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MXene在癌症精准诊疗中的应用

孙义民 ,  王展鹏 ,  仝朋飞 ,  肖菲

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引用本文: 孙义民, 王展鹏, 仝朋飞, 肖菲. MXene在癌症精准诊疗中的应用[J]. 无机化学学报, 2023, 39(8): 1441-1462. doi: 10.11862/CJIC.2023.103 shu
Citation:  Yi-Min SUN, Zhan-Peng WANG, Peng-Fei TONG, Fei XIAO. Application of MXene for precise cancer diagnosis and treatment[J]. Chinese Journal of Inorganic Chemistry, 2023, 39(8): 1441-1462. doi: 10.11862/CJIC.2023.103 shu

MXene在癌症精准诊疗中的应用

  • 1.

    武汉工程大学，等离子体化学与新材料湖北省重点实验室，武汉 430205

  • 2.

    河南科技大学临床医学院，河南科技大学第一附属医院，河南省显微外科研究所，洛阳 471003

  • 3.

    华中科技大学化学与化工学院，能量转换与存储材料化学教育部重点实验室，武汉 430074

    • 通讯作者: 孙义民, E-mail: ymsun@wit.edu.cn; 肖菲, E-mail: xiaofei@hust.edu.cn
  • 基金项目:

    国家自然科学基金 51504168

    湖北省教育厅科学研究计划 B2021075

摘要: 癌症是威胁人类健康的第二号杀手，精准的筛查诊断技术和高效的治疗手段是治愈癌症的关键。纳米技术的迅猛发展为癌症的诊疗带来了新的思路和希望。新型二维材料MXene具有大的比表面积、高的导电性、良好的亲水性和优异的生物相容性，可以作为优良的基底材料构建生物传感平台，并通过兼容其他材料，形成具有高催化性能的MXene复合物，从而实现癌症生物标志物的精准检测。此外，MXene组分可调，且在可见光到红外区域具有强烈吸收和高光热转换效率，是理想的肿瘤光热治疗(PTT)试剂。迄今为止，关于MXene在癌症诊疗领域的专题论述鲜有报道。鉴于此，本文根据癌症生物标志物进行分类，综述了近年来基于MXene的生物传感平台在癌症标志物检测中的应用，并归纳了不同的MXene材料在PTT领域的最新研究进展，进而提出MXene在癌症诊疗领域面临的挑战和未来发展趋势。

English

  • 0.   引言

    癌症是21世纪威胁人类健康的三大杀手之一，人们常常认为“癌症就是绝症”。现代医学证明，癌症并非不可治愈，而是可防可治的，早发现、早诊断、早治疗的“三早”策略是世界卫生组织明确指出的癌症防控最有效的途径。因此，精准的筛查诊断技术和高效的治疗方法是治愈癌症的关键因素[1]。纳米材料的不断涌现为癌症的诊断和治疗带来了新思路和新希望[2-6]。近年来，一类新型的二维纳米材料：过渡金属碳化物/氮化物或碳氮化物(MXene)，已被成功用于癌症的精准医疗。MXene的化学式为Mn+1AXn，其中M为早期过渡金属(Zr、Hf、Sc、Ti、Nb、Ta、V、Cr、和Mo)，A是ⅢA或ⅣA族元素，X是C和/或N，n=1、2、3[7-15]。与其他二维材料，诸如石墨烯(graphene)、氮化碳(C3N4)、过渡金属硫化物(TMDs)、层状双金属氢氧化物(LDHs)、黑磷(BP)、金属有机骨架(MOFs)等相比，MXene在癌症的精准医疗领域具有独特的优势。

    在癌症标志物诊断方面：(1) 接近原子厚度的超薄层状结构赋予MXene极大的比表面积，可以作为优良的基底材料，有利于生物分子负载、靶向检测和电化学分析等[16-17]。(2) MXene导电性显著，大大优于C3N4、TMDs、LDHs、MOFs等，有望实现直接电子转移，从而获得较大的电极反应速率，较低的检出限(LOD)、高的灵敏度和良好的选择性[18]。(3) MXene亲水性优异。不同于疏水性的石墨烯、TMDs和C3N4等，MXene片层上存在丰富的官能团(—OH、O、F等)，能够将亲水性和导电性完美统一[19]，这对于生物传感至关重要。(4) MXene易于表面改性和功能化修饰，便于与其他生物识别因子结合(或吸附)，增强信号响应，优于C3N4、TMDs和BP[20]。(5) MXene具有良好的生物相容性且对生物体无毒，在动物体内容易降解和清除[21]。

    在癌症治疗方面：(1) 与氧化石墨烯相比，MXene纳米片从可见光到近红外区域，包括750~1 000 nm的第一近红外(NIR-Ⅰ)窗口和1 000~1 350 nm的第二近红外(NIR-Ⅱ)窗口，均显示出强而有力的吸收，为光声成像(PAI)以及光热治疗(PTT)提供可行性[22-25]。(2) 某些MXene具有优异的光热转换效率，如Ta4C3(44.7%)[23]、Mo2C(42.9%)[26]和Nb2C(45.65%)[22]，优于绝大多数的无机光热剂，有望用于深层次的光动力学治疗。(3) MXene具有可调的化学组分，其中的一些过渡金属原子具有较高的原子序数(如Ta和W)，在计算机断层扫描(CT)成像和辐射敏化方面表现出较强的X射线衰减能力，同时顺磁过渡金属成分(如Cr和V)使得MXene有可能被用作磁共振成像(MRI)的造影剂[27-28]。

    虽然MXene在储能[29]、催化[22, 24, 28, 30-32]、电磁屏蔽[5]、传感[12, 33]、吸附[19]领域的报道屡见不鲜，但在生物医学领域的报道却并不多见，特别是癌症精准诊疗方面更是鲜有报道。针对此问题，本论文根据癌症标志物进行划分，归纳了基于MXene的纳米材料对不同种类癌症标志物的特异性检测，并总结了不同的MXene材料在PTT领域的最新研究进展。

    1.   用于检测癌症生物标志物的MXene传感器

    癌症生物标志物(cancer biomarkers)是指由肿瘤细胞直接产生或由非肿瘤细胞经肿瘤细胞诱导产生的物质[34-35]。它不仅可以从分子水平探讨发病机制，通过定量检测癌症标志物还可对癌症存在、发病过程及预后作出判断，是临床领域中风险评估和早期诊断的重要方法[36-37]。癌症标志物种类繁多，检测方法也各异，常见的临床检测方法有：放射免疫分析(RIA)、化学发光免疫分析(CLIA)、酶联免疫吸附试验(ELISA)、聚合酶链式反应(PCR)、免疫传感器、蛋白组学、分子生物学方法、液体活检等[38-40]。与传统方法相比，电化学传感器是一门由生物、化学、物理、医学、电子技术等多种学科互相渗透成长起来的交叉学科，具有灵敏度高、选择性好、响应快、样品消耗量小、专一性强、易于实现自动连续测量及控制、设备小型化等优点[41-42]，能有效降低漏诊率和误诊率，同时避免了重复、繁琐的操作，使结果更准确[43-44]，在临床诊断中有着重要的应用前景。尽管不同检测方法均有其优势与不足，但是电化学检测方法确实可以作为其他方法的有益补充。目前，电化学方法已成功实现多巴胺[45]、癌胚抗原[46]、甲胎蛋白[47]、前列腺特异性抗原[48]等肿瘤标志物的高灵敏检测。

    能够在肿瘤早期检出低含量肿瘤标志物，永远是临床肿瘤诊断的主要需求。不管使用何种材料、使用何种方法，提高检测的灵敏性、特异性及稳定性永远是肿瘤标志物研究所追求的目标。鉴于电化学检测的优势和MXene材料独特的性质，本文筛选了十余种与癌症关联的特异性标志物，重点介绍了利用MXene及其复合材料构建的电化学传感平台在癌症生物标志物检测方面的应用。

    1.1   MUC1糖蛋白

    Mucin1(MUC1)是一种高分子量跨膜糖蛋白。由于其在肿瘤组织中的异常表达，已被开发为乳腺癌早期诊断的生物标志物[49]。与正常人相比，MUC1在乳腺癌患者中高度表达[50]。因此，开发一种高灵敏度、高选择性的MUC1检测方法对乳腺癌的早期筛查具有重要意义。青岛大学张菲菲教授等[51]基于互补DNA-二茂铁(cDNA-Fc)/Ti3C2-MXene探针，构建了一种用于检测乳腺癌标志物MUC1的电化学适体传感器(图 1)。二茂铁标记的互补DNA(cDNA-Fc)结合在Ti3C2-MXene的表面制备cDNA-Fc/Ti3C2-MXene探针。然后，将MUC1适配体(Apt)通过Au-S键固定在玻碳电极上，生成Apt/Au/GCE。在cDNA-Fc/Ti3C2-MXene探针与适体部分互补后，制备出一个cDNA-Fc/Ti3C2-MXene/Apt/Au/GCE适体。当使用适体传感器识别MUC1时，cDNA-Fc/Ti3C2-MXene探针与MUC1之间发生竞争过程，MUC1与适体的结合会导致DNA构象发生改变，使得cDNA-Fc/Ti3C2-MXene探针从传感电极脱落，从而导致电信号的降低，因此，通过检测这一竞争过程所产生的电流信号的变化，即可实现对MUC1的灵敏检测。该传感器的线性范围为1.0 pmol·L-1~10 μmol·L-1，LOD低至0.33 pmol·L-1，可用于癌症的初期临床诊断。

