含硅二烃基锡(Ⅳ)水杨醛缩氨基硫脲席夫碱配合物的合成、结构及抗癌活性

谢波 姚华 廖启华 邓瑞红 林森 严兆华

引用本文: 谢波, 姚华, 廖启华, 邓瑞红, 林森, 严兆华. 含硅二烃基锡(Ⅳ)水杨醛缩氨基硫脲席夫碱配合物的合成、结构及抗癌活性[J]. 无机化学学报, 2020, 36(5): 819-826. doi: 10.11862/CJIC.2020.101 shu
Citation:  XIE Bo, YAO Hua, LIAO Qi-Hua, DENG Rui-Hong, LIN Sen, YAN Zhao-Hua. Synthesis, Structure and Antitumour Activity of Diorganotin(Ⅳ) Complexes Containing Silicon of Salicylaldehyde Thiosemicarbazone[J]. Chinese Journal of Inorganic Chemistry, 2020, 36(5): 819-826. doi: 10.11862/CJIC.2020.101 shu

含硅二烃基锡(Ⅳ)水杨醛缩氨基硫脲席夫碱配合物的合成、结构及抗癌活性

    通讯作者: 林森。E-mail:senlin@ncu.edu.cn
摘要: 合成了11个含硅二烃基锡的水杨醛缩氨基硫脲席夫碱配合物R(Me3SiCH2)SnL(R=Me3SiCH2或Ph,Cy;H2L=水杨醛缩氨基硫脲席夫碱),并通过1H NMR、13C NMR、IR、元素分析和X射线单晶衍射对目标化合物结构进行了表征。结果表明,水杨醛缩氨基硫脲席夫碱作为三齿双阴离子配体,通过酚氧、亚胺氮和硫醇硫与锡(Ⅳ)配位,形成了中心锡原子为五配位的五元杂环与六元杂环的并联结构。生物活性试验的初步结果显示,该类化合物对人体乳腺癌细胞MDA-MB-231和MCF-7具有较好的体外抗癌活性。

English

  • 有机锡配合物因其结构的多样性以及显著的生物活性得到广泛关注。大量研究结果表明,有机锡配合物在体内和体外都显示出良好的抗肿瘤活性[1-6]。其中,二烃基锡配合物具有突出的抗增殖和诱导肿瘤细胞凋亡的特性,使其得到广泛的研究[7-8]。在配体的选择上,席夫碱可与多种氧化态的元素配位,具有合成能力强、热稳定性好、生物学性能好等特点,在生物、化学、催化等领域都发挥着至关重要的作用[9-10]。因此席夫碱类有机锡化合物成为近年来的一个研究热点[11-12]。其中,水杨醛缩氨基硫脲由于其分子结构中存在-CH=N-和-CSNH-等活性基团,使其表现出杀菌、抗肿瘤和抗病毒等多种生物活性[13]。大量研究表明,水杨醛缩氨基硫脲与各种金属离子形成配合物后通过协同作用能使其生物活性有很大的提升[14],并且水杨醛缩氨基硫脲金属配合物能够通过抑制重要酶的活性、DNA的合成和细胞分裂而呈现出广谱的抗癌活性[15-18]。另一方面,受之前人们工作的启发,我们曾对烃基锡的烃基部分引入硅原子做过相应的研究[19-20]。因此,为了对含硅有机锡化合物进一步深入研究,我们以取代水杨醛缩氨基硫脲席夫碱为配体,与含硅二烃基二氯化锡反应,合成了11个含硅二烃基锡配位化合物,通过初步的生物活性测试表明:该类化合物对人体乳腺癌细胞MDA-MB-231和MCF-7具有较好的抗癌活性。

    Bruker Avance 400型核磁共振仪(CDCl3,TMS),Nicolet 460型FT红外光谱仪(KBr压片),Vario EL Ⅲ型有机元素分析仪;桂林光学仪器厂X-5型显微熔点测定仪(温度未经校正),Bruker APEX-Ⅱ CCD X射线单晶衍射仪。

    反应过程所使用的化学试剂都是市售分析纯试剂。中间体含硅二烃基锡二氯化物R1R2SnCl2参照文献[21]的方法合成。采用N(4)-苯基氨基硫脲与取代水杨醛按照文献方法[22-23]得到配体,并用无水乙醇重结晶提纯。

    采用4个不同的取代水杨醛与N(4)-苯基氨基硫脲按文献方法[22-23],合成了4个席夫碱配体,它们分别与3个不同的含硅二烃基二氯化锡反应,得到了11个目标化合物。反应方程式如下:

