2~71.6 ℃。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃), δ:7.24(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.20(t, J=7.7 Hz, 2H), 7.06(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.69~6.76(m, 3H), 6.65(d, J=8.0 Hz, 2H), 4.62(s, 2H), 3.42(s, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃), δ:148.05, 147.37, 129.70, 129.36(2C), 129.33, 124.73, 117.75, 116.98, 113.09(2C), 110.86, 64.69, 43.01, 42.85;IR (KBr), σ/cm^-1:3395, 3047, 2921, 2864, 1603, 1507, 1463, 1317, 1258, 1219, 1183, 994, 750, 692, 506；元素分析 (按C₁₅H₁₈N₂O计算)/%:C 74.35, H 7.49, N 11.56, 实测值：C 74.15, H 7.46, N 11.52。

  2-[2-(2-氯苯基氨基) 乙基氨基]苯甲醇 (5g)：柱层析展开剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)=6:1，淡黄色固体，0.421 g，产率76%, mp 62.9~64.5 ℃。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃), δ:7.23(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.16~7.11(m, 1H), 7.08(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.37~6.74(m, 3H), 6.64(dd, J=11.0, 4.2 Hz, 1H), 4.66(s, 2H), 3.48(s, 4H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃), δ:147.23, 143.83, 129.68, 129.26(2C), 127.80, 124.81, 119.46, 117.51, 117.02, 111.29, 110.73, 64.83, 42.64, 42.55;IR (KBr), σ/cm^-1:3396, 3074, 2972, 1598, 1513, 1459, 1320, 1291, 1087, 1048, 1033, 745；元素分析 (按C₁₅H₁₇ClN₂O计算)/%:C 65.10, H 6.19, N 10.12, 实测值：C 65.25, H 6.17, N 10.08。

  2-[2-(3-氯苯基氨基) 乙基氨基]苯甲醇 (5h)：柱层析展开剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)=5:1，淡黄色油状物，0.432 g，产率78%, ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃), δ:7.23(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.06(t, J=7.9 Hz, 2H), 6.71(dd, J=7.5, 3.5 Hz, 2H), 6.67(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.60(s, 1H), 6.49(d, J=8.1 Hz, 1H), 4.65(s, 2H), 3.42(d, J=5.0 Hz, 2H), 3.40(d, J=5.0 Hz, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃), δ:149.19, 147.26, 135.06, 130.24, 129.73, 129.35, 124.73, 117.45, 117.11, 112.54, 111.37, 110.83, 64.79, 42.83, 42.67;IR (KBr), σ/cm^-1:3403, 3047, 2924, 2858, 1597, 1509, 1464, 1318, 1258, 990, 787, 754, 683。

  2-[2-(4-氯苯基氨基) 乙基氨基]苯甲醇 (5i)：柱层析展开剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)=5:1，淡黄色油状物，0.448 g，产率81%。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃), δ:7.15~7.18(m, 1H), 7.03(d, J=8.7 Hz, 2H), 6.92(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.56~6.65(m, 2H), 6.41(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.42(s, 2H), 3.22(d, J=4.1 Hz, 2H), 3.19(d, J=5.2 Hz, 2H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃), δ:147.21, 146.73, 129.71, 129.43, 129.19(2C), 124.96, 122.23, 117.27, 114.31(2C), 111.08, 64.28, 43.20, 42.72;IR (KBr), σ/cm^-1:3417, 3039, 2922, 1600, 1496, 1459, 1311, 1260, 1177, 1090, 991, 815, 750, 615, 506;HRMS (ESI) 计算值C₁₅H₁₇ClN₂O [M+H]⁺:277.1108，实测值：277.1175。

