4-(2-羟基-3-氯)苯基-2, 2':6', 2"-三联吡啶Cu(Ⅱ)配合物的合成、结构表征及抗肿瘤活性

钟玉君 陈振锋 梁宏

引用本文: 钟玉君, 陈振锋, 梁宏. 4-(2-羟基-3-氯)苯基-2, 2':6', 2"-三联吡啶Cu(Ⅱ)配合物的合成、结构表征及抗肿瘤活性[J]. 无机化学学报, 2019, 35(11): 2089-2094. doi: 10.11862/CJIC.2019.253 shu
Citation:  ZHONG Yu-Jun, CHEN Zhen-Feng, LIANG Hong. Synthesis, Structural Characterization and Antitumor Activity of Copper(Ⅱ) Complex of 4-(2-Hydroxy-3-chlorine)phenyl-2, 2': 6', 2'-terpyridine[J]. Chinese Journal of Inorganic Chemistry, 2019, 35(11): 2089-2094. doi: 10.11862/CJIC.2019.253 shu

4-(2-羟基-3-氯)苯基-2, 2':6', 2"-三联吡啶Cu(Ⅱ)配合物的合成、结构表征及抗肿瘤活性

    通讯作者: 陈振锋, E-mail:chenzf@gxnu.edu.cn; 梁宏, E-mail:hliang@gxnu.edu.cn
  • 基金项目:

    国家自然科学基金(No.21431001)和教育部创新团队项目(No.IRT_16R15)资助

摘要: 以4-(2-羟基-3-氯)苯基-2,2':6',2"-三联吡啶(HL)为配体,合成了一种新的铜(Ⅱ)配合物[Cu2μ-L-κO,O)2Cl2](1),并通过红外光谱、电喷雾质谱、元素分析及单晶X射线衍射分析等方法对配合物1进行结构表征。配合物1为双核结构,中心铜(Ⅱ)离子为五配位扭曲四方锥几何构型,每个铜离子与1个Cl-以及来自配体(L-)的2个N原子和2个羟基O原子配位,2个铜(Ⅱ)离子通过羟基的桥联形成双核结构。MTT实验结果表明:配合物1对所选5种癌细胞株表现出不同的抑制活性,尤其是对MGC80-3细胞的抑制作用最明显,抑制率高达(84.30±1.28)%,其IC50值为(3.36±0.43)μmol·L-1。流式细胞术分析结果显示:配合物1能诱导MGC80-3细胞凋亡。在配合物1浓度为4.5 μmol·L-1时,MGC80-3的凋亡百分数为41.4%。此外,配合物1将MGC80-3细胞阻滞于G1期,从而抑制肿瘤细胞的生长。

English

  • 化疗是治疗癌症的重要手段之一,在Rosenberg等发现顺铂的抗肿瘤活性后,人们合成了许多顺铂类似物并应用于临床。至今,铂类药物仍是应用最广泛的化疗药物[1-2]。但由于铂类药物的耐药性和严重的副作用,如急性肾毒性、骨髓抑制和慢性神经毒性[3-4],促使人们寻找新的非铂类抗肿瘤金属配合物[5]

    铜在人体内的含量仅次于铁和锌,并且参与生物体中几个关键的生命过程[6]。一般来说,铜的毒性比其他金属小,因此,铜(Ⅱ)配合物被认为具有克服毒副作用和耐药性的特性。许多铜(Ⅱ)配合物被报道具有较强的结合与裂解DNA的能力,其中一些具有抗癌和调控凋亡的能力[7-9]。三联吡啶及其衍生物可以作为DNA结合剂、拓扑酶抑制剂和抗肿瘤药物,具有潜在的应用价值[10-11]。此外,三联吡啶作为一种三齿配体,有3个共平面的氮原子,具有与金属形成稳定金属配合物的能力,是构建金属配合物的重要配体[12, 14-15]

    为此,我们合成了1个新的三联吡啶铜(Ⅱ)配合物[Cu2(μ-L-κO,O)2Cl2] (1),通过单晶X射线衍射确定了配合物1的晶体结构,测定了配合物1对5种肿瘤细胞株(MGC80-3、T24、A549、HeLa、Hep-G2)的体外抗肿瘤活性,应用流式细胞术测定了配合物1对MGC80-3细胞的凋亡效应及周期阻滞情况。