    1.2.1   配合物的合成

    在100 mL三颈烧瓶中加入邻香草醛N(4)-苯基缩氨基硫脲(HL1)(1 mmol),装上回流冷凝管和25 mL恒压滴液漏斗,加入30 mL无水甲醇,稍稍加热使其溶解。搅拌下缓慢滴加15 mL含0.17 g(2 mmol)乙醇钠的甲醇溶液,滴加完毕继续反应2 h后,再缓慢滴加(Me3SiCH2)2SnCl2(1 mmol)的无水甲醇溶液(10 mL),继续加热回流8 h后,冷却过夜,过滤后旋干溶剂,用30 mL除水正己烷热萃取后趁热过滤,滤液冷却析晶,过滤得到深黄色的3aa晶体430 mg,产率72.8%,m.p. 143.3~145.2 ℃。IR(KBr,cm-1):3 320 ν(NH);1 586 ν(C=N);1 504,1 443 ν(Ph);1 210 ν(C-OPh);1 319,736 ν(C-S);1 247 δ(SiCH3);1 080(N-H);834 ν(Si-C);59 ν(w,Sn-C);500 ν(w,Sn-O);454 ν(w,Sn-N)。1H NMR(400 MHz, CD3Cl):δ 8.66(s,1H,PhNH), 7.54(d,J=7.6 Hz,2H,CH=N,ArH),7.32(t,2H,J=16 Hz,ArH),7.06(t,1H,J=16 Hz,ArH),6.91(d,1H,J=8.0 Hz,ArH),6.79(d,1H,J=12 Hz,ArH),6.65(t,2H,J=16 Hz,ArH),3.83(s,3H,OCH3),0.69(d,J=12.5 Hz,2H,SnCH2),0.53(d,J=12.5 Hz,2H,SnCH2),0.07(s,18H,SiCH3)。13C NMR(100 MHz,CD3Cl):δ 163.73,162.67, 157.47,151.48,139.54,128.82,125.60, 123.13, 120.52, 116.80,116.46,116.15,56.42,13.27,1.20。元素分析按C23H35N3O2SSi2Sn的计算值(%):C 46.63, H 5.95,N 7.09;实测值(%):C 47.08,H 6.04,N 6.88。

    参照上述方法制得目标配合物3ab~3dc

    3ab:630 mg,深黄色晶体,产率51.6%,m.p. 106.5~108.6 ℃。IR(KBr,cm-1):3 291 ν(NH);1 586 ν(C=N);1 497,1 443 ν(Ph);1 212 ν(C-OPh);1 314, 754 ν(C-S);1 246 δ(SiCH3);1 082 ν(N-N);831 ν(Si-C);591 ν(w,Sn-C);491 ν(w,Sn-O);417 ν(w,Sn-N)。1H NMR(400 MHz,CD3Cl):δ 8.64(s,1H,PhNH),7.54(d,J=7.8 Hz, 2H,CH=N,ArH),7.31(t,J=16.0 Hz,2H,ArH),7.05(t,J=16 Hz, 1H, ArH),6.89~6.90(m, 1H, rH),6.77~6.82(m, 1H, ArH), 6.63~6.69(m, 2H, ArH),3.83(s,3H,OCH3),1.46~1.72(m,4H),1.24~1.39(m,2H),0.85(t,J=7.3 Hz,3H), 0.66(d,J=12.6 Hz, 1H,SnCH2),0.55(d,J=12.6 Hz,1H,SnCH2),0.07(s,9H,SiCH3)。13C NMR(100 MHz,CD3Cl):δ 163.80, 162.51, 157.44, 151.38, 139.57, 128.84, 125.43,123.11,120.42,116.84,116.22,115.91,56.31, 27.45,26.86,26.44,13.63,11.78,1.20。元素分析按C23H33N3O2SsiSn的计算值(%):C 49.12,H 5.91,N 7.47;实测值(%):C 49.34,H 5.96,N 7.38。

    3ac:450 mg,黄色粉末,产率76.27%,m.p. 104.8~106.8 ℃。IR(KBr,cm-1):3 382 ν(NH);1 592 ν(C=N);1 500,1 435 ν(Ph);1 212 ν(C-OPh);1 312,733 ν(C-S);1 246 δ(SiCH3);1 083 ν(N-N);833 ν(Si-C);594 ν(w,Sn-C);500 ν(w,Sn-O);415 ν(w,Sn-N)。1H NMR(400 MHz,CD3Cl):δ 8.64(s,1H,PhNH),7.54(d,J=7.7 Hz, 2H, CH=N, ArH), 7.31(t,J=7.9 Hz, 2H, ArH), 7.04(t,J=7.3 Hz, 1H, ArH), 6.89~6.91(m, 1H, ArH),6.75~6.77(m,1H,ArH),6.61~6.67(m,2H,ArH),3.84(s,3H,OCH3),1.87~2.14(m,3H,CyC-H),1.56~1.75(m,5H,CyC-H),1.30(d,J=6.2 Hz,3H,CyC-H),0.66(d,J=12.5 Hz,1H,SnCH2),0.48(d,J=12.5 Hz,1H,SnCH2),0.06(s,9H,SiCH3)。13C NMR(100 MHz,CD3Cl):δ 163.75,162.53,157.92,151.37,139.64,128.81,125.60,123.03,120.40,116.87,116.35,116.01,56.49,42.55,29.77, 28.44,26.56,11.20,1.26。元素分析按C23H33N3O2 SSiSn的计算值(%):C 51.03,H 6.00,N 7.14;实测值(%):C 51.25,H 6.01,N 7.10。