    图 1

    图 1.  竞争性电化学适体传感器的制备过程[51]
    Figure 1.  Preparation process for the competitive electrochemical aptasensor[51]
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    1.2   癌胚抗原

    癌胚抗原(CEA)是一种糖蛋白，也是一种广泛应用的肿瘤标志物，在胃癌、结直肠癌、乳腺癌、肝癌和胰腺癌等多种恶性肿瘤中均有表达[52-55]。血清CEA用于临床研究，以识别早期疾病，监测肿瘤复发，对临床癌症诊断具有重要参考意义[56]。Kumar等[57]通过最小强度分层法(minimally intensive layer delamination)制备了Ti3C2-MXenes超薄纳米片，并用氨基硅烷功能化，从而为固定生物受体提供共价结合，进而能够对CEA进行超灵敏和无标记识别。所得到的电化学生物传感器具有1×10-4~2×103 ng·mL-1的线性范围、37.9 μA·ng-1·mL·cm-2的高灵敏度以及1.8×10-5 ng·mL-1的低检出限。吉林大学崔小强教授等[58]构建了二维结构的氨基功能化Ti3C2-MXene表面等离子体共振(SPR)生物传感器，生物传感器采用中空金纳米颗粒(HGNPs)-葡萄球菌蛋白A(SPA)复合物修饰的N-Ti3C2-MXene纳米薄片作为传感平台，并与氨基硅烷进行功能化，为单克隆抗原CEA的共价固定化提供了亲水生物相容的纳米平台。该SPR生物传感器的线性检测范围为0.001~1 000 pmol·L-1，LOD为0.15 fmol·L-1(图 2)。在另外一项研究中，崔小强等[59]构建了利用Ti3C2-MXenes和多壁碳纳米管(MWCNTs)-聚多巴胺(PDA)-银纳米颗粒(AgNPs)的超灵敏SPR生物传感器检测CEA。此SPR生物传感器利用了基于Ti3C2-MXenes的传感平台和MWCNTs-PDA-AgNPs的信号增强器。MXene可以为SPR生物传感提供一个大的亲水生物相容性表面。Ti3C2-MXene/AgNPs复合材料用SPA修饰以定向并固定单克隆抗CEA抗体(Ab1)。通过引入MWCNTs-PDA-AgNPs多克隆抗CEA抗体(MWPAg-Ab2)偶联物，并结合三明治形结构，该体系检测CEA的线性范围为2×10-16~2×10-8 mol·L-1，LOD达0.07 fmol·L-1。这种生物传感方法在真实血清样本中表现出良好的重复性和高特异性，为评估CEA提供了一种有前途的方法，可用于癌症早期诊断和监测人血清CEA。该传感平台结构简单，操作方便，并具有适当的灵敏度和选择性。研究表明，与多克隆抗体结合的纳米杂化结构可以改善免疫反应检测灵敏度。

    图 2

    图 2.  具有识别CEA的多功能超薄氨基官能化Ti3C2-MXenes[58]
    Figure 2.  Ultrathin amino-functionalized Ti3C2 MXenes with multifunctionality for the recognition of CEA[58]

    APTES: (3-aminopropyl) triethoxysilane, HGNPs: hollow AuNPs, SPA: staphylococcal protein A, BSA: bovine serum albumin, Ab: antibody.

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    1.3   骨桥蛋白

    骨桥蛋白(OPN)是一种可调节肿瘤转移的磷蛋白，可看作是恶性肿瘤生长的血清标志[60]。在肿瘤培养的基质细胞中过度表达，可导致癌症变化；它可以通过上调不同的信号通路在肿瘤侵袭、生长、血管生成和转移中发挥关键作用[61]。郑州大学周南教授等[62]将聚吡咯(PPy)嵌入到Ti3C2TX-MXene与磷钼酸(PMo12)的复合材料中，得到PPy@Ti3C2TX/PMo12杂化物(图 3A)，该杂化物不仅表现出丰富的化学功能、相对较高的结晶度和均匀的表面形貌，而且还表现出理想的电化学性能，且具有良好的稳定性和生物相容性，还对OPN适配体链具有很强的结合力。将PPy@Ti3C2TX/PMo12用作强锚定OPN适体的增强平台，可制得用于检测OPN的阻抗型适体生物传感器。利用Apt/PPy@Ti3C2TX/PMo12修饰的裸金电极(AE)来检测OPN，电化学阻抗谱(EIS)随OPN浓度的变化如图 3B所示，其线性范围为0.05~10 000 pg·mL-1，LOD可低至0.98 fg·mL-1(图 3C)，性能优于之前已报道的其他OPN适体传感器[63]。

    图 3

    图 3.  (A) 基于PPy@Ti3C2TX/PMo12的OPN适体传感器的构建; (B) OPN/Apt/PPy@Ti3C2TX/PMo12/AE随OPN浓度变化(0.05~10 000 pg·mL-1)的EIS响应曲线; (C) 电荷转移电阻ΔRct对OPN浓度的标准曲线[62]
    Figure 3.  (A) Fabrication of aptasensor for the recognition of OPN based on PPy@Ti3C2TX/PMo12; (B) EIS responses of OPN/Apt/PPy@Ti3C2TX/PMo12/AE for the detection of OPN with different concentrations (0.05-10 000 pg·mL-1) (C) Dependence of the ΔRct for the OPN concentration[62]
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    1.4   细胞外囊泡

    细胞外囊泡(extracellular vesicles，EVs)是细胞旁分泌产生的一种亚细胞成分，近年来学界研究的热点——外泌、膜微粒及微囊泡等均在其范畴。EVs包含DNA、miRNA、微核糖核酸和蛋白质等各种细胞内成分，影响体内多种生理和病理过程，可被认为是癌症初步检测的合适生物标志物[63-65]，可用电化学发光(ECL)技术检测。青岛大学王宗花教授等[66]以适体修饰的Ti3C2-MXenes纳米片作ECL纳米探针，构建了具有特异灵敏度和高选择性的EVs生物传感器。通过改变电极表面的上皮细胞黏附分子(EpCAM)蛋白重编码适体，可以将EVs显著捕获到电极表面。此生物传感器的LOD为125 particle·μL-1。在另一项研究中，福建师范大学戴宏教授等[67]制备了一种用于外泌体检测的ECL和光热双模式生物传感器，利用新兴材料黑磷量子点(BPQDs)和MXenes作为信号放大器进行染色体检测。BPQDs可以催化羧基联吡啶钌(Ru(dcbpy)32+)的氧化，并首次作为共反应物，制备自增强Ru(dcbpy)32+@BPQDs ECL体系，通过减少能量损失，缩短电子转移距离，可以产生较强的ECLs。MXenes具有较大的比表面积和优异的电导率，BPQDs可以催化Ru(dcbpy)32+的氧化，进一步增强ECL信号。此外，BPQDs和MXenes都具有良好的光热效应，它们被巧妙地用作热转换装置开发用于外泌体分析的光热生物传感器。

    1.5   前列腺素E2(PGE2)和8-羟基辛酸(8-HOA)以及细胞角蛋白片段抗原21-1(CYFRA21-1)

    对于肺癌的治疗，一种典型的方法是基于COX-2(环氧合酶-2)抑制剂，因为COX-2及其酶促产物前列腺素E2(PGE2)经常在肺癌中过度表达。Δ-5-去饱和酶(D5Di)抑制剂可以限制代谢产物(PGE2)，并刺激COX-2催化的DGLA过氧化反应，产生的8-羟基辛酸(8-HOA)是催化剂自由基的副产品[68-69]。因此，在肺癌治疗中，应分析癌细胞中PGE2和8-HOA的特异性水平。在最近的一项研究中Sadiq等[70]利用功能化的Ti3C2-MXene纳米片构建传感器，用于选择性/灵敏地检测A549肺癌细胞中的PGE2和8-HOA。Ti3C2-MXene具有多层结构、超大表面积、金属导电性以及表面改性的易用性和多功能性，使得基于Ti3C2-MXene的传感器可通过有效的电荷转移选择性地吸附8-HOA分子，并导致材料的电导率发生变化从而进行测量，具有高信噪比和优异的灵敏度。这种新型传感器通过高灵敏度地监测细胞内PGE2和8-HOA的变化，为早期癌症的检测开辟了一个潜在的应用。

    对于研究非小细胞肺癌(NSCLC)，细胞角蛋白片段抗原21-1(CYFRA21-1)的浓度水平可作为预测NSCLC的重要指标。河南中医药大学胡锴教授等[71]研制了一种用于CYFRA21-1超灵敏检测的三明治型电化学免疫传感器(图 4A)。该传感器基于金纳米粒子(AuNPs)修饰的Ti3C2TX-MXene(Au-Ti3C2TX)作为基底增强剂，以及甲苯胺蓝(TB)修饰的AuNPs掺杂共价有机骨架(COF)聚合物作为信号标签(TB-Au-COF)。Au-Ti3C2TX用于捕获大量一级抗体并加速底物的电子转移速率，而TB-Au-COF可用于提供大量信号单元TB和二级抗体。复合材料的这些特性赋予了该免疫传感器对CYFRA21-1的高灵敏度和电流响应。采用方波伏安法(SWV)进行测定，在最佳条件下，该免疫传感器对CYFRA21-1的响应电流在0.5~1.0×104 pg·mL-1的范围内呈线性关系，LOD可达0.1 pg·mL-1(图 4B和4C)，可用于分析真实血清样本。