    所用仪器有:Bruker APEX-Ⅱ CCD单晶衍射仪,德国Bruker Avance Ⅲ HD 400 MHz核磁共振谱仪,德国Bruker HCT离子阱质谱仪,美国Spectrum Two傅里叶变换红外光谱仪,德国Vario EL Ⅲ元素分析仪,美国CARY ECLIPSE紫外可见分光光度计,美国Thermo二氧化碳培养箱,美国TECAN-M1000酶标定量测定仪,美国BD公司FACSVerse流式细胞仪。

    3-氯水杨醛、2-乙酰吡啶及氯化铜均为分析纯试剂,购于阿拉丁。胎牛血清及DMEM培养基购自CIBCO公司,MTT购自Solarbio公司。

    配体4-(2-羟基-3-氯)苯基-2,2′:6′,2″-三联吡啶(HL)的合成参考文献已报道的方法[13],产率为81.7%。用3-氯水杨醛和2-乙酰吡啶反应合成配体(HL)(Scheme 1)。其结构表征数据为:ESI-MS m/z:397.5[L+K+]。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.57(s,1H),9.08(d,J=1.3 Hz,1H),8.89(d,J=1.3 Hz,1H), 8.84(d,J=4.8 Hz, 2H), 8.48(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.32(s, 1H),8.23(d,J=7.9 Hz,1H),8.13(s,1H),8.06(d,J=17.3 Hz,1H),7.57(s,2H),7.56(d,J=9.2 Hz,1H),7.00(s,1H)。13C NMR(100 MHz,DMSO-d6):δ 155.54,155.42,150.65,150.50,149.79,148.10,137.90,130.83, 129.48, 129.10, 124.89,122.65,121.59,121.30。IR(KBr,cm-1):3 910(w),3 889(w),3 808(w),3 786(w),3 697(w),3 659(w),3 636(w),3 574(w),3 055(m),3 010(m),1 693(w),1 585(s),1 566(s),1 547(s),1 468(s),1 436(s),1 391(s),1 263(m),1 228(m),1 177(m),1 140(m),1 080(m),1 042(m),991(w),890(m),867(m),829(w),775(s),737(s),665(m),637(m),621(m),564(w),510(w)。

    Scheme 1

    Scheme 1.  Synthesis of ligand HL

    配合物[Cu2(μ-L-κO,O)2Cl2] (1)的合成方法如下:称取10 mg(0.028 mmol)配体和10 mg(0.056 mmol) CuCl2·2H2O于一端闭合的25 cm Pyrex厚壁玻璃管中,滴加0.25 mL丙酮与1 mL甲醇,液氮冷冻后,在真空条件下将玻璃管开口端熔封,待玻璃管内溶液恢复室温后置于65 ℃的烘箱反应72 h。反应结束后梯度降温至室温,管内生成墨绿色块状晶体(配合物1),产率为62.7%。挑选出大小、形状适合的单晶,进行结构表征。配合物1的晶体学及结构修正数据见表 1。其结构表征数据如下:ESI-MS m/z:498.6[M-Cu-L-Cl+K+H]+。元素分析按C42H26Cl4 Cu2N6O2计算值(%):C 55.10,H 2.86,N 9.18;实测值(%):C 54.87,H 2.89,N 9.15。IR(KBr,cm-1):3 909(w),3 890(w),3 858(w),3 843(w),3 826(w),3 807(w),3 787(w),3 738(w),3 715(w),3 695(m),3 680(w),3 659(w),3 635(w),3 572(m),3 433(m),3 057(m),2 344(w),1 604(s),1 569(m),1 554(m),1 475(s),1 450(m),1 414(s),1 325(m),1 301(m),1 246(s),1 164(m),1 138(m),1 093(m),1 067(m),1 052(w),1 036(m),1 019(s),890(m),870(m),783(s),749(m),736(m),715(m),680(m),656(m),645(m),510(w),414(w)。