    3ba:400 mg,亮黄色粉末,产率67.8%,m.p. 90.0~91.4 ℃。IR(KBr,cm-1):3 329 ν(NH);1 606 ν(C=N);1 499,1 433 ν(Ph);1 216 ν(C-OPh);1 302,746 ν(C -S);1 246 δ(SiCH3);1 075 ν(N-N);837 ν(Si-C);585 ν(w, Sn-C);496 ν(w, Sn-O)。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 8.57(s, 1H, PhNH), 7.52(d,J=7.7 Hz, 2H,CH=N,ArH),7.30(t,J=7.8 Hz, 2H,ArH),7.02(t,J=7.9 Hz,2H,ArH),6.52(s,1H,ArH),6.30~6.33(m,1H,ArH),6.18(s,1H,ArH), 3.80(s, 3H, OCH3), 0.62(d,J=12.4 Hz,2H,SnCH2),0.47(d,J=12.4 Hz,2H,SnCH2),0.06(s,18H,SiCH3)。13C NMR(150 MHz,CDCl3):δ 168.96,166.05,162.21,162.12,139.77,135.41,128.83,122.85, 120.22, 110.78, 106.99,103.55,55.36,13.27,1.27。元素分析按C23H35N3O2SSi2Sn的计算值(%):C 46.63,H 5.95,N 7.09;实测值(%):C 45.93,H 5.94,N 6.76。

    3bb:430 mg,亮黄色粉末,产率70.5%,m.p. 101.0~102.8 ℃。IR(KBr,cm-1):3 413 ν(NH);1 610 ν(C=N);1 507,1 432 ν(Ph);1 217 ν(C-OPh);1 313, 749 ν(C-S);1 251 δ(SiCH3);1 077 ν(N-N);834 ν(Si-C);591 ν(w,Sn-C);499 ν(w,Sn-O);445 ν(w, Sn-N)。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 8.55(s,1H,PhNH),7.52(d,J=7.8 Hz,2H,CH=N,ArH),7.30(t,J=7.9 Hz,2H,ArH),7.02(t,J=7.9 Hz,2H,ArH),6.54(s,1H,ArH),6.31~6.33(m,1H, ArH), 6.21(d,J=1.9 Hz, 1H, ArH), 3.80(s,3H,OCH3),1.29~1.70(m, 6H),0.87(t,J=7.3 Hz,3H),0.61(d,J=12.5 Hz,1H,SnCH2),0.51(d,J=12.5 Hz,1H,SnCH2),0.04(s,9H,SiCH3)。13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ 169.19,165.97,162.15,162.08,139.78, 135.33, 128.82, 122.81,120.13, 110.79, 107.03, 103.47, 55.36, 27.46, 26.83, 26.43, 13.64,11.82,1.26。元素分析按C23H33N3O2SSi2Sn的计算值(%):C 49.12, H 5.91, N 7.47;实测值(%):C 49.61, H 5.97,7.32。

    3bc:340 mg,亮黄色粉末,产率57.8%,m.p. 111.4~113.2 ℃。IR(KBr,cm-1):3 353 ν(NH);1 608 ν(C=N);1 518, 1 438 ν(Ph);1 217 ν(C-OPh);1 312,746 ν(C-S);1 250 δ(SiCH3);1 033 ν(N-N);835 ν(Si-C); 579 ν(w,Sn-C);501 ν(w,Sn-O);442 ν(w, Sn-N)。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 8.56(s,1H,PhNH),7.53(d,J=8.4 Hz,2H,CH=N,ArH),7.30(t,J=7.7 Hz,2H,ArH),6.99 ~7.04(m, 2H, ArH), 6.54(s,1H,ArH),6.30(m,1H,ArH),6.22(s, 1H, ArH),3.81(s,3H,OCH3),1.26~1.95(m,11H,Cy-H),0.61(d,J=12.5 Hz,1H,SnCH2),0.44(d,J=12.4 Hz, 1H,SnCH2),0.07(d,J=0.8 Hz,9H,SiCH3)。13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ 169.53,165.98,162.12,162.04,139.83,135.40,128.81,122.74,120.08, 110.79, 106.85, 103.38,55.36,42.43,29.85,28.45,26.58,11.21,1.35。元素分析按C25H35N3O2SSi2Sn的计算值(%):C 51.03,H 6.00,N 7.14;实测值(%):C 51.37,5.95,7.08。

    3ca:470 mg,亮黄色粉末,产率77.05%,m.p. 131.2~133.8 ℃;IR(KBr,cm-1):3 332 ν(NH);1 599 ν(C=N);1 495, 1 429 ν(Ph);1 185 ν(C-OPh);1 317,752 ν(C-S);1 246 δ(SiCH3);1 100 ν(N-N);831 ν(Si-C);603 ν(w,Sn-C);504 ν(w,Sn-O);418 ν(w,Sn-N)。1H NMR(400 MHz,CD3Cl):δ 8.72(s,1H,PhNH),8.11~8.22(m,2H,CH=N, ArH), 7.53(d,J=7.8 Hz,2H,ArH),7.36(t,J=7.9 Hz,2H,ArH),7.13(t,J=7.4 Hz,1H,ArH),6.74(d,J=8.5 Hz,2H,ArH),0.70(d,J=12.5 Hz,2H,SnCH2),0.55(d,J=12.5 Hz,2H,SnCH2),0.08(s,18H,SiCH3)。13C NMR(100 MHz,CD3Cl):δ 171.27,165.03,160.41,138.92,137.97,130.67,129.47,128.92, 123.91, 122.05, 121.07,115.84,13.81,1.21。元素分析按C22H32N4O3 SSi2Sn的计算值(%):C 43.50,H 5.31,N 9.22;实测值(%):C 43.62,H 5.38,N 9.09。