    图 4

    图 4.  (A) 基于Au-Ti3C2TX和TB-Au-COF的三明治型电化学免疫传感器的构建; (B、C) SWV测得的电流信号随CYFRA21-1浓度(0、0.5、1、5、10、102、103和104 pg·mL-1)的变化曲线[71]
    Figure 4.  (A) Formation of the sandwich-type electrochemical immunosensor based on Au-Ti3C2TX and TB-Au-COF; (B, C) Dependence of SWV signal on the concentration of CYFRA21-1 (0, 0.5, 1, 5, 10, 102, 103, and 104 pg·mL-1)[71]
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    1.6   载脂蛋白A1(Apo-A1)和尿核基质蛋白NMP-22

    在膀胱癌早期，尿液中存在高水平的Apo-A1和NMP22，所以其被认为是膀胱癌生物标志物[72]。Sharifuzzaman等[73]采用电沉积技术将Ti3C2TX-MXene纳米片(MXNSs)沉积在导电电极上，利用其活跃的电化学特性设计一个高灵敏度的生物传感平台。具体方法为：在恒定电位的作用下，胶体MXNS溶液中的氧化还原反应产生一个电场，从而驱动纳米颗粒经过一个特定的电极界面，使它们被阴极电沉积。4-氨基-1-(4-甲酰基-苄基)溴化吡啶(AFBPB)作为特异性离子液体用于MXene-Ti3C2TX纳米片的大量固定化和抗体的共价结合。结合涂覆在MXNSs上的AFBPB的优点，制作了一种微型化，单屏蔽金双叉指微电极(DIDμE)。由此制备的MXNSs-AFBPB膜修饰的DIDμE生物传感器表现出良好的稳定性。由于沉积均匀，氧化还原电流比裸电极高7倍。以载脂蛋白-A1和尿核基质蛋白NMP-22作为模型膀胱癌分析物，这种双免疫传感器的线性范围为0.1 pg·mL-1~50 ng·mL-1，LOD分别低至0.3和0.7 pg·mL-1。

    1.7   miRNA

    最近，microRNA(miRNA)已经成为一种新型的癌症特异性生物标志物。miRNA是较小(约22 bp)的高度保守非编码RNA，在每种细胞类型中进行内源性表达。它通过碱基对互补使靶转录本沉默，从而起到基因表达关键调控因子的作用[77-78]。miRNA可以由细胞分泌，在多种体液(包括血液、唾液和尿液)中均可发现，并且在体液中miRNA是可定量的且非常稳定。出于这些原因，miRNA作为非侵入性生物标志物正成为包括癌症在内几乎所有人类疾病的理想候选生物标志物[74-81]。由于早期癌症诊断的重要性以及区分多种癌症类型的必要性，肿瘤学家率先开展了识别和验证miRNA指纹的研究，以便诊断和监测疾病[82]。

    1.7.1   miRNA-155

    郑州轻工业大学张志鸿教授等[77]将与miRNA-155互补的DNA(cDNA)固定到铁酞菁量子点(FePcQDs)修饰过的Ti3C2TX-MXene(FePcQDs@ Ti3C2TX)上，开发了一种用于检测miRNA-155的阻抗型适体传感器。Ti3C2TX纳米片与FePc量子点之间通过π-π*作用，形成Ti3C2TX@FePcQD纳米杂化物，包含混合价态(Ti2+/Ti3+和Fe2+/Fe3+)、多组分(Ti-O和Ti-C)以及各种相关基团。将FePcQDs与Ti3C2TX两者进行复合，既提高了材料的吸附能力和生物相容性，还增强了其电化学活性，从而使传感器的性能得到了全面的提升，构建的基于Ti3C2TX@FePcQDs的快速传感器对检测miRNA-155表现出超高的灵敏度，其线性范围为0.01 fmol·L-1~10 pmol·L-1，LOD可达4.3 amol·L-1。

    青岛大学张菲菲教授等[81]报道了一种AuNPs/Ti3C2-MXene三维纳米复合物的新型电化学生物传感器，该传感器可通过核酸外切酶Ⅲ(Exo-Ⅲ)辅助级联靶循环灵敏检测miRNA-155。三维结构的AuNPs/Ti3C2-MXene纳米复合材料具有大比表面积、优异的导电性和电催化性能，作为生物传感器平台，其LOD为0.35 fmol·L-1(S/N=3)，线性范围为1.0 fmol·L-1~10 nmol·L-1。该传感器还显示出优异的稳定性、再现性和特异性。

    1.7.2   miRNA-182

    东南大学刘磊教授等[79]基于MoS2/Ti3C2纳米复合材料对miRNA-182实现了超灵敏检测。MoS2具有大量的活性位点，而MXene具有大的比表面积和良好的导电性。因此，MoS2/Ti3C2纳米复合材料显示出良好导电性、高比表面积、多活性位点和出色的电化学性能，这极大地改善了电化学信号。通过将MoS2/Ti3C2修饰到GCE表面，并先后将AuNPs溶液和探针RNA溶液滴到修饰电极上，即可得到ssRNA/Au NPs/MoS2/Ti3C2/GCE电极，最后再将牛血清蛋白(BSA)溶液滴到ssRNA/Au NPs/MoS2/Ti3C2/GCE电极上封闭未结合的Au NPs表面，从而避免非特异性吸附，即可得到用于检测miRNA-182的电化学生物传感平台(BSA/ssRNA/Au NPs/MoS2/Ti3C2/GCE)。通过差分脉冲伏安法(DPV)测试对传感器性能进行了评估，该传感器的响应电流在1 fmol·L-1至0.1 nmol·L-1的浓度范围内呈线性关系，LOD可达0.43 fmol·L-1，并且该传感器具有良好的选择性和可重复性。

    1.7.3   micRNA-21和miRNA-141

    Mohammadniaei等[75]报道了一种基于Ti3C2TX-MXene的电化学平台与基于双特异性核酸酶(DSN)的协同扩增，用于在单一血浆平台上快速、稳定和同时定量检测多个miRNA。他们将AuNPs@MXene浇铸在一个丝网印刷金电极(SPGE)上，接着将大量的DNA探针固定到电极上，得到了用于检测miRNA的检测平台(图 5)。该传感器对浓度为500 amol·L-1~50 nmol·L-1范围内的micRNA-21和miRNA-141有线性响应，其LOD分别为204和138 amol·L-1。将该设备用于检测血清中的miRNA-21和miRNA-141，回收率为96.9%~104.3%，证明了该传感器的实用性。

    图 5

    图 5.  AuNPs/MXene用于肿瘤miRNA的多种灵敏检测[75]
    Figure 5.  AuNPs/MXene for multiple and sensitive detections of miRNA[75]
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    1.8   肌氨酸

    肌氨酸是潜在的前列腺癌生物标志物之一[83]，这种氨基酸的N-甲基衍生物被认为是一种差异代谢物，它在前列腺癌进展至转移过程中增加，并且可在尿液中识别。Hroncekova等[84]利用二维层状纳米材料Ti3C2TX固定化肌氨酸氧化酶，制备了一种纳米结构的生物传感器。将壳聚糖溶液和MXene分散液混合，浇铸在抛光GCE表面。干燥后，滴涂戊二醛溶液，最后，浇铸肌氨酸氧化酶，并在室温下干燥。制备的基于MXene的生物传感器可用于检测尿液中的肌氨酸，研究表明，与壳聚糖连接的MXene是酶固定化的极好载体，以此来构建的生物传感器，检测下限为18 nmol·L-1，线性范围高达7.8 μmol·L-1。此外，该生物传感器的响应时间仅为2 s，回收率达102.6%，可用于识别临床相关范围内尿液样本中的肌氨酸。

    1.9   前列腺特异性抗原(PSA)

    PSA是人体前列腺组织中的一种浓度低于10 ng·mL-1的糖蛋白，其与前列腺癌息息相关[85]。Medetalibeyoglu等[86]设计了一种用于PSA检测的超灵敏电化学免疫传感器。过程如下：首先构建了金纳米粒子(AuNPs)/对氨基硫酚(ATP)功能化氧化石墨烯(GO)复合材料(AuNPs-ATPGO)，再将其修饰到玻碳电极(AuNPs-ATPGO/GCE)。采用AuNPs-ATPGO/GCE结构作为免疫传感器平台，增加PSA抗体1的数量。自组装的层状MXene(Ti3C2TX)-AuNPs用于标记PSA抗体2作为信号扩增。结果表明，这种免疫传感器具有选择性、稳定性、重复性和再现性等优点。线性范围为0.01~1.0 pg·mL-1，LOD约为3.0 fg·mL-1。