  2   结果与讨论

  2.1   合成方法

  根据合成路线1，对于目标化合物5的合成，能否实现2-氨基苯甲醇的N-烷基化反应生成化合物3非常重要。我们首先尝试在碳酸钾的作用下，四氢呋喃为溶剂，溴乙酰苯胺与2-氨基苯甲醇在65 ℃下反应，幸运的是反应发生了，且只分离到化合物3f (R=H)，产率为36%。化合物3f的结构用IR、¹H NMR和¹³C NMR等进行了确定。在IR谱中，在3265 cm^-1处呈现出一个单峰，应为仲胺基团 (—NH—) 的吸收峰；同时也排除了N原子双烷基化的可能，因为其产物如果为叔胺，由于无N—H键则应无N—H吸收峰。如果反应发生在O原子上，则产物分子中含有一个NH₂基团，即化合物为伯胺，那么其红外光谱应呈现出一个双峰。在¹H NMR中，在4.72处有一个单峰，被认为是与羟基相连的亚甲基 (—CH₂OH) 质子的化学位移；在3.86处有一个单峰，被认为是与N原子相连的亚甲基 (—CH₂—) 质子的化学位移。根据ChemBioBraw (Ultra 12.0版) 模拟计算得到处在苯环和氧原子之间的亚甲基质子的化学位移应为4.61，与N原子相连的亚甲基质子的化学位移应为3.82，这与实验结果非常吻合。相反，如果烷基化反应发生在O原子上，则根据ChemBioBraw (Ultra 12.0版) 模拟计算得到处在苯环和O原子之间的亚甲基质子的化学位移应为4.80，处在羰基和N原子之间的亚甲基质子的化学位移应为4.31。显然这与前面的实验结果相差较大。通过上述分析，充分说明烷基化反应主要发生在N原子上，生成产物3的结构正如图 1所示。此外，我们已利用化合物3f与4-硝基苯甲醛反应，确实生成了相应的环化反应产物：3, 1-苯并噁嗪类化合物^[25]。

  为了提高反应产率，我们以DMF和THF混合作溶剂 (体积比1:2)，反应物的量之比为n(2):n(1):n(K₂CO₃)＝1.0:1.2:1.4，65 ℃下反应12 h，发现化合物3f的产率可提高到70% (表 1)。在此条件下进一步合成了化合物3a~3i，产率为64%~83%。

  表 1  化合物3和5^a的合成结果 Table 1.  Results of the preparation of compounds 3 and 5

  表选项

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  No.RYield ^b/%1o-CH₃3a (82)5a (95)9p-Cl3i (64)5i (81)

  Product 3	Product 5
  2	m-CH3	3b (66)	5b (91)
  3	p-CH3	3c (72)	5c (95)
  4	m-OCH3	3d (78)	5d (82)
  5	p-OCH3	3e (80)	5e (92)
  6	H	3f (70)	5f (81)
  7	o-Cl	3g (80)	5g (76)
  8	m-Cl	3h (83)	5h (78)
  a.Condtions for synthesis of compound 5:n(LiAlH4):n(acetyl aryl amine 3)=4.6:1. Solvent：THF. Time：24 h. Temperature：65 ℃; b.isolated yield.

  表 1  化合物3和5^a的合成结果
  Table 1.  Results of the preparation of compounds 3 and 5

  接着利用LiAlH₄为还原剂，对所合成的取代乙酰芳胺类化合物3进行还原来合成2-(芳氨基乙基氨基) 苯甲醇类化合物5a~5i。对于化合物5a的合成，当n(LiAlH₄):n(3a)=3.0:1时，化合物5a的产率仅为48% (表 2)，但是当n(LiAlH₄):n(3a)=4.6:1时，化合物5a的产率提高到95%，再继续增加LiAlH₄的用量，化合物5a的产率反而降低，这可能是由于LiAlH₄的用量增大，副产物随之增多之故。同时LiAlH₄的用量过多不仅带来浪费，而且对后处理也不利。由此可知，n(LiAlH₄):n(3a)=4.6:1较为合适。在此优化条件下，进一步合成了化合物5b~5i，收率为76%~95% (表 1)。从表中可知，苯环上的R为供电子基团的产率比为吸电子基团的高。化合物5与化合物3在IR和¹³C NMR谱中显著不同的是前者均未呈现出羰基的特征峰，表明羰基已被还原。

  表 2  LiAlH₄用量对化合物5a生成产率的影响 Table 2.  The effect of the amount of LiAlH₄ on the yield of compound 5a

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  n(LiAlH₄):n(3a)3.0:13.8:14.6:15.4:1Yield/%48609586

  表 2  LiAlH₄用量对化合物5a生成产率的影响
  Table 2.  The effect of the amount of LiAlH₄ on the yield of compound 5a

  此外，为了从N原子和O原子上的电荷分布来说明N、O原子的亲核性大小，我们采用Gaussian 98W量子化学软件，用B3LYP方法在6-311++G (d, p) 基组水平下优化了2-氨基苯甲醇的结构并进行了Mulliken电荷分析^[26]，结果如表 3所示。从表 3可知，N原子上的电何为-0.672549 au，O原子上的电荷为-0.536454 au，表明N原子上的电子云密度比O原子大，从而说明N原子的亲核性比O原子大，这与上述实验结果是一致的。