    3cb:360 mg,黄色粉末,产率62.1%,m.p. 66.5~68.3 ℃。IR(KBr,cm-1):3 299 ν(NH);1 600 ν(C=N);1 495,1 431 ν(Ph);1 184 ν(C-OPh);1 318,750 ν(C-S);1 248 δ(SiCH3);1 098 ν(N-N);833 ν(Si-C);594 ν(w,Sn-C);495 ν(w,Sn-O);412 ν(w,Sn-N)。1H NMR(400 MHz,CD3Cl):δ 8.69(s,1H,PhNH),8.10~8.18(m,2H,CH=N,ArH),7.52(d,J=7.7 Hz,2H,ArH),7.34(t,J=7.9 Hz,2H,ArH),7.10(t,J=7.4 Hz,1H,ArH), 6.70~6.80(m, 2H,ArH),1.53~1.70(m,4H),1.29~1.37(m,2H),0.87(t, J=7.3 Hz,3H),0.67(d,J=12.6 Hz,1H,SnCH2),0.58(d,J=12.6 Hz,1H,SnCH2),0.08(s,9H,SiCH3)。13C NMR(100 MHz,CD3Cl):δ 171.64,165.06,160.33,138.99,137.93,130.61,129.41,128.93,123.87, 122.00, 120.99, 115.91,27.36,27.32,26.33,13.53,12.60,1.21。元素分析按C22H30N4O3SSiSn的计算值(%):C 45.77,H 5.24,N 9.70;实测值(%):C 45.91,H 5.32,N 9.62。

    3cc:460 mg,黄色粉末,产率76.3%,m.p. 143.6 ~145.8 ℃;IR(KBr,cm-1):3 333 ν(NH);1 601 ν(C=N);1 494,1 435 ν(Ph);1 185 ν(C-OPh);1 321,750 ν(C-S);1 251 δ(SiCH3);1 099 ν(N-N);835 ν(Si-C);603 ν(w,Sn-C);504 ν(w,Sn-O);421 ν(w,Sn-N)。1H NMR(400 MHz,CD3Cl):δ 8.68(s,1H,PhNH),8.09~8.21(m,2H,CH=N,ArH),7.53(d,J=7.7 Hz,2H,ArH),7.35(t,J=7.9 Hz,2H,ArH),7.10(t,J=7.9 Hz, 1H, ArH), 6.76(d,J=10.3 Hz,2H,ArH),1.86~2.11(m,3H,CyC-H),1.58~1.68(m, 5H,CyC-H),1.34(d,J=29.7 Hz,3H,CyC-H),0.68(t,J=13.4 Hz, 1H, SnCH2), 0.52(d, J=12.5 Hz, 1H,SnCH2),0.07(s,9H,SiCH3)。13C NMR(100 MHz,CD3Cl):δ 171.98,164.97,160.39,139.04,137.81,130.74,129.49,128.94,123.79,121.92,120.90,115.94,43.20,29.87,28.37, 26.42,12.00,1.32。元素分析按C24H32N4O3SSiSn的计算值(%):C 47.77, H 5.35, N 9.29;实测值(%):C 48.11,H 5.31,N 9.17。

    3db:390 mg,黄色粉末,产率63.9%,m.p. 72.5~74.3 ℃;IR(KBr, cm-1):3 431,3 244 ν(NH);3 081 ν(PhH);1 591 ν(C=N);1 492,1 433 ν(Ph);1 181 ν(C-OPh);1 312,749 ν(C-S);1 248 δ(SiCH3);1 070 ν(N-N);834 ν(Si-C);588 ν(w,Sn-C);502 ν(w,Sn-O);422 ν(w,Sn-N)。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 8.54(s, 1H,PhNH),7.52(d,J=7.6 Hz,2H,CH=N,ArH),7.27~7.37(m,3H,ArH), 7.23~7.25(m, 1H, ArH),7.07(t,J=7.4 Hz, 1H, ArH), 6.59~6.73(m,2H,ArH),1.63~1.67(m,2H),1.45~1.58(m,2H),1.25~1.38(m,2H),0.87(t, J=7.3 Hz, 3H), 0.59(d, J=12.6 Hz, 1H, SnCH2), 0.53(d,J=12.6 Hz, 1H, SnCH2),0.07(s, 9H, SiCH3)。13C NMR(150 MHz, CDCl3):δ 165.53, 164.53,160.67,139.33,137.29,135.08, 128.92, 123.51, 123.47, 120.72, 118.37, 107.84, 27.49, 26.90, 26.43, 13.63, 12.02,1.28。元素分析按C22H30BrN3OSSiSn的计算值(%):C 43.23,H 4.95,N 6.87;实测值(%):C 42.91,H 5.02,N 6.59。

    3dc:510 mg,黄色粉末,产率80.1%,m.p. 120.0 ~122.0 ℃;IR(KBr,cm-1):3 429,3 246 ν(NH);1 594 ν(C=N);1 494,1 435 ν(Ph);1 179 ν(C-OPh);1 317,752 ν(C-S);1 244 δ(SiCH3);1 081 ν(N-N);834 ν(Si-C);588 ν(w,Sn-C);501 ν(w,Sn-O);421 ν(w,Sn-N)。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 8.55(s,1H,PhNH),7.52(d,J=7.8 Hz,2H,CH=N,ArH),7.27~7.37(m,3H,ArH),7.21(d,J=2.2 Hz,1H,ArH),7.06(t,J=7.3 Hz,1H,ArH),6.73(s,1H,ArH),6.66(d,J=9.0 Hz,1H,ArH),1.84~2.03(m, 3H, CyC-H), 1.55~1.74(m, 5H,CyC-H),1.31(s,3H,CyC-H),0.61(d,J=12.5 Hz,1H,SnCH2),0.46(d,J=12.5 Hz,1H,SnCH2),0.07(s,9H,SiCH3)。13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ 165.86, 164.42, 160.72, 139.36, 137.28, 135.65, 135.11,128.88,123.36,120.63,118.32,107.61,42.68, 29.90,28.43,26.52,11.48, 1.36。元素分析按C24H32Br N3OSSiSn的计算值(%):C 45.23,H 5.06,N 6.59;实测值(%):C 45.63,H 5.07,N 6.52。