    为了克服MXenes的自堆积和凝聚导致的活性降低，江西科技师范大学段学民教授等[87]提出了通过氧化和碱化协同处理Ti3C2 MXene合成了三维钛酸钠纳米带(M-NTO)。导电聚(3，4-乙基烯二氧噻吩)(PEDOT)被锚定在3D M-NTO上，以提高其电导率。所得到的M-NTO-PEDOT复合材料具有较高的比表面积、快速的电子转移能力和良好的生物相容性。随后，将AuNPs负载于M-NTO-PEDOT表面用于固定PSA抗体，制备了一种用于PSA敏感检测的无标记电化学免疫传感器。基于M-NTO、PEDOT和AuNPs的免疫传感器显示出良好的分析性能，检测下限为0.03 pg·L-1，并且具有显著的稳定性，具有高度的选择性/回收率，可用于检测人血清样本中的PSA。

    Soomro等[88]利用部分氧化的Ti3C2TX薄片和光活性NiWO4纳米颗粒构建了一个异质结结构。NiWO4纳米颗粒用于Ti3C2的部分表面氧化，形成Ti3C2TX-TiO2/NiWO4杂化复合材料。此杂化材料为前列腺特异性肿瘤的电催化机制光电化学免疫传感提供了理想的界面，在检测人类唾液样本中的PSA时，具有优异的信号响应和实用性，其检测范围为1.2 fg·mL-1~0.18 mg·mL-1，LOD为0.15 fg·mL-1。

    1.10   B16-F10细胞

    近年来，黑色素瘤发病率逐年上升，恶性黑色素瘤是皮肤黑色素细胞来源的恶性肿瘤，具有转移快、预后差、生存期短等特点，据统计，晚期黑色素瘤患者平均生存期短于1年，5年生存率低于10%。因此，常用于构建小鼠黑色素瘤细胞模型的B16-F10细胞，对黑色素瘤转移和治疗的研究具有重要意义[89]。郑州大学周南教授等[90]将二维双金属CoCu-沸石咪唑框架(CoCu-ZIF)和零维Ti3C2TX-MXene衍生的碳结合起来，构建了一种新的异构结构点(CD)，即CoCuZIF@CD(图 6A)。制备的CoCu-ZIF@CDs可作为锚定B16-F10细胞靶向适配体链和从生物环境中识别B16-F10细胞的敏感层。由于π-π堆叠相互作用，CDs均匀地嵌入CoCu-ZIFNSs中，使得0D/2D CoCu-ZIF@CDS具有优异的荧光性能。与基于CoCu-ZIF和CD的细胞传感器进行对比，基于CoCu-ZIF@CD的细胞传感器通过电化学技术和细胞成像来检测活的B16-F10细胞具有优越的传感性能，EIS曲线显示其在1×102~1×105 cell·mL-1的范围内呈线性关系，LOD可低至33 cell·mL-1(图 6B和6C)。

    图 6

    图 6.  (A) 用于B16-F10细胞检测的CoCu-ZIF@CD细胞传感器的构建; (B) CoCu-ZIF@CD细胞传感器对不同浓度B16-F10细胞的EIS响应(0、1×102、5×102、1×103、5×103、1×104和1×105 cell· mL-1); (C) ΔRct值随B16-F10细胞浓度的变化曲线[90]
    Figure 6.  (A) Fabrication of the CoCu-ZIF@CD-based cytosensor for the detection of B16-F10 cells; (B) EIS responses of CoCu-ZIF@CDs-based cytosensor at different B16-F10 cell concentrations (0, 1×102, 5×102, 1×103, 5×103, 1×104, and 1×105 cell·mL-1); (C) Dependence of ΔRct on the concentration of B16-F10 cells[90]
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    1.11   前列腺癌基因3(PCA3)

    PCA3的长非编码RNA(lncRNA PCA3)是雄激素受体阳性前列腺癌的特异性生物标志物。在病理的研究过程中，不仅发现了PCA3在活细胞中直接反映了基因的表达和定位，而且对其作用有了更好的了解。湖南大学雷春阳教授等[91]将熵驱动的RNA探针(EDRE)加载在TAT肽功能化的碳化钛MXenes上，用于前列腺癌细胞中特异性标志物lncRNA PCA3的成像。EDRE通过静电作用聚集在Ti3C2-TAT上，Ti3C2-TAT@EDRE通过谷胱甘肽(GSH)触发的细胞内二硫键断裂，使TAT肽和EDRE进入细胞并在细胞质中释放Ti3C2-TAT。释放的EDRE通过TAT肽的核靶向引导进入细胞核，并由靶向lncRNA PCA3产生，导致荧光信号的持续积累(图 7)。因此，可以在体外获得皮摩尔浓度下lncRNA PCA3的荧光信号，以及雄激素受体阳性LNCaP前列腺癌细胞核中lncRNA PCA3的敏感活细胞成像，为分析活细胞核中的核酸生物标志物提供了一种实用策略。值得注意的是，Ti3C2-TAT@EDRE探针的多功能性在各种癌细胞(如LNCaP、A549、RWPE-1、PC3细胞)中的lncRNA PCA3水平定位中得到了评估，具有高灵敏度和可靠性。

    图 7

    图 7.  用于核lncRNA PCA3成像的TAT肽功能化Ti3C2 MXenes[91]: (A) Ti3C2-TAT纳米载体的生产过程; (B) Ti3C2-TAT@EDRE用于活细胞中细胞核lncRNA PCA3的成像
    Figure 7.  TAT peptide-functionalized Ti3C2 MXenes for imaging of nuclear lncRNA PCA3[91]: (A) production process of the Ti3C2-TAT nanocarrier; (B) Ti3C2-TAT@EDRE employed for the imaging of nuclear lncRNA PCA3 in live cells
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    1.12   活性氧

    癌细胞是产生癌症的病原，作为一种变异的细胞，癌细胞特殊的基因结构和功能的变化使其具有与正常细胞不同的无限增殖、可转化和易转移三大特点[92]。为维持快速增殖的状态，癌细胞必须让生长因子通路处于持续激活状态，这种状态使之能吸收更多营养、存活和分裂信号增强，从而导致线粒体、内质网和NADPH氧化酶产生更多活性氧类物质(·O2-、H2O2、·OH、O3、1O2等)[93]。因此，癌细胞内活性氧水平远远超过相应正常组织细胞，并随着癌细胞在高代谢状态下的氧化应激状态不同有明显差异[94]。研究结果表明，在癌细胞的产生和增殖过程中，活性氧与狼共舞，扮演了“双刃剑”的角色：低浓度的活性氧可改变部分蛋白的结构，触发癌细胞的产生；高浓度活性氧通过促进癌细胞凋亡和细胞坏死2种方式导致癌细胞死亡[95]。在以活性氧为靶点的抗癌治疗中，众多化疗药物和放疗手段都是通过促氧化来诱导癌细胞的死亡[96]。因此，研发细胞体系小分子代谢物活性氧超灵敏检测技术，对于癌症早期诊断和疗效评估有着重要意义。

    1.12.1   超氧化物阴离子(·O2-)

    超氧化物阴离子(·O2-)对于癌症、动脉硬化和神经病变等疾病的发病机制有着重要的影响，被认为是诊断、治疗这类疾病重要的生物标志物。西南大学王斌教授等[97]以三磷酸腺苷(ATP)为模板，将二维导电基底Ti3C2 MXene与Mn3(PO4)2结合起来，合成了一种新型的MXene基仿生纳米酶，作为电极材料用于·O2-的电化学传感。由于二维MXene导电基底和Mn3(PO4)2纳米颗粒的协同效应，该材料表现出优异的催化性能。ATP的加入导致Mn3(PO4)2形成了一种多孔有序的纳米结构。这种结构有利于·O2-和电极之间的电子传输。该传感器对·O2-在2.5 nmol·L-1~14.0 μmol·L-1的范围内有线性响应，灵敏度高达7.86 mA·L·mmol-1·cm-2，LOD可低至0.5 nmol·L-1。将其用于真实样品分析，发现该传感器能够灵敏地检测出从人肝癌细胞(HepG2)释放的·O2-，证明了该传感器可用于生物系统中的·O2-检测，在生物医学方面具有巨大的应用价值。此外，苏州科技大学郭春显教授等[98]研究通过组装具有仿生活性的二维Mn3(PO4)2纳米片和Ti3C2TX-MXene纳米片，开发出一种柔性的·O2-电化学生物传感器。将Mn3(PO4)2与MXene组装在一起，会产生很强的界面相互作用，2种强界面相互作用的二维材料具有较强的协同作用，这不仅促进了电荷转移，增强了对·O2-的催化活性，而且还使异质结构具有良好的灵活性。在180°的弯曲角时，具有100%的响应，在100次弯曲/松弛循环后得到96%的响应。结果发现，异质结构的表面电荷态促进了对·O2-的吸附，而高能活性位点促进了·O2-的电化学氧化。Mn3(PO4)2/MXene作为对·O2-的传感平台，其电流响应在5.75 nmol·L-1~25.93 μmol·L-1的范围内呈线性关系，并具有64.93 μA·L·μmol-1·cm-2的高灵敏度，LOD可低至1.63 nmol·L-1。

    1.12.2   过氧化氢(H2O2)