  表 3  2-氨基苯甲醇的Mulliken电荷分析结果 Table 3.  The Mulliken charge of 2-aminobenzyl alcohol

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  Compound′s structureAtomMullikencharges/auMullikenpopulations C (1)-0.090536.09053N (9)-0.6725497.67255

  C (2)	-0.111386	6.11139
  C (3)	0.241724	5.75828
  C (4)	0.104488	5.89551
  C (5)	-0.133237	6.13324
  C (6)	-0.093193	6.09319
  C (7)	-0.026636	6.02664
  O (8)	-0.536454	8.53645

  表 3  2-氨基苯甲醇的Mulliken电荷分析结果
  Table 3.  The Mulliken charge of 2-aminobenzyl alcohol

  2.2   目标化合物的波谱特征

  化合物5a~5i的结构用IR、¹H NMR、¹³C NMR、元素分析和HRMS等进行了表征，均呈现出了相应的特征峰 (见实验部分)，这可用化合物5c为例予以说明。在化合物5c的IR谱中，3273 cm^-1处有一尖的吸收峰，表明化合物中含有—NH；在3152 cm^-1处有一宽的吸收峰，表明化合物中含有—OH；在3024 cm^-1处有吸收峰，表明化合物中含有CH；在1609和1589 cm^-1处的吸收峰，表明化合物中含有CC键。在¹H NMR谱中，甲基质子的化学位移为2.24，单峰；处在两个N原子之间的两个亚甲基 (—CH₂CH₂—) 质子的化学位移为3.41，为单峰 (见辅助材料谱图部分)，这说明两个亚甲基为化学等价，不发生相互偶合，但是原因倘不清楚；与羟基相连的亚甲基 (—CH₂OH) 质子的化学位移为4.64，单峰；而芳环上氢原子的质子的化学位移在6.57~7.23之间，为多重峰。在其¹³C NMR中，甲基碳的化学位移为20.50，处在两个N原子之间的两个亚甲基 (—CH₂CH₂—) 碳的化学位移为42.93和43.48，与醇羟基相连的亚甲基 (—CH₂OH) 碳的化学位移为64.73，苯环碳原子的化学位移为110.93~147.44。上述分析说明化合物5c的结构与预期相吻合。

  2.3   抑菌活性

  采用离体法^[27]测定了目标化合物5a~5i对油菜菌核病菌 (Sclerotonia sclerotiorum)、辣椒疫霉病菌 (Phytophythora capsici)、黄瓜灰霉病菌 (Botrytis cinerea)、水稻纹枯病菌 (Rhizoctorzia solani)、小麦赤霉病菌 (Gibberella zeae) 和稻瘟病菌 (Magnaporthe oryzae) 的抑制活性。对于稻瘟病菌，测试化合物的浓度为50 mg/L，对于其余病菌，测试化合物的浓度为25 mg/L。测试结果见表 4，抑菌活性用抑制率表示。总的来说，大部分化合物对所测试病菌具有中等至良好的抑菌活性，其中，化合物5e对辣椒疫霉病菌的抑制活性达73.0%；化合物5g对纹枯病菌的抑制活性为72.1%，对灰霉病菌的抑制活性为71.9%；化合物5i对菌核病菌的抑制活性为68.1%。此外，化合物的活性与结构之间没有明显关系，但是对于菌核病菌和灰霉病菌来说，化合物分子中苯环上的R为吸电子基团的抑制活性高于R为供电子基团或H原子的活性。

  表 4  化合物5a~5i的抑菌活性 (抑制率/%)^* Table 4.  Fungicidal activity (inhibitory rate/%) of products 5a~5i

  表选项

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  No.RCompoundS.sclerotiorumP.capsiciB.cinereaR.solaniG.zeaeM.oryzae1o-CH₃5a23.322.219.233.317.141.29p-Cl5i68.111.138.511.812.252.9

  2	m-CH3	5b	27.9	22.2	15.4	43.1	11.0	29.4
  3	p-CH3	5c	44.2	11.1	19.2	31.4	14.6	47.1
  4	m-OCH3	5d	20.9	11.1	34.6	19.6	31.7	47.1
  5	p-OCH3	5e	44.2	73.0	30.8	17.6	34.1	47.1
  6	H	5f	20.9	22.2	15.4	35.3	11.0	41.2
  7	o-Cl	5g	43.2	50.0	71.9	72.1	36.1	33.3
  8	m-Cl	5h	49.4	44.4	50.0	54.7	38.9	38.9
  *Inhibitory activity grade:A.inhibitory rate≥90%; B.70%≤inhibitory rate＜90%; C.50%≤inhibitory rate＜70%; D.inhibitory rate＜50%.