    选择大小合适的配合物3ab3db3dc的单晶,放置在X射线单晶衍射仪上,以石墨单色器的Mo 射线为光源(λ=0.071 073 nm),以ω/2θ为扫描方式收集衍射数据,全部数据经Lp因子和经验吸收校正,晶体结构由直接法解出,经多轮Fourier法合成获得全部非氢原子坐标(SHELXS-97程序[24]),用差值Fourier法合成产生了氢原子的坐标。全部数据经过Lp因子和经验吸收校正,所有非氢原子坐标是在以后的数轮差值Fourier合成中相继确定的,其各向异性参数进行全矩阵二乘法修正,所有的数据计算均由Bruker SHELXL-97程序[24]在计算机上完成。从X射线衍射分析结果发现配合物3ab的锡原子Sn1、丁基碳原子C22和3db的丁基碳原子C20、C21出现无序结构,这是由于晶体学参数在常温下收集而导致的结果。

    CCDC:1060109, 3ab; 1041385, 3db; 1032939, 3dc

    以人类乳腺癌细胞MDA-MB-231和MCF-7为试验细胞株,采用Cell Counting Kit-8(CCK-8)法测定了部分配体及其相对应的含硅有机锡配合物和对比药物顺铂化合物在100、50、25、12.5和6.25 mg·L-1五个梯度浓度的抗肿瘤活性。

    在96孔塑料培养板中的每个孔接种1.5×104个肿瘤细胞,将培养板放入培养箱(37 ℃,CO2的体积分数为5%)中培养24 h后,肿瘤细胞贴壁后吸走原有培养基,加入含有不同药物浓度(500、100、50、25、12.5、6.25 mg·L-1)的DMSO溶液的培养基(工作液),每个浓度均设定4个平行孔,同时设置各种浓度的DMSO溶剂的对照组和只加培养基的空白组。加药后继续在特定的培养箱中培养48 h,在试验结束前4 h往每个孔加入一定量(10 μL)的CCK-8,在培养箱内继续孵化4 h后,迅速取出培养板,用酶标仪在450 nm波长处测定培养基的OD值,取舍法求算其平均值。按以下公式计算各种浓度下药物的抑制率(Inhibition rate)

    Inhibition rate=(ODcontrol-ODexp)/ODcontrol×100%

    通过IR、1H NMR、13C NMR的测定,对目标化合物的结构进行了表征。从红外光谱图中可以看出,配体中3 200~3 000 cm-1处的ν(O-H)吸收峰在形成配合物后消失,同时在1 250~1 290 cm-1处的C-O键吸收峰在配位前后发生了红移,并在510~485 cm-1处出现了归属于ν(Sn-O)的吸收峰,说明酚羟基失去质子与中心锡原子进行了配位,形成了Sn-O键[25]。配体中C=S的吸收峰在配位前后由1 348~1 320 cm-1和887~826 cm-1处红移到1 321~1 304 cm-1和754~731 cm-1,数值变低可能是由于配体通过互变异构形成新的C-S单键并去质子后再与锡结合成键[26]。配合物中新形成的C=N-N=C在1 600~1 580 cm-1处有较强的吸收峰,表明亚胺氮与锡原子形成了配位键[27];同时在450~410 cm-1处的吸收峰也可证明Sn→N的形成[28]。以上结果表明配体是通过酚羟基氧、亚胺氮和硫醇的硫与中心锡原子结合形成配位化合物。另外,在1 247~1 250 cm-1和823~836 cm-1处的吸收峰分别归属于δ(SiCH3)和ν(Si-C),600 ~580 cm-1区间的吸收峰可能是ν(Sn-C)。

    1H NMR谱图中,没有发现目标化合物中有酚羟基(δ 9.28~10.16)和肼基氢(δ 11.62~11.67)的信号峰,这说明配体中的这2个氢在配体与二烃基锡配位时离去。而配体中的PhN-H(δ 10.01~11.60)的信号在形成配合物之后其吸收信号由低场移向高场,这可能是因为配体中分子内氢键所产生的相互作用在形成配合物之后消失了。配体中的CH=N质子化学位移值发生了变化,是由于CH=N中的N与Sn发生了配位作用所导致的。与锡原子直接相连的SnCH2中的2个氢发生了耦合裂分形成四重峰(δ 0.76~0.79和δ 0.69~0.72,J=12.5 Hz),说明中心锡原子的不对称结构使SnCH2中的2个H所处的化学环境不一样。

    在配体的13 C NMR谱中,NH-C=S和CH=N的共振信号一般分别在δ 175.68~176.14和δ 139.60~143.95处,形成配合物后,二者均发生了移动。N=C-S基团的季碳共振信号向高频率方向移动,其值在δ 162.04~168.79区间内,表明该基团互变异构化为N=C-S基团,并形成了Sn-S配位成键;而亚胺碳的共振吸收信号移向了低场(δ 160.31~162.93),这是由于亚胺-N与锡形成配位后,CH=N中双键的电子云密度降低,从而使化学位移值增大。此外,形成配合物后,芳环及其它烃基中碳的化学位移值未发生明显的变化。