    H2O2被认为是癌细胞中最丰富、最稳定的非自由基活性氧[99-100]。本课题组近年来利用二维材料设计了多种原位检测活癌细胞的电化学传感体系，对细胞线粒体释放过氧化氢过程实时在线监测。如将GO、氯金酸和亲水性咪唑类离子液体的混合分散液一步组装形成负载Au纳米花的三维多孔石墨烯材料，将复合浆料通过印刷制得在宏观上呈现纸状薄膜结构、在微观上呈现多级多孔结构、负载Au纳米花的石墨烯功能材料。以该石墨烯纸作为在线检测乳腺细胞释放H2O2的工作电极，结果表明，在应激状态下，乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231释放H2O2的量相对于正常细胞HBL-100分别增大了144%和158%，细胞在接受X射线放射治疗后，其增殖活性相对于未接受放疗组显著降低，且不同癌细胞对于放疗治疗的敏感性有显著差异，因此，此方法为建立以特定条件下细胞H2O2释放量作为癌症标志物的癌细胞的鉴定和抗癌治疗效果评估的电化学传感技术提供了重要依据[101]。

    以碳纤维为基底生长ZnO纳米棒阵列作为模板、PDA作为碳源和氮源制备了负载Au的空心氮掺杂碳纳米管阵列修饰碳纤维微电极，将该电极用于H2O2的安培法检测，LOD仅为50 nmol·L-1；用于乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231释放H2O2过程动态监测，结果显示，MCF-7在接受顺铂(DDP)药物化疗和X射线放疗一段时间后释放的H2O2与未经治疗相比分别降低为64.8%和70.2%，而MDA-MB-231细胞在相同条件下的降低值为70.8%和74.2%，且H2O2释放量降低比值与细胞活性降低比值一致，表明特定条件下癌细胞释放H2O2量与其细胞活性之间高度相关，证实了电化学方法检测细胞活性的准确性和可靠性，由此建立了用于评估不同癌细胞对于放/化疗治疗策略敏感性及抗癌疗效评估的电分析方法[102]。

    在另一项工作中，以离子液体作为电解质，实现了在常规电解质水溶液中无法进行的超负电位(-2~-4 V)电沉积，成功在直径约10 μm的活化碳纤维表面沉积石墨烯纳米片。巨大的电场驱动力下沉积所得的三维多孔石墨烯层厚度达到5 μm，具有超大的比表面积；接枝在石墨烯上的离子液体分子为进一步在石墨烯层上电沉积PtAu合金纳米花提供了丰富的成核位点。然后以负载PtAu合金纳米花的三维多孔石墨烯修饰碳纤维作为电化学传感器工作电极，碳纤维复合电极微米级的尺寸使其能在微机械手的操纵下进入组织内部接近细胞检测。将负载PtAu合金纳米花的三维多孔石墨烯修饰碳纤维用于检测女性癌细胞包括宫颈癌细胞HeLa、乳腺癌细胞MDA-MB-23和MCF-7时，该电极响应迅速、灵敏度高，能精确计算单个细胞释放的H2O2分子个数和不同细胞接受化疗后增殖活性降低值，为细胞原位检测和活体实时在线监测提供了新的手段[103]。

    纳米酶石墨烯量子点能在离子液体电解液中通过电沉积形成致密的组装体包覆在碳纤维电极表面，显著提高了石墨烯量子点在碳纤维电极表面的负载量，进一步以石墨烯量子点组装体为载体，采用电沉积法在其表面沉积一层纳米酶AuPd合金纳米花，由此制得了一种新型的双纳米酶修饰碳纤维微电极。利用双纳米酶体系对H2O2特殊的协同增强催化效应，大大提高了检测的灵敏度，灵敏度可达到371 μA·L·mmol-1·cm-2，线性范围为1.0 μmol·L-1~18.44 mmol·L-1，LOD低至500 nmol·L-1。不仅能用于近细胞检测乳腺癌细胞释放的H2O2，还能插入手术切除的乳腺肿瘤组织中快速超灵敏检测其释放的H2O2，在临床医学中具有重要的应用价值[104]。

    本课题组以碳纤维为载体，采用水热法在其表面生长玫瑰花状的硫化钒(VS2)纳米片阵列，进一步在VS2纳米片表面包覆聚多巴胺(PDA)层，经高温炭化处理后PDA层转化为N掺杂C(NC)层，在此过程中紧贴NC层的一层超薄的VS2层转化成碳化钒(VC)层，形成异质核壳结构的VS2@VC@NC纳米片，提高了VS2的稳定性和生物相容性；为了提高复合材料的电催化活性，在VS2@VC@NC纳米片外层负载了一层致密细小、直径为2~3 nm的Pd纳米粒子。VS2@VC@NC-PdNPs/CF微电极检测H2O2的线性范围为0.1 μmol·L-1~20 mmol·L-1，灵敏度为152.7 μA·L·mmol-1·cm-2，LOD为50 nmol·L-1。细胞毒性测试表明制得的纳米复合纤维微电极具有良好的生物相容性，不仅能超灵敏检测不同乳腺癌细胞应激分泌的微量H2O2，还能插入到从乳腺病患者体内切除的肿瘤组织中原位检测其中的H2O2水平(图 8)[105]。

    图 8

    图 8.  Calcein-AM/PI双染乳腺癌细胞(A) MCF-7和(B) HBL-100的荧光显微照片; (C) CKK定量检测活性图; (D) 插入乳腺癌细胞附近进行原位检测的纤维微电极的显微照片; (E) 不同乳腺癌细胞加入刺激剂后的计时电流曲线; (F) MCF-7、MDA-MB-231、HBL-100细胞对添加0.05 mmol·L-1 fMLP的相对反应的对应直方图; (G) 乳腺癌根治手术中切除的肿瘤组织照片及其(H) 原位分泌H2O2计时电流曲线[105]
    Figure 8.  Live-dead fluorescent images of (A) MCF-7 and (B) HBL-100cells; (C) Quantitative cell viability results by the CCK-8 assay for MCF-7 and HBL-100 incubated; (D) Super-resolution digital microscope images of the VS2@VC@NC-PdNPs/CF microelectrode located near the cells by a micromanipulator; (E) Chronoamperometric curves of different breast cancer cells after adding stimulator; (F) Corresponding histograms of the relative responses of MCF-7, MDA-MB-231, HBL-100 cells to the addition of 0.05 mmol· L-1 fMLP; (G) Digital photographs of the surgically resected clinical breast cancer specimen; (H) Chronoamperometric curves of H2O2 in situ secretion by the breast cancer tissue sample[105]
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    本课题组研究[106-113]结果表明，在相同的应激状态下，癌细胞释放的过氧化氢分子数远多于相应正常组织细胞，且癌细胞由于其种类不同释放的过氧化氢分子数有明显差异，因此提出特定条件下细胞的活性氧分泌量可以作为一种新型癌症标志物用于癌细胞种类鉴定这一重要发现；同时，各种癌细胞在接受药物化疗或放疗后分泌的过氧化氢分子数显著下降，其数值与采用生物医学方法检测的细胞增殖活性比值一致，表明癌细胞体系过氧化氢水平与细胞增殖活性之间有高度相关性，证实了电化学方法检测细胞活性的准确性和可靠性；由于临床广泛使用的各种化疗药物或X射线以及等离子体照射对各种癌细胞的抑制和杀伤能力不同，且不同癌细胞对于化疗和放疗敏感性不同，癌细胞增殖活性降低值与细胞接受不同化疗药物和放疗方案密切相关，由此可以确定药物剂量-效应关系、时间-效应关系等，建立了在细胞和分子水平用于癌症诊断和放疗化疗疗效评估的电分析新技术。与传统基于影像学或检测生物大分子方法相比，通过电化学检测小分子诊断癌症更加简便、快速、高效，从而开辟了电化学传感技术在生命科学和临床医学中的新用途。

    1.13   其他小分子

    生命体内存在多种小分子标志物如代谢产物(胆红素、葡萄糖、乳酸、尿酸)、信号分子(多巴胺、硫化氢、一氧化氮)、小分子营养物质(葡萄糖、氨基酸)等，决定生命体的行为动机和细胞增殖、分化、凋亡以及重大疾病发生、发展、迁移等过程，当体内分子水平失调可能导致各种代谢紊乱类、神经类以及癌症等严重疾病[114-120]。

    本课题组通过微加工技术制作了不同结构的微流控芯片，将具有超高时空分辨率和灵敏度的柔性自支撑石墨烯纤维微电极嵌入芯片中，构建了多种不同功能型电化学微流控传感芯片：构建了神经母细胞瘤细胞SHSY-5Y微流控芯片，检测SHSY-5Y细胞在钾离子刺激以及给药情况下释放的神经递质多巴胺水平的变化情况[121]；设计了集成电极阵列的多通道微流控传感芯片，检测肠癌细胞CT-26和SW-48以及正常肠上皮细胞NCM-460分泌的硫化氢水平，用于不同细胞鉴定和药效评估[122]；采用自制的多通道微流控芯片超灵敏快速同时检测并分析微量(单液滴)指尖血、汗液、眼泪、唾液和尿液中的多巴胺和尿酸，检测样品无须预处理，检测结果与使用医院仪器报告结果相关性超过90%，验证了本方法在真实样本检测中的便捷性和可靠性[123]。

    本课题组在MXene复合物的设计和合成领域也进行了大量的工作[5, 7]。利用水热法将Co3O4负载在MXene包覆的碳纤维电极(carbon fiber electrode，CFE)上，制备了自支撑纤维电极。此Co3O4/MXene@CFE对葡萄糖显示明显的选择性，灵敏度达到19.3 μA·L·mmol-1·cm-2，线性范围为0.05 μmol· L-1~7.44 mmol·L-1，LOD达到10 nmol·L-1 [124]。