    表 1

    表 1  配合物1的晶体学及结构修正数据
    Table 1.  Crystal data and structure refinement for complex 1
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    Empirical formula C42H26Cl4Cu2N6O2·CH3OH
    Formula weight 947.61
    Crystal system Triclinic
    Space group P1
    a / nm 0.885 2(5)
    b / nm 1.035 5(5)
    c / nm 1.137 8(6)
    α / (°) 103.212(7)
    β / (°) 107.047(7)
    γ / (°) 91.143(7)
    Volume / nm3 0.966 5(9)
    Z 1
    Dc / (g·cm-3) 1.573
    μ / mm-1 1.423
    F(000) 480
    Crystal size / mm 0.21×0.15×0.12
    2θ range for data collection / (°) 3.862~60.91
    Index ranges -12 ≤ h ≤ 12, -14 ≤ k ≤ 14, -16 ≤ l ≤ 16
    Reflection collected 15 062
    Independent reflection 5 629 (Rint=0.030 0, =0.034 9)
    Data, restraint, parameter 5 629, 12, 272
    Goodness-of-fit on F2 1.058
    Final R indexes [I≥2σ(I)] R1=0.041 3, wR2=0.114 3
    Final R indexes (all data) R1=0.054 4, wR2=0.123 6
    Largest diff. peak and hole / (e·nm-3) 1 000, -680

    挑选出大小、形状适合的单晶置于Bruker APEX-Ⅱ CCD单晶衍射仪上,采用经石墨单色器单色化的Mo 射线(λ=0.071 073 nm),在296.15 K下, 2.417°~29.601°(θ)范围内对配合物1的单晶X射线衍射数据进行收集。晶体结构使用具有各向异性热参数的SHELXL-2015[16]的直接方法解出并通过全矩阵最小二乘法(the full-matrix least-squares method on F2)进行精修。碳原子上的氢原子为理论加氢。配合物1的部分晶体学及结构修正数据见表 1

    CCDC:1959094。

    采用MTT比色法测定CuCl2·2H2O、配体HL、配合物1及顺铂对所选5种癌细胞株(MGC80-3、T24、A549、HeLa、Hep-G2)的IC50值。使用流式细胞术检测配合物1诱导MGC80-3细胞凋亡以及周期阻滞的情况。

    配合物1的晶体结构如图 1所示,部分键长和键角数据详见表 2。配合物1属于三斜晶系,P1空间群。配合物1为双核结构,在对称单元中,中心铜(Ⅱ)离子为五配位扭曲四方锥几何构型,每个铜离子与1个Cl-以及来自配体L-的2个N原子和2个羟基O原子配位;2个铜(Ⅱ)离子通过羟基的桥联形成双核结构。

    图 1

    图 1.  配合物1的椭球率50%的晶体结构图
    Figure 1.  Crystal structure of complex 1 with 50% probability ellipsoids

    CH3OH molecule has been omitted for clarity; Symmetry code: i-x+1, -y+1, -z

    表 2

    表 2  配合物1部分键长(nm)和键角(°)
    Table 2.  Selected bond lengths (nm) and angles (°) for complex 1
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    Cu1-Cl1 0.226 58(11) Cu1-O1 0.232 35(19) Cu1-N2 0.200 2(2)
    Cu1-O1i 0.191 8(17) Cu1-N1 0.200 68(19)
    Cl1-Cu1-O1 103.93(6) O1i-Cu1-N1 91.14(8) N1-Cu1-Cl1 154.72(6)
    O1i-Cu1-Cl1 94.81(6) N2-Cu1-Cl1 95.34(7) N1-Cu1-O1 101.27(8)
    O1i-Cu1-O1 80.77(7) N2-Cu1-O1 92.73(8)
    O1i-Cu1-N2 169.03(8) N2-Cu1-N1 81.41(8)
    Symmetry code: i -x+1, -y+1, -z.

    用紫外光谱检测配体HL和配合物1的稳定性(图 23)。浓度为20 μmol·L-1的配合物在pH=7.35的Tris-HCl缓冲液中,置于室温下0和48 h后,分别用紫外光谱仪各测1次吸光度[17-18]。从图中可以看出各组吸收峰没有发生红移或蓝移现象,也没有新的吸收峰出现,说明配合物1在Tris-HCl缓冲液中能够稳定存在至少48 h。

    图 2

    图 2.  配体HL的紫外光谱图
    Figure 2.  UV spectra of ligand HL

    图 3

    图 3.  配合物1的紫外光谱图
    Figure 3.  UV spectra of complex 1

    为了研究配合物1的体外抗肿瘤活性,我们以人正常肝细胞HL-7702为对照,采用MTT法测定了CuCl2·2H2O、配体HL、配合物1和顺铂对MGC80-3,T24,A549,HeLa和Hep-G2五种肿瘤细胞株的细胞毒性[19-22]。由表 3可知,配合物1对所选的肿瘤细胞株的抑制率均高于CuCl2·2H2O、配体HL及顺铂。其中对人胃癌MGC80-3细胞的抑制率最高,达到了(84.30±1.28)%。如表 4所示,从IC50也可以看出,配合物1对人胃癌MGC80-3细胞的细胞毒性最高,其IC50值为(3.36±0.43) μmol·L-1。与正常细胞HL-7702相比,配合物1对5种肿瘤细胞均表现出较高的细胞毒性,说明配合物1在一定程度上可以选择性抑制肿瘤细胞。