    采用单晶X射线衍射测定了配合物3ab3db3dc的分子结构,3个配合物的晶体结构均属单斜晶系(Monoclinic),P21/c空间群,它们的晶体结构数据列于表S1和S2(Supporting information)中。分子结构见图 1

    图 1

    图 1.  配合物的合成路线
    Figure 1.  Syntheses of the complexes

    图 2中可以看到,3个配合物均是由缩氨基硫脲席夫碱与含硅混合二烃基锡二氯化物反应后生成的单核中性分子,缩氨基硫脲席夫碱作为三齿双阴离子配体,通过氧氮硫与锡配位,形成中心锡原子五配位的五元和六元杂环并联结构。由于3个配合物在结构上的相似性,以配合物3ab为例讨论具体的结构。如图 1所示,在3ab分子中,缩氨基硫脲席夫碱与锡配位后形成的并联五元和六元螯合环是一个扭曲的三角双锥几何结构,其中亚胺氮和二烃基锡中的2个烃基部分构成赤道平面,而苯酚O和硫醇S占据其轴向位置。Sn(1)与处于赤道位置的N(1)、C(15)、C(19)所成的夹角的度数分别为:C(15)-Sn(1)-C(19) 123.8(4)°,C(15)-Sn(1)-N(1) 117.3(3)°,C(19)-Sn(1)-N(1) 118.9(3)°;3个角之和为359.4°,因此,可以认为Sn(1)与N(1)、C(15)、C(19)是共平面的。O(1)-Sn(1)-S(1)的轴向角为154.10(7)°,这表明其结构偏离理想的三角双锥几何构型,是一个扭曲的三角双锥几何结构。

    图 2

    图 2.  配合物3ab3db3dc的椭球概率35%分子结构图
    Figure 2.  Molecular structure of complexes 3ab, 3db and 3dc with the ellipsoids drawn at 35% probability level

    在配合物3ab的分子中,Sn与S的距离为0.258 8(4) nm,与Sn和S原子之间的共价半径之和0.242 nm较为接近[29],但比两原子之间的Van der Waals半径(0.4 nm)小得多,这说明配合物形成了较强的Sn-S键;Sn(1)-N(1)的距离为0.221 7(6) nm,Sn(1)-O(1)的距离为0.206 1(6) nm,与Sn和N(0.215 nm)、Sn和O(0.210 nm)的共价半径之和非常接近,表明中心锡原子与酚O和亚胺具有很强的相互作用[30]。C(8)-S(1)键的键长由配体的0.168 nm增加到0.174 3(7) nm;而C(8)-N(2)之间的距离从0.135 nm减小到0.129 5(8) nm[31],这一变化意味着配体在形成配合物后发生了硫醇和硫酮的互变异构和电子离域作用,使C-S键从双键转变成以单键为主,而C(8)-N(2)变成双键的形式,这一结果与红外和NMR的分析结果是一致的。

    采用CCK-8法,以临床上应用的抗癌药物顺铂为对照品,测定了目标化合物对人体乳腺癌细胞MDA-MB-231和MCF-7的体外抗肿瘤活性。实验结果见表 1表 2

    表 1

    表 1  目标化合物对乳腺癌细胞MDA-MB-231的体外抑制活性
    Table 1.  In vitro antitumor activity of titled complexes against MDA-MB-231
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    Complex Inhibition rate / %
    100 mg·L-1 50 mg·L-1 25 mg·L-1 12.5 mg·L-1 6.25 mg·L-1
    3aa 97.15 97.07 97.04 29.69 23.09
    3ab 96.64 96.08 95.21 97.78 81.06
    3ac 98.98 97.02 98.54 96.91 58.38
    3ba 97.19 97.01 96.73 11.39 4.11
    3bb 96.23 91.70 37.94 16.08 11.60
    3bc 98.13 97.50 96.98 76.77 44.21
    3ca 99.70 99.45 99.77 99.23 73.24
    3cb 99.77 98.84 98.56 42.63
    3cc 99.04 98.09 95.14 29.77
    3db 97.15 96.51 93.28 18.54
    3dc 97.01 97.55 95.76
    Cisplatin 98.84 98.31 65.49 29.93 13.40

    表 2

    表 2  目标化合物对乳腺癌细胞MCF-7的体外抑制活性
    Table 2.  In vitro antitumor activity of title complexes against MCF-7
    下载: 导出CSV
    Complex Inhibition rate/%
    100 mg·L-1 50 mg·L-1 25 mg·L-1 12.5 mg·L-1 6.25 mg·L-1
    3aa 93.00 88.94 91.54 38.43
    3ab 93.86 89.90 95.42 68.43 10.99
    3ac 97.43 94.96 97.16 86.55 23.37
    3ba 97.35 90.19 52.74 25.44 14.03
    3bb 97.02 94.81 55.93 9.65 5.11
    3bc 97.06 94.66 91.25 16.88 14.28
    3ca 99.39 96.55 97.46 73.56 29.56
    3cb 98.51 94.67 93.58 28.98 18.60
    3cc 94.77 86.88 45.79 6.09 8.62
    Cisplatin 0.13 0.16 5.93 3.03