  表 4  化合物5a~5i的抑菌活性 (抑制率/%)^*
  Table 4.  Fungicidal activity (inhibitory rate/%) of products 5a~5i

  3   结论

  本文提供了一种由2-氨基苯甲醇合成2-(芳氨基乙基氨基) 苯甲醇类化合物的简单有效方法。通过溴乙酰芳胺与2-氨基苯甲醇的N-烷基化反应生成2-[(2-羟甲基苯基) 氨基]乙酰芳胺类化合物，然后用LiAlH₄还原生成了一系列结构新颖的2-(芳氨基乙基氨基) 苯甲醇类化合物5a~5i，其中N-烷基化反应是关键。对目标化合物的杀菌活性进行了测试，大部分显示中等至良好的活性。

  辅助材料 (Supporting Information)[化合物3和5的¹ H NMR和¹³ C NMR图谱]可以免费从本刊网站 (http://yyhx.ciac.jl.cn/) 下载。

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  Scheme 1  Synthesis of 2-[2-(arylamino) ethylamino]benzyl alcohol 5

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  表 1  化合物3和5^a的合成结果

  Table 1.  Results of the preparation of compounds 3 and 5

  No.RYield ^b/%1o-CH₃3a (82)5a (95)9p-Cl3i (64)5i (81)

  Product 3	Product 5
  2	m-CH3	3b (66)	5b (91)
  3	p-CH3	3c (72)	5c (95)
  4	m-OCH3	3d (78)	5d (82)
  5	p-OCH3	3e (80)	5e (92)
  6	H	3f (70)	5f (81)
  7	o-Cl	3g (80)	5g (76)
  8	m-Cl	3h (83)	5h (78)
  a.Condtions for synthesis of compound 5:n(LiAlH4):n(acetyl aryl amine 3)=4.6:1. Solvent：THF. Time：24 h. Temperature：65 ℃; b.isolated yield.

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  表 2  LiAlH₄用量对化合物5a生成产率的影响

  Table 2.  The effect of the amount of LiAlH₄ on the yield of compound 5a

  n(LiAlH₄):n(3a)3.0:13.8:14.6:15.4:1Yield/%48609586

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  表 3  2-氨基苯甲醇的Mulliken电荷分析结果

  Table 3.  The Mulliken charge of 2-aminobenzyl alcohol

  Compound′s structureAtomMullikencharges/auMullikenpopulations C (1)-0.090536.09053N (9)-0.6725497.67255

  C (2)	-0.111386	6.11139
  C (3)	0.241724	5.75828
  C (4)	0.104488	5.89551
  C (5)	-0.133237	6.13324
  C (6)	-0.093193	6.09319
  C (7)	-0.026636	6.02664
  O (8)	-0.536454	8.53645

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  表 4  化合物5a~5i的抑菌活性 (抑制率/%)^*

  Table 4.  Fungicidal activity (inhibitory rate/%) of products 5a~5i

  No.RCompoundS.sclerotiorumP.capsiciB.cinereaR.solaniG.zeaeM.oryzae1o-CH₃5a23.322.219.233.317.141.29p-Cl5i68.111.138.511.812.252.9

  2	m-CH3	5b	27.9	22.2	15.4	43.1	11.0	29.4
  3	p-CH3	5c	44.2	11.1	19.2	31.4	14.6	47.1
  4	m-OCH3	5d	20.9	11.1	34.6	19.6	31.7	47.1
  5	p-OCH3	5e	44.2	73.0	30.8	17.6	34.1	47.1
  6	H	5f	20.9	22.2	15.4	35.3	11.0	41.2
  7	o-Cl	5g	43.2	50.0	71.9	72.1	36.1	33.3
  8	m-Cl	5h	49.4	44.4	50.0	54.7	38.9	38.9
  *Inhibitory activity grade:A.inhibitory rate≥90%; B.70%≤inhibitory rate＜90%; C.50%≤inhibitory rate＜70%; D.inhibitory rate＜50%.

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