    表 3

    表 3  化合物对不同细胞株的抑制率
    Table 3.  Inhibition rates of ligand HL, CuCl2·2H2O, complex 1 and cisplatin on the six selected human cell lines
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    %
    MGC80-3 T24 A549 HeLa Hep-G2 HL-7702
    HL 29.74±1.97 41.12±1.28 53.57±0.66 51.70±1.13 44.19±1.01 36.59±0.09
    1 84.30±1.28 77.57±1.36 60.25±0.93 76.16±0.27 69.79±1.72 78.42±0.79
    CuCl2·2H2O 28.39±0.7 39.68±0.74 36.47±0.20 29.88±0.37 21.66±0.90 25.13±0.11
    Cisplatin 56.79±0.67 62.18±1.09 47.61±0.85 54.38±1.27 50.64±0.97 52.07±0.77

    表 4

    表 4  化合物对不同细胞株的IC50
    Table 4.  IC50 values of ligand HL, CuCl2·2H2O, complex 1 and cisplatin on the six selected human cell lines
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    μmol·L-1
    MGC80-3 T24 HeLa Hep-G2 A549 HL-7702
    HL > 20 > 20 18.89±0.76 no activity 17.99±0.84 > 20
    1 3.36±0.43 5.19±0.028 5.86±0.52 6.94±0.56 8.16±0.81 11.27±0.71
    CuCl2·2H2O 17.53±0.72 > 20 22.11±0.26 no activity > 20 > 20
    Cisplatin 14.29±0.69 12.90±0.31 16.02±0.29 17.04±0.08 20.47±1.09 14.49±0.58

    采用Annexin V FITC和PI双染色法测定配合物1对MGC80-3细胞的凋亡效应。图 4为药物浓度分别为1.5、3.0和4.5 μmol·L-1,作用24 h后,配合物1诱导人胃癌MGC80-3细胞凋亡的百分数。在给药浓度4.5 μmol·L-1下,细胞凋亡百分数为41.4%,比对照组增加了33.45%,可推测配合物1诱导MGC80-3细胞进入早期凋亡[23]

    图 4

    图 4.  配合物1诱导MGC80-3凋亡的情况
    Figure 4.  Apoptosis in MGC80-3 cells exposure to complex 1 for 24 h

    采用流式细胞术研究了配合物1诱导MGC80-3细胞的细胞周期阻滞情况[24-25]图 5为不同浓度下,配合物1作用MGC80-3细胞24 h后的细胞周期阻滞情况。与空白对照组相比,随着给药浓度从1.5、3.0、4.5 μmol·L-1逐渐增大,MGC80-3细胞在G1期的百分比明显增加,由43.81%分别增至72.14%、72.68%和74.19%,呈浓度依赖关系。说明配合物1使MGC80-3细胞阻滞于G1期,从而抑制肿瘤细胞的生长。

    图 5

    图 5.  配合物1对MGC80-3细胞周期的影响
    Figure 5.  Cell cycle distribution of MGC80-3 cells exposure to complex 1 for 24 h

    以4-(2-羟基-3-氯)苯基-2,2′:6′,2″-三联吡啶(HL)作为配体合成了配合物[Cu2(μ-L-κO,O)2Cl2] (1),并用多种分析方法对其进行完整的表征。采用MTT法、流式细胞术对5种肿瘤细胞株及人正常肝细胞HL-7702进行抑制生长活性、细胞凋亡和细胞周期阻滞测试。与配体和顺铂相比,配合物1对不同的细胞株具有更高的细胞毒性,其中对人胃癌MGC80-3细胞的细胞毒性最高,IC50值为(3.36±0.43) μmol·L-1。配合物1可以诱导MGC80-3细胞凋亡,且配合物1使MGC80-3细胞阻滞于G1期。


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  • Scheme 1  Synthesis of ligand HL