    综上所述，通过构建多级组装功能复合电极体系，可以将MXene组装结构与负载的功能材料微纳组装结构高度复合，又能将MXene材料良好的化学、电学和生物相容性与负载的金属材料等特殊的电催化活性有效协同，从而全面提高功能复合电极的电化学生物传感器性能。基于MXene的电化学生物传感平台对癌症标志物的LOD一般可以达到纳摩尔(nmol·L-1)级别，甚至相当一部分达到了皮摩尔(pmol·L-1)级别，更有飞摩尔(10-15 mol·L-1)甚至阿摩尔(10-18 mol·L-1)级别的(表 1)，因此，可以满足在肿瘤早期检出低含量肿瘤标志物的临床需求。

    表 1

    表 1  基于MXene的生物传感平台对癌症标志物的检测
    Table 1.  Detection of cancer biomarkers by Mxene-based biosensor platform
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    Cancer biomarker MXene based material Detection method LOD Linear range Corresponding cancer Ref.
    MUC1 cDNA-Fc/MXene Electrochemical 0.33 pmol·L-1 1 pmol·L-1- 10 μmol·L-1 Breast cancer [51]
    f-Ti3C2-MXene Electrochemical 0.000 018 ng·mL-1 0.001- 2 000 ng·mL-1 Gastric cancer [57]
    CEA N-Ti3C2-MXene SPR 0.15 fmol·L-1 0.001- 1 000 pmol·L-1 Liver cancer [58]
    Ti3C2-MXene/AgNps SPR 0.07 fmol·L-1 2×10-16- 2×10-8 mol·L-1 Colorectal cancer [59]
    OPN PPy@Ti3C2/PMo12 Electrochemical 0.98 fg·mL-1 0.05- 10 000 pg·mL-1 Cervical carcinoma [63]
    exosomes Ti3C2-MXene ECL 125 particle·μL-1 Liver cancer [66]
    CYFRA21-1 Ti3C2-MXene/Au-Ti3C2 Electrochemical 0.1 pg·mL-1 0.5-1×104 pg·mL-1 Lung cancer [71]
    Apo-A1/NMP22 MXNSs-AFBPB Electrochemical 0.7 pg·mL-1 Bladder cancer [73]
    Apo-A1 MXNSs-AFBPB Electrochemical 0.7 pg·mL-1 0.1 pg·mL-1- 50 ng·mL-1 Bladder cancer [73]
    NMP22 MXNSs-AFBPB Electrochemical 0.3 pg·mL-1 0.1 pg·mL-1- 50 ng·mL-1 Bladder cancer [73]
    mRNA-21 AuNPS/MXene-Ti3C2-SPGE Electrochemical 204 amol·L-1 500 amol·L-1- 50 nmol·L-1 Lung cancer [75]
    mRNA-141 AuNPS/MXene-Ti3C2-SPGE Electrochemical 138 amol·L-1 500 amol·L-1- 50 nmol·L-1 Lung cancer [75]
    mRNA-155 FePcQDs@Ti3C2 Electrochemical 4.3 amol·L-1 0.01 fmol·L-1- 10 pmol·L-1 Renal cell carcinoma [77]
    mRNA-182 MoS2/Ti3C2 Electrochemical 0.43 fmol·L-1 1 fmol·L-1- 0.1 nmol·L-1 Pancreatic cancer [79]
    mRNA-155 AuNPS/MXene-Ti3C2 Electrochemical 0.35 fmol·L-1 1.0 fmol·L-1- 10 nmol·L-1 Renal cell carcinoma [81]
    Sarcosine MXene immobilized sarcosine oxidase Electrochemical 18 nmol·L-1 7.8 μmol·L-1 Prostatic cancer [84]
    PSA AuNPS-ATPGO/MXene Electrochemical 3.0 fg·mL-1 0.01-1.0 pg·mL-1 Prostatic cancer [86]
    MXene/NTO/PEDOT Electrochemical 0.03 pg·mL-1 Prostatic cancer [87]
    Ti3C2-TiO2/NiWO4 Photoelectrochemical 0.15 fg·mL-1 1.2 fg·mL-1- 0.18mg·mL-1 Prostatic cancer [88]
    B16-F10 CoCu-ZIF@CD/MXene Electrochemical 33 cell·mL-1 1×102- 1×105 cell·mL-1 Melanoma [90]
    ·O2- ATP/Mn3(PO4)2/MXene-Ti3C2 Electrochemical 0.5 nmol·L-1 2.5 nmol·L-1- 14 μmol·L-1 Lung cancer [97]
    Mn3(PO4)2MXene-Ti3C2 Electrochemical 1.63 nmol·L-1 5.75 nmol·L-1- 25.93 μmol·L-1 Lung cancer [98]

    2.   MXene在PTT中的应用

    PTT是一种新颖的消除局部肿瘤的方法[125]。由于癌细胞的热敏感性，热导致不可逆的蛋白质变性和细胞膜损伤[126]。PTT通过光热传导剂(PTA)的光热效应和近红外辐射将从光中获得的能量转化为热能。在这一过程中，周围组织的温度会升高，从而引发癌细胞死亡，并且对非靶组织的损害降至最低[127-128]。高效PTT应具备的前提条件包括优异的光热性能、优异的光热转换效率(PTCE)和无毒性[129]。在各种2D纳米材料中，MXenes因其独特的光学性质和生物相容性而成为PTT的有影响力的候选材料。通过合理设计MXene的化学组成和表面功能化，可以赋予MXene特殊的物理化学性质，开发高效的治疗癌症的光学治疗剂。本节中，我们甄选Ti3C2TX、Mo2C、Ta4C3、Nb2C和V2C等几种新兴的材料，介绍MXene在癌症PTT中的应用。

    2.1   Ti3C2 MXenes

    苏州大学程亮教授[130]利用Ti3C2Al中间Al层的两性性质，通过有机碱四甲基氢氧化铵(TMAOH)刻蚀得到Ti3C2TX，同时产生的铝氧阴离子包覆在Ti3C2TX纳米片表面，使得其在近红外(NIR)区域表现出异常强的光吸收能力。在808 nm波长下该材料的质量消光系数可达29.1 L·g-1·cm-1。因此，该材料的性能可与最先进的光吸收材料(如金纳米结构、碳基材料和过渡金属二卤化物等)相媲美甚至更优。中科院上海硅酸盐研究所陈雨教授[30]通过HF刻蚀和TPAOH(四丙基氢氧化铵)插层，成功合成了生物相容性Ti3C2TX纳米片(MXenes)，用大豆磷脂(SP)功能化Ti3C2纳米片后应用于肿瘤的光热治疗，其光热转换效率为30.6%。研究表明，SP的引入增强了Ti3C2TX纳米片在分散液中的稳定性，并提高了其在肿瘤诊断和治疗中的适用性。

    除了通过PTT直接杀死细胞外，具有高比表面积的MXene还可以充当化疗药物的载体。南洋理工大学陈鹏教授等[131]利用Ti3C2纳米片带负电的表面，将作为化疗剂的阿霉素(DOX)和作为活性肿瘤靶向剂的透明质酸(HA)通过层层吸附与Ti3C2纳米片复合。由此产生的多功能纳米平台在低剂量下(2 mg·kg-1的Ti3C2下DOX负荷量为1.6 mg·kg-1)，显示出优异的生物相容性、肿瘤特异性积聚和出色的肿瘤消融效果。这项工作为基于表面修饰Ti3C2纳米片的癌症治疗提供了一种新的有效策略。此外，深圳大学邢晨阳等[132]首次合成了基于纤维素和Ti3C2 MXene的复合水凝胶。当负载抗癌药物DOX时，808 nm光照射可以引发三维纤维素基网络内的孔扩张，使得纤维素/MXene水凝胶能够显著加速DOX的释放。利用其优异的光热性能和DOX的可控缓释，纤维素/MXene水凝胶可被用作肿瘤内注射治疗的多功能纳米平台。结果表明，使用该纳米平台递送的PTT和长期辅助化疗的组合对于即时肿瘤破坏和抑制肿瘤复发非常有效，显示了纳米平台在癌症治疗中的应用潜力。

    2.2   Mo2C MXenes

    中科院上海硅酸盐研究所陈雨教授等[26]首次构建了用于光子肿瘤热疗的新型2D Mo2C MXenes。此研究中，计算模拟作为一种新的策略和预测光子性能的有力工具，证明Mo2C MXene具有强烈的近红外吸收，覆盖了第1个和第2个生物透明窗口(NIR Ⅰ和Ⅱ)。在实验中，经过聚乙烯醇(PVA)表面工程处理后，Mo2C-PVA纳米片具有很高的生物相容性和快速降解性。实验证实，Mo2C-PVA纳米片在Ⅰ区和Ⅱ区都具有优秀的跨越NIR的宽吸收带，并具有理想的光热转换效率(NIR Ⅰ为24.5%，NIR Ⅱ为43.3%)。这项研究不仅拓宽了MXene的纳米医学应用领域，也为无机多功能生物医学纳米平台提供了范例。