    从实验结果可以看出,当合成的目标化合物浓度范围在100~25 mg·L-1时,除化合物3bb以外均对MDA-MB-231乳腺癌细胞株有良好的抑制率;其中,配合物3ab3ac3ca即使在浓度为6.25 mg·L-1时,对MDA-MB-231的抑制率也在50%以上。在抑制MCF-7乳腺癌细胞方面,配合物浓度范围在100~50 mg·L-1时,均表现出良好的活性;配合物3ab3ac3ca在浓度为12.5 mg·L-1时,对MCF-7也有50%以上的抑制率。

    总之,含硅二烃基锡水杨醛缩氨基硫脲配合物对人体乳腺癌细胞MDA-MB-231和MCF-7都表现出良好的体外抑制活性,并且其中大部分都优于顺铂,特别是3ab3ac3ca表现突出;由实验结果还可以看到,目标化合物的抗肿瘤活性具有一定的选择性,它们对乳腺癌细胞MDA-MB-231的体外抑制活性高于MCF-7。这些结果对金属抗癌药物的开发和研究有一定的参考价值,对于它们的抗癌机制值得进一步的研究。

    以水杨醛缩氨基硫脲席夫碱和二烃基二氯化锡为底物,合成了11个新型的含硅有机锡缩氨基硫脲类席夫碱配合物。通过核磁共振氢谱、核磁共振碳谱,IR和X射线单晶衍射对目标化合物进行了结构表征。分析结果表明目标配合物的配位构型是一个以锡原子为中心的五配位三角双锥几何构型。采用CCK-8法测定了部分目标化合物的体外抗肿瘤活性,初步试验结果显示此类配合物对人体乳腺癌细胞都表现出较好的抑制活性,并且大部分配合物的活性都比顺铂要强,同时具有一定选择性,即同一个配合物对不同种类的癌细胞的抑制效果不同。这些结果为新金属抗癌药物的开发和应用提供了良好的实验数据和理论指导,对有机锡化合物有了进一步的认识。但是它们的毒副作用、抗癌机制有待进一步研究。

    Supporting information is available at http://www.wjhxxb.cn


    1. [1]

      Arjmand F, Sharma S, Usman M, et al. Phys. Chem. Chem. Phys., 2016, 18:17805-17809 doi: 10.1039/C6CP02914K

    2. [2]

      Mirna B Z, Danijela M I, Bensing C, et al. Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53:5982-5987 doi: 10.1002/anie.201400763

    3. [3]

      Shpakovsky D B, Banti C N, Mukhatova E M, et al. Dalton Trans., 2014, 43:6880-6890 doi: 10.1039/C3DT53469C

    4. [4]

      张复兴, 何唐峰, 姚淑芬, 等.无机化学学报, 2019, 35(4):598-604ZHANG Fu-Xing, HE Tang-Feng, YAO Shu-Fen, et al. Chinese J. Inorg. Chem., 2019, 35(4):598-604 

    5. [5]

      谢运甫, 于洋, 唐良富.无机化学学报, 2018, 34(12):2291-2297XIE Yun-Fu, YU Yang, TANG Liang-Fu. Chinese J. Inorg. Chem., 2018, 34(12):2291-2297 doi: 10.11862/CJIC.2018.273 

    6. [6]

      Rais A K, Shipra Y, Zahid H, et al. Dalton Trans., 2014, 43:2534-2548 doi: 10.1039/C3DT51973B

    7. [7]

      Shpakovsky D B, Banti C N, Beaulieu-Houle G, et al. Dalton Trans., 2012, 41:14568-14582 doi: 10.1039/c2dt31527k

    8. [8]

      Hong M, Yang Y G, Li C, et al. RSC Adv., 2015, 5:102885-102894 doi: 10.1039/C5RA18445B

    9. [9]

      Arelly M C, Blanca M M, Ivana M, et al. New J. Chem., 2018, 42:14586-14596 doi: 10.1039/C8NJ02998A

    10. [10]

      Navjot S, Keshav K, Neha S, et al. New J. Chem., 2018, 42:8756-8764 doi: 10.1039/C8NJ01153B

    11. [11]

      Jessica C B, Blanca M M, Abigail M P. New J. Chem., 2019, 43:5150-5158 doi: 10.1039/C8NJ05248D

    12. [12]

      Nath M, Saini P K. Dalton Trans., 2011, 40:7077-7121 doi: 10.1039/c0dt01426e

    13. [13]

      Dong X W, Li Y G, Li Z W, et al. J. Inorg. Biochem., 2012, 108:22-29 doi: 10.1016/j.jinorgbio.2011.12.006

    14. [14]

      Jagadeesh M, Lavanya M, Kalangi S K, et al. Spectrochim. Acta Part A, 2015, 135:180-184 doi: 10.1016/j.saa.2014.06.141

    15. [15]

      Kumar D, Singh D V K. J. Drug Delivery Sci. Technol., 2014, 2(13):24-32

    16. [16]

      Zhang Y H, Zhang N, Li Y K, et al. Synth. React. Inorg. Met.-Org. Chem., 2014, 45(2):191-195

    17. [17]

      Sedaghat T, Golalzadeh A, Motamedi H. Phosphorus Sulfur Rel. Elem., 2013, 188:1694-1702 doi: 10.1080/10426507.2013.777727

    18. [18]

      Khandani M, Sedaghat T, Erfani N, et al. J. Mol. Struct., 2013, 1037:136-143 doi: 10.1016/j.molstruc.2012.12.061