    图 1  配合物1的椭球率50%的晶体结构图

    Figure 1  Crystal structure of complex 1 with 50% probability ellipsoids

    CH3OH molecule has been omitted for clarity; Symmetry code: i-x+1, -y+1, -z

    图 2  配体HL的紫外光谱图

    Figure 2  UV spectra of ligand HL

    图 3  配合物1的紫外光谱图

    Figure 3  UV spectra of complex 1

    图 4  配合物1诱导MGC80-3凋亡的情况

    Figure 4  Apoptosis in MGC80-3 cells exposure to complex 1 for 24 h

    图 5  配合物1对MGC80-3细胞周期的影响

    Figure 5  Cell cycle distribution of MGC80-3 cells exposure to complex 1 for 24 h

    表 1  配合物1的晶体学及结构修正数据

    Table 1.  Crystal data and structure refinement for complex 1

    Empirical formula C42H26Cl4Cu2N6O2·CH3OH
    Formula weight 947.61
    Crystal system Triclinic
    Space group P1
    a / nm 0.885 2(5)
    b / nm 1.035 5(5)
    c / nm 1.137 8(6)
    α / (°) 103.212(7)
    β / (°) 107.047(7)
    γ / (°) 91.143(7)
    Volume / nm3 0.966 5(9)
    Z 1
    Dc / (g·cm-3) 1.573
    μ / mm-1 1.423
    F(000) 480
    Crystal size / mm 0.21×0.15×0.12
    2θ range for data collection / (°) 3.862~60.91
    Index ranges -12 ≤ h ≤ 12, -14 ≤ k ≤ 14, -16 ≤ l ≤ 16
    Reflection collected 15 062
    Independent reflection 5 629 (Rint=0.030 0, =0.034 9)
    Data, restraint, parameter 5 629, 12, 272
    Goodness-of-fit on F2 1.058
    Final R indexes [I≥2σ(I)] R1=0.041 3, wR2=0.114 3
    Final R indexes (all data) R1=0.054 4, wR2=0.123 6
    Largest diff. peak and hole / (e·nm-3) 1 000, -680
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    表 2  配合物1部分键长(nm)和键角(°)

    Table 2.  Selected bond lengths (nm) and angles (°) for complex 1

    Cu1-Cl1 0.226 58(11) Cu1-O1 0.232 35(19) Cu1-N2 0.200 2(2)
    Cu1-O1i 0.191 8(17) Cu1-N1 0.200 68(19)
    Cl1-Cu1-O1 103.93(6) O1i-Cu1-N1 91.14(8) N1-Cu1-Cl1 154.72(6)
    O1i-Cu1-Cl1 94.81(6) N2-Cu1-Cl1 95.34(7) N1-Cu1-O1 101.27(8)
    O1i-Cu1-O1 80.77(7) N2-Cu1-O1 92.73(8)
    O1i-Cu1-N2 169.03(8) N2-Cu1-N1 81.41(8)
    Symmetry code: i -x+1, -y+1, -z.
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    表 3  化合物对不同细胞株的抑制率

    Table 3.  Inhibition rates of ligand HL, CuCl2·2H2O, complex 1 and cisplatin on the six selected human cell lines

    %
    MGC80-3 T24 A549 HeLa Hep-G2 HL-7702
    HL 29.74±1.97 41.12±1.28 53.57±0.66 51.70±1.13 44.19±1.01 36.59±0.09
    1 84.30±1.28 77.57±1.36 60.25±0.93 76.16±0.27 69.79±1.72 78.42±0.79
    CuCl2·2H2O 28.39±0.7 39.68±0.74 36.47±0.20 29.88±0.37 21.66±0.90 25.13±0.11
    Cisplatin 56.79±0.67 62.18±1.09 47.61±0.85 54.38±1.27 50.64±0.97 52.07±0.77
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    表 4  化合物对不同细胞株的IC50

    Table 4.  IC50 values of ligand HL, CuCl2·2H2O, complex 1 and cisplatin on the six selected human cell lines

    μmol·L-1
    MGC80-3 T24 HeLa Hep-G2 A549 HL-7702
    HL > 20 > 20 18.89±0.76 no activity 17.99±0.84 > 20
    1 3.36±0.43 5.19±0.028 5.86±0.52 6.94±0.56 8.16±0.81 11.27±0.71
    CuCl2·2H2O 17.53±0.72 > 20 22.11±0.26 no activity > 20 > 20
    Cisplatin 14.29±0.69 12.90±0.31 16.02±0.29 17.04±0.08 20.47±1.09 14.49±0.58
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  • 收稿日期:  2019-09-15
  • 修回日期:  2019-10-17
  • 网络出版日期:  2019-11-10
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
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    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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