    2.3   Ta4C3 MXenes

    同济大学吴蓉教授等[23]开发了一种基于Ta4C3 MXene的复合纳米材料，用于癌症的多成像引导光热热疗。由于MXene表面存在具有还原性的纳米片，可以在MXene外部进行氧化还原反应。通过触发MXene表面的氧化还原反应，在Ta4C3-MXene表面原位生长氧化锰纳米颗粒得到MnOx/Ta4C3。MnOx/Ta4C3中的Ta组分可以用作增强计算机断层扫描的高性能造影剂，MnOx组分则用作T加权磁共振成像的肿瘤微环境响应造影剂。MnOx/Ta4C3纳米片的光热转换效率(34.9%)远高于传统的Au纳米棒(21%)[133]、Cu2-xSe(22%)[134]和Ti3C2纳米片(30.6%)[30]，表明其在肿瘤消融治疗中具有很高的光热热疗性能。因此，该研究拓宽了2D MXene的生物医学应用，也为有效抗癌提供了理想的高性能治疗纳米剂。

    2.4   Nb2C MXenes

    Nb2C纳米片具有比Ti3C2纳米片范围更大的本征广谱吸收，能有效吸收最大允许照射量更大、激光穿透深度更深的近红外二区激光，在严格确保光热治疗安全性的同时具有极佳的光热性能。中科院上海硅酸盐研究所施剑林教授等[22]通过一种简单且可扩展的两步液体剥离法结合逐步分层和插层策略，制备了一种碳化铌纳米片(Nb2C NSs)，可以在体外/体内高效地光热消融小鼠肿瘤异种移植物。超薄、横向纳米尺寸的Nb2C NSs表现出极高的光热转换效率(NIR-Ⅰ时为36.4%，NIR-Ⅱ时为45.65%)，以及较高的光热稳定性。Nb2C NSs对人骨髓过氧化物酶具有独特响应生物降解性、低光毒性和高生物相容性。这些表面工程化的Nb2C NSs在NIR-Ⅰ和NIR-Ⅱ生物窗口中能进行出高效的体内光热消融和肿瘤根除。

    此外，重庆医科大学李攀教授等[135]采用了多种溶胶-凝胶化学方法，在2D Nb2C MXene表面构建了独特的“治疗性中孔”层。选择Nb2C MXenes是基于其在近红外NIR-Ⅱ生物窗口(1 064 nm)中的光热转换能力为28.6%，可用来增强光热热疗。介孔包覆的Nb2C MXenes的体外和体内评估表明，在NIR-Ⅱ生物窗口中，肿瘤的化学治疗和光热热疗的抑制能力约为92.37%，具有针对性和改进性。

    2.5   V2C MXenes

    北京科技大学董海峰教授等[136]提出了一种创新策略，通过将具有NIR-Ⅱ区域可接受光热活性的碳化钒(V2C)量子点与工程外显体载体结合，用来解决在NIR-Ⅰ生物窗口中活跃的光热剂的有限穿透深度和热休克蛋白(HSP)引起的耐热性，提高了PTT的治疗效率。在NIR-Ⅱ区域具有良好光热效应的荧光V2C量子点用TAT肽修饰，并用精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)修饰V2C封装到外切体中(V2C-TAT@Ex-RGD)。所构筑的纳米系统具有循环时间长、生物相容性高、内体稳定性强、临床应用潜力大等优点。它们可以进入细胞核，实现低温PTT，具有高的肿瘤杀伤效率。NIR-Ⅱ区域的低温核靶向PTT为光热疗法的成功临床应用提供了更多可能性。

    2.6   TiCN-MXenes量子点

    MXenes量子点(QD)是一类新兴的纳米级过渡金属碳/氮化物或碳氮化物家族成员。MXene的蓬勃发展促使MXene量子点不断涌现，并被广泛用于化学和生物相关领域。然而，制备MXenes量子点需使用高浓度HF和很长时间来蚀刻前驱体MAX相，使其发展受到极大的阻碍。在最近的一项研究中，青岛大学许元红教授等[137]以TiCN粉体为前驱体，采用简单、环保的水热法制备MXene量子点。制备的TiCN量子点具有良好的水分散性和优异的荧光性能。TiCN MXene量子点的平均横向和垂直尺寸分别为(2.7±0.2) nm和(3.2±0.3) nm。TiCN量子点可用于生物医学检测，特别是乳腺癌治疗。目前，可持续的创新和绿色的合成技术对MXenes的生态友好生产具有重要意义，另外它们对敏感和选择性癌症治疗应用的功能修饰需要研究人员探索。总的来看，新兴的高性能MXenes在治疗纳米医学中的发展仍处于初级阶段。尽管在光子肿瘤热疗方面作出了巨大的努力，但目前的光热转换纳米制剂仍然面临着巨大挑战。

    3.   结论与展望

    癌症的早期快速诊断和有效治疗对于癌症防治意义重大。随着对新型二维材料MXene的研究逐渐深入，其在癌症精准诊疗领域的重要地位愈加彰显，并表现出其他材料无可比拟的优势。本论文根据癌症标志物进行分类，概述了近年来基于MXene的生物传感平台的构建，并从线性范围、检出限等方面对其检测性能进行了对比，然后归纳了不同的MXene材料在光热治疗领域的最新研究进展。可以看出，MXene大的比表面积、良好的导电性、高效的催化性能、优异的光热转换效率、良好的生物相容性以及生物降解能力等特性是其在生物医学中广泛应用的核心要素。在实际应用方面，基于MXene的电化学适配体传感器研究最多，有望形成即时、高效、个性化的快速检测平台[138]。尤其是最近，已有将石墨烯电化学适配体传感器和智能手机结合，构建优化的检测系统的报道[139]，这也给了MXene材料研究极大的启发，基于MXene材料的类似工作已在进行中[140]。但是MXene材料也并非十全十美，发展依然面临诸多挑战。为了满足未来癌症精准诊疗的需求，需要进一步发挥其内在优势，克服其固有缺点，在此我们对其弊端进行剖析，并对发展趋势进行展望。

    (1) 目前用于癌症诊疗的MXene种类有限。据我们所知，目前报道过的用于癌症标志物传感器的MXene材料仅有Ti3C2TX、Ti2CTX和Nb4C3TX三种，其中Ti3C2TX占绝大多数。而用于癌症PTT的只有Mo2C、Ta4C3、Nb2C和V2C四种。但实际上MXene是一个非常大的家族，还有许多其他种类的MXene值得我们来探索和开发。理论预测得到了大量的MXene相，其中不乏有性质非常出色的，例如，含重金属的MXene(如含W、Ta的MXene)可用于CT成像应用，含顺磁过渡金属成分(如Cr和V)的MXene可用作磁共振成像(MRI)的造影剂，而含放射性金属的MXene可用于正电子发射断层扫描(PET)，目前却还未通过实验合成得到。因此，迫切需要开发新的合成方法来合成更多的MXene，特别是那些具有独特生物医学性能的种类。

    (2) MXene合成方法的低收率和高成本。传统的MXene是用氢氟基方法广泛制备的，这些方法不环保，可能包括使用有毒或有害化学制剂，造成严重的人类健康或环境问题。例如，氟终止的MXene不适合某些生物医学应用，应考虑采用无氟端接的分组或创新方法。因此，可以通过采用绿色环保的合成策略，利用无毒无害的方法来解决。

    (3) 合成过程产生的缺陷多。HF酸体系刻蚀合成MXene的过程，会使二维MXene纳米片产生结构缺陷和杂原子官能团，这些缺陷会影响所生产材料的功能性、稳定性和电化学性能。

    (4) MXene形态单一。目前的MXene均为纳米片状结构，其他形态如MXene量子点、MXene纳米管、MXene纳米线、MXene纳米笼因具有独特的性质也值得研究，比如MXene量子点具有典型的MXene薄片所不具有的发光特性，可被认为是下一代癌症诊断和成像材料。研究表明，基于MXene的纳米结构的形态和大小对物理和化学特性有着至关重要的影响，其在癌症诊疗领域的理论分析和具体实践均有待提高。

    对于MXene在癌症诊疗领域的应用，除克服以上弊端外，还应探索新方向和新用途，这也是未来的研究热点。例如：MXenes在NIR-Ⅱ窗口中显示出优异的光热特性，但NIR-Ⅱ窗口的光声成像(PAI)尚未实现。考虑到与NIR-Ⅰ光相比，NIR-Ⅱ光的组织穿透深度增加，因此对于生物医学应用而言，NIR-Ⅱ窗口的PAI更好，有待更加深入的研究。另外，还可设计用于表面增强拉曼散射(SERS)的MXenes的理想组成，并且探索基于MXenes的SERS特性的更多应用。与光相比，磁场具有无限的穿透深度，用磁力来激活磁性MXenes，以用于诸如磁热和MRI等应用，可以实现深层组织非侵入式治疗。同样，MXenes对超声波的响应也尚未研究。考虑到MXenes具有较小的带隙和较大的横向尺寸，因此超声可能会有效触发MXenes用于癌症诊断。MXenes的催化特性也可以导入生物系统中，以催化特定的生物反应，这也是未来的研究方向。

    鉴于MXene材料自2011年才被发现，至今仅有十余年的发展历程，其在癌症诊疗领域的论文自2018年起始见文献报道，至今也仅有两百余篇。虽然大部分工作也进行了生物实验，但是作者认为其诊断和疗效评估并没有形成标准方法和客观的评价体系，仅仅停留在科研水平，并未真正进入临床阶段，因此新兴的高性能MXene在治疗纳米医学中的发展仍处于初级阶段。尽管基于MXene的复合材料在癌症诊疗领域存在许多障碍，但是“青山遮不住，毕竟东流去”，该领域的进一步研究终将为MXene用于癌症治疗的临床应用奠定基础。只要研究者不断探索，把MXene与其他纳米材料有效复合，扬长避短，协同增效，MXene终将在癌症精准诊疗领域大放异彩。


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  • 图 1  竞争性电化学适体传感器的制备过程[51]

    Figure 1  Preparation process for the competitive electrochemical aptasensor[51]

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    图 2  具有识别CEA的多功能超薄氨基官能化Ti3C2-MXenes[58]

    Figure 2  Ultrathin amino-functionalized Ti3C2 MXenes with multifunctionality for the recognition of CEA[58]

    APTES: (3-aminopropyl) triethoxysilane, HGNPs: hollow AuNPs, SPA: staphylococcal protein A, BSA: bovine serum albumin, Ab: antibody.