    19. [19]

      林森, 邓瑞红, 卢志强, 等.有机化学, 2005, 25(10):1298-1301LIN Sen, DENG Rui-Hong, LU Zhi-Qiang, et al. Chinese J. Org. Chem., 2005, 25(10):1298-1301 doi: 10.3321/j.issn:0253-2786.2005.10.025

    20. [20]

      龚根飞, 宋冉, 邹引波, 等.有机化学, 2013, 33:803-807GONG Gen-Fei, SONG Ran, ZOU Yin-Bo, et al. Chinese J. Org. Chem., 2013, 33:803-807 doi: 10.6023/cjoc201302004

    21. [21]

      林森, 徐松, 邓瑞红, 等.化学试剂, 2008, 30(12):897-890LIN Sen, XU Song, DENG Rui-Hong, et al. Chemical Reagents, 2008, 30(12):897-890 doi: 10.3969/j.issn.0258-3283.2008.12.006

    22. [22]

      Klayman D L, Bartosevich J F, Graffin T S, et al. J. Med. Chem., 1979, 22(7):855-862 doi: 10.1021/jm00193a020

    23. [23]

      林森, 付志飞, 何小立, 等.有机化学, 2006, 26:856-859LIN Sen, FU Zhi-Fei, HE Xiao-Li, et al. Chinese J. Org. Chem., 2006, 26:856-859 doi: 10.3321/j.issn:0253-2786.2006.06.018

    24. [24]

      Sheldrick G M. SHELX-97, Program for the Solution and the Refinement of Crystal Structures, University of Göttingen, Germany, 1997.

    25. [25]

      Affan M A, Salam M A, Ahmad F B, et al. Inorg. Chim. Acta, 2011, 366:227-232 doi: 10.1016/j.ica.2010.11.002

    26. [26]

      Mendes I C, Moreira J P, Speziali, et al. J. Braz. Chem. Soc., 2006, 17:1571-1577 doi: 10.1590/S0103-50532006000800013

    27. [27]

      Rebolledo A P, Vieites M, Gambino D, et al. J. Inorg. Biochem., 2005, 99:698-706 doi: 10.1016/j.jinorgbio.2004.11.022

    28. [28]

      Yin H D, Chen S W, Li L W, et al. Inorg. Chim. Acta, 2007, 360:2215-2223 doi: 10.1016/j.ica.2006.10.038

    29. [29]

      Casaa J S, Castineiras A, Martinez E G, et al. Polyhedron, 1997, 16:795-800 doi: 10.1016/S0277-5387(96)00341-5

    30. [30]

      Zhang R F, Wang Q F, Li Q L, et al. Inorg. Chim. Acta, 2009, 362:2762-2769 doi: 10.1016/j.ica.2008.12.017

    31. [31]

      Seena E B, Kurup M R P, Suresh E. J. Chem. Crystallogr., 2007, 38:93-96 doi: 10.1007/s10870-007-9268-8

  • 图 1  配合物的合成路线

    Figure 1  Syntheses of the complexes

    图 2  配合物3ab3db3dc的椭球概率35%分子结构图

    Figure 2  Molecular structure of complexes 3ab, 3db and 3dc with the ellipsoids drawn at 35% probability level

    表 1  目标化合物对乳腺癌细胞MDA-MB-231的体外抑制活性

    Table 1.  In vitro antitumor activity of titled complexes against MDA-MB-231

    Complex Inhibition rate / %
    100 mg·L-1 50 mg·L-1 25 mg·L-1 12.5 mg·L-1 6.25 mg·L-1
    3aa 97.15 97.07 97.04 29.69 23.09
    3ab 96.64 96.08 95.21 97.78 81.06
    3ac 98.98 97.02 98.54 96.91 58.38
    3ba 97.19 97.01 96.73 11.39 4.11
    3bb 96.23 91.70 37.94 16.08 11.60
    3bc 98.13 97.50 96.98 76.77 44.21
    3ca 99.70 99.45 99.77 99.23 73.24
    3cb 99.77 98.84 98.56 42.63
    3cc 99.04 98.09 95.14 29.77
    3db 97.15 96.51 93.28 18.54
    3dc 97.01 97.55 95.76
    Cisplatin 98.84 98.31 65.49 29.93 13.40
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    表 2  目标化合物对乳腺癌细胞MCF-7的体外抑制活性

    Table 2.  In vitro antitumor activity of title complexes against MCF-7

    Complex Inhibition rate/%
    100 mg·L-1 50 mg·L-1 25 mg·L-1 12.5 mg·L-1 6.25 mg·L-1
    3aa 93.00 88.94 91.54 38.43
    3ab 93.86 89.90 95.42 68.43 10.99
    3ac 97.43 94.96 97.16 86.55 23.37
    3ba 97.35 90.19 52.74 25.44 14.03
    3bb 97.02 94.81 55.93 9.65 5.11
    3bc 97.06 94.66 91.25 16.88 14.28
    3ca 99.39 96.55 97.46 73.56 29.56
    3cb 98.51 94.67 93.58 28.98 18.60
    3cc 94.77 86.88 45.79 6.09 8.62
    Cisplatin 0.13 0.16 5.93 3.03
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  • 发布日期:  2020-05-10
  • 收稿日期:  2019-10-17
  • 修回日期:  2019-12-27
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
  • 1. 

    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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