C-H官能团化是将C—H键直接转化为C—R键(R是除了H以外的其他原子，如C、O、N等)的反应。C—H键在有机化合物中普遍存在，通过直接的C—H键官能团化可以合成功能化的底物[1]、药物中间体[2]以及具有生物活性的复杂天然产物[3]等，这些反应有效避免了中途繁琐的官能团转化步骤，可极大地提高合成效率，降低合成工艺的成本，因此被有机化学领域视为“永恒的主题”[4, 5]。其中，环状羰基化合物(环状酮、内酰胺以及内酯)的α-C(sp3)-H芳基化受环张力、位阻及电子效应等因素影响，被认为是难以控制的一类C-H官能团化反应[6]。鉴于这类反应在有机化学、药物化学以及药物研发等领域具有重要应用价值，本文主要对近二十年来环状羰基化合物α-C(sp3)-H芳基化反应的条件、底物范围和应用等方面的研究进展进行综述。
研究表明，过渡金属如钯、镍等可以与烯醇形成活性的烯醇-金属络合物[6, 7]，该活性物种进一步与卤代芳烃反应可实现羰基α-C(sp3)-H的芳基化。目前报道的过渡金属催化的环状羰基化合物α-C(sp3)-H芳基化反应主要采用钯、镍、铜、铁等催化剂。
钯是这类反应中应用最多的催化剂，具有催化剂用量少、操作简单等特点。1988年，Ciufolini等[8]首次报道了无外加配体参与下Pd(PPh3)4催化的1, 3-环戊二酮1a分子内α-芳基化反应。采用NaH形成“软”的烯醇盐可以显著提高α-芳基化产物2a的产率(式(1))。该发现掀起了这类反应研究的热潮。随后，Muratake等[9]报道了类似无配体参与的转化，在PdCl2(PPh3)2催化下，α芳基溴取代的环状酮1b~1g可实现分子内的α-芳基化。同时研究还发现，调整环状酮α侧链的长度可控制生成桥环产物2b~2d或螺环产物2e~2g(式(2))。同年，Buchwald等[10]首次实现分子间的α-芳基化，环己酮(1h)与4-叔丁基溴苯(3a)在Pd2(dba)3/Tol-BINAP催化下以83%的产率获得α-芳基化产物2h(式(3))，并推测催化循环中形成活性烯醇-钯-芳基络合物是该反应的关键。后来，这一推断得到了以活性烯醇为底物的α-芳基化研究报道的支持[11~15]。
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随后Buchwald等[16]首次对这类反应进行了不对称催化尝试，结果表明，α-甲基-1-四氢萘酮1i与3a在Pd(OAc)2或Pd2(dba)3/(S)-(-)-BINAP催化下生成α-芳基化产物2i(产率73%，ee值88%)。研究还发现，在相同催化体系下，以α-甲基-1-茚酮1j为底物与芳基溴代物3b反应，得到产物2j的ee值却大幅降低(70%)。鉴于这类反应对底物和芳基溴代物十分敏感，他们筛选了不同的底物和芳基溴代物，发现以环状酮1k为底物，与不同的芳基溴代物3a~3c反应可获得高ee值的产物2k~2m(图式 1)。Hartwig等[17]发现，在相似的催化体系中采用P(t-Bu)3作配体，反应可以在较温和的条件(50℃)下进行。受该发现的启示，Buchwald等对不同环状酮(1l~1p)、芳基溴代物(3a~3h)以及配体(L1~L3)进行了组合研究(图式 2)，结果表明，将大位阻富电子的联苯型膦配体与Pd(OAc)2或Pd2(dba)3搭配，可以高效催化这类反应。值得注意的是，邻位取代芳基溴代物3d和3e以及含吸电子基的芳基溴代物3f~3h均能较好地反应，以64%~96%的产率生成芳基化产物2n~2u[18]。类似地，采用芳基氯代物[19]、三氟甲磺酸苯酚酯联合Diflurophos配体[20]或氮杂卡宾配体[21]同样能实现底物1h~1l和1n的α-芳基化反应。
针对反应需要在较高温度下进行、不利于后期的放大乃至工业化这一缺陷，Buchwald等[22]设计了新型的手性膦配体(S)-L4，并与Pd2(dba)3和t-BuONa组成了新的催化体系。运用该催化体系，在室温下实现了底物1q的不对称α-芳基化反应生成2v(式(4))。其中，将4-甲氧基溴苯3i换为4-甲基、4-叔丁基、3-甲氧基、以及3-甲基溴苯，均能获得较高产率(>80%)、高对映选择性(ee值>92%)的α-芳基化产物。Hartwig等[23]将反应底物与芳基溴代物拓展为1r和3j，在Pd2(dba)3/(R)-Difluorophos催化体系中，以较高产率(80%)和出色的对映选择性(94% ee)获得了α-芳基化产物2w(式(5))，并以该产物为原料完成了(-)-Taiwaniaquinone H和(-)-Taiwaniaquinol B的不对称全合成。
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鉴于α-取代的环状羰基化合物进行α-芳基化后可形成手性固定的全碳季碳，如化合物2i~2m、2v和2w，可有效避免α-芳基化合物发生消旋而降低光学纯度；再者，构建手性的全碳季碳一直是有机化学领域的难点，因此设计合适的底物进行这类反应的探索具有重要意义。Hartwig等[24]选择较为稳定的α-氟代-1-四氢萘酮1s为底物，尝试了多种催化体系下的不对称α-芳基化反应，结果却不尽如人意(产率 < 50%，或者ee值< 70%)。他们推测可能是α-氟代-1-四氢萘酮在弱碱K3PO4的作用下烯醇化效率低，于是采用在弱碱条件就可以完全烯醇化的α-氟代-1-四氢萘酮1t为底物。经过对催化体系的系统筛选，发现在TMEDA·PdMe2/(S)-Difluorophos催化下，可以高效实现α-氟代-1-四氢萘酮1t或1u与不同芳基溴代物3k~3m的不对称偶联生成α-芳基化产物2x~2aa(图式 3)[25]。此外，他们还发现，α-氟代-1-茚酮底物