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    图 3  (A) 基于PPy@Ti3C2TX/PMo12的OPN适体传感器的构建; (B) OPN/Apt/PPy@Ti3C2TX/PMo12/AE随OPN浓度变化(0.05~10 000 pg·mL-1)的EIS响应曲线; (C) 电荷转移电阻ΔRct对OPN浓度的标准曲线[62]

    Figure 3  (A) Fabrication of aptasensor for the recognition of OPN based on PPy@Ti3C2TX/PMo12; (B) EIS responses of OPN/Apt/PPy@Ti3C2TX/PMo12/AE for the detection of OPN with different concentrations (0.05-10 000 pg·mL-1) (C) Dependence of the ΔRct for the OPN concentration[62]

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    图 4  (A) 基于Au-Ti3C2TX和TB-Au-COF的三明治型电化学免疫传感器的构建; (B、C) SWV测得的电流信号随CYFRA21-1浓度(0、0.5、1、5、10、102、103和104 pg·mL-1)的变化曲线[71]

    Figure 4  (A) Formation of the sandwich-type electrochemical immunosensor based on Au-Ti3C2TX and TB-Au-COF; (B, C) Dependence of SWV signal on the concentration of CYFRA21-1 (0, 0.5, 1, 5, 10, 102, 103, and 104 pg·mL-1)[71]

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    图 5  AuNPs/MXene用于肿瘤miRNA的多种灵敏检测[75]

    Figure 5  AuNPs/MXene for multiple and sensitive detections of miRNA[75]

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    图 6  (A) 用于B16-F10细胞检测的CoCu-ZIF@CD细胞传感器的构建; (B) CoCu-ZIF@CD细胞传感器对不同浓度B16-F10细胞的EIS响应(0、1×102、5×102、1×103、5×103、1×104和1×105 cell· mL-1); (C) ΔRct值随B16-F10细胞浓度的变化曲线[90]

    Figure 6  (A) Fabrication of the CoCu-ZIF@CD-based cytosensor for the detection of B16-F10 cells; (B) EIS responses of CoCu-ZIF@CDs-based cytosensor at different B16-F10 cell concentrations (0, 1×102, 5×102, 1×103, 5×103, 1×104, and 1×105 cell·mL-1); (C) Dependence of ΔRct on the concentration of B16-F10 cells[90]

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    图 7  用于核lncRNA PCA3成像的TAT肽功能化Ti3C2 MXenes[91]: (A) Ti3C2-TAT纳米载体的生产过程; (B) Ti3C2-TAT@EDRE用于活细胞中细胞核lncRNA PCA3的成像

    Figure 7  TAT peptide-functionalized Ti3C2 MXenes for imaging of nuclear lncRNA PCA3[91]: (A) production process of the Ti3C2-TAT nanocarrier; (B) Ti3C2-TAT@EDRE employed for the imaging of nuclear lncRNA PCA3 in live cells

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    图 8  Calcein-AM/PI双染乳腺癌细胞(A) MCF-7和(B) HBL-100的荧光显微照片; (C) CKK定量检测活性图; (D) 插入乳腺癌细胞附近进行原位检测的纤维微电极的显微照片; (E) 不同乳腺癌细胞加入刺激剂后的计时电流曲线; (F) MCF-7、MDA-MB-231、HBL-100细胞对添加0.05 mmol·L-1 fMLP的相对反应的对应直方图; (G) 乳腺癌根治手术中切除的肿瘤组织照片及其(H) 原位分泌H2O2计时电流曲线[105]

    Figure 8  Live-dead fluorescent images of (A) MCF-7 and (B) HBL-100cells; (C) Quantitative cell viability results by the CCK-8 assay for MCF-7 and HBL-100 incubated; (D) Super-resolution digital microscope images of the VS2@VC@NC-PdNPs/CF microelectrode located near the cells by a micromanipulator; (E) Chronoamperometric curves of different breast cancer cells after adding stimulator; (F) Corresponding histograms of the relative responses of MCF-7, MDA-MB-231, HBL-100 cells to the addition of 0.05 mmol· L-1 fMLP; (G) Digital photographs of the surgically resected clinical breast cancer specimen; (H) Chronoamperometric curves of H2O2 in situ secretion by the breast cancer tissue sample[105]

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    表 1  基于MXene的生物传感平台对癌症标志物的检测

    Table 1.  Detection of cancer biomarkers by Mxene-based biosensor platform

    Cancer biomarker MXene based material Detection method LOD Linear range Corresponding cancer Ref.
    MUC1 cDNA-Fc/MXene Electrochemical 0.33 pmol·L-1 1 pmol·L-1- 10 μmol·L-1 Breast cancer [51]
    f-Ti3C2-MXene Electrochemical 0.000 018 ng·mL-1 0.001- 2 000 ng·mL-1 Gastric cancer [57]
    CEA N-Ti3C2-MXene SPR 0.15 fmol·L-1 0.001- 1 000 pmol·L-1 Liver cancer [58]
    Ti3C2-MXene/AgNps SPR 0.07 fmol·L-1 2×10-16- 2×10-8 mol·L-1 Colorectal cancer [59]
    OPN PPy@Ti3C2/PMo12 Electrochemical 0.98 fg·mL-1 0.05- 10 000 pg·mL-1 Cervical carcinoma [63]
    exosomes Ti3C2-MXene ECL 125 particle·μL-1 Liver cancer [66]
    CYFRA21-1 Ti3C2-MXene/Au-Ti3C2 Electrochemical 0.1 pg·mL-1 0.5-1×104 pg·mL-1 Lung cancer [71]
    Apo-A1/NMP22 MXNSs-AFBPB Electrochemical 0.7 pg·mL-1 Bladder cancer [73]
    Apo-A1 MXNSs-AFBPB Electrochemical 0.7 pg·mL-1 0.1 pg·mL-1- 50 ng·mL-1 Bladder cancer [73]
    NMP22 MXNSs-AFBPB Electrochemical 0.3 pg·mL-1 0.1 pg·mL-1- 50 ng·mL-1 Bladder cancer [73]
    mRNA-21 AuNPS/MXene-Ti3C2-SPGE Electrochemical 204 amol·L-1 500 amol·L-1- 50 nmol·L-1 Lung cancer [75]
    mRNA-141 AuNPS/MXene-Ti3C2-SPGE Electrochemical 138 amol·L-1 500 amol·L-1- 50 nmol·L-1 Lung cancer [75]
    mRNA-155 FePcQDs@Ti3C2 Electrochemical 4.3 amol·L-1 0.01 fmol·L-1- 10 pmol·L-1 Renal cell carcinoma [77]
    mRNA-182 MoS2/Ti3C2 Electrochemical 0.43 fmol·L-1 1 fmol·L-1- 0.1 nmol·L-1 Pancreatic cancer [79]
    mRNA-155 AuNPS/MXene-Ti3C2 Electrochemical 0.35 fmol·L-1 1.0 fmol·L-1- 10 nmol·L-1 Renal cell carcinoma [81]
    Sarcosine MXene immobilized sarcosine oxidase Electrochemical 18 nmol·L-1 7.8 μmol·L-1 Prostatic cancer [84]
    PSA AuNPS-ATPGO/MXene Electrochemical 3.0 fg·mL-1 0.01-1.0 pg·mL-1 Prostatic cancer [86]
    MXene/NTO/PEDOT Electrochemical 0.03 pg·mL-1 Prostatic cancer [87]
    Ti3C2-TiO2/NiWO4 Photoelectrochemical 0.15 fg·mL-1 1.2 fg·mL-1- 0.18mg·mL-1 Prostatic cancer [88]
    B16-F10 CoCu-ZIF@CD/MXene Electrochemical 33 cell·mL-1 1×102- 1×105 cell·mL-1 Melanoma [90]
    ·O2- ATP/Mn3(PO4)2/MXene-Ti3C2 Electrochemical 0.5 nmol·L-1 2.5 nmol·L-1- 14 μmol·L-1 Lung cancer [97]
    Mn3(PO4)2MXene-Ti3C2 Electrochemical 1.63 nmol·L-1 5.75 nmol·L-1- 25.93 μmol·L-1 Lung cancer [98]
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  • 发布日期:  2023-08-10
  • 收稿日期:  2022-10-10
  • 修回日期:  2023-04-17
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
  • 1. 

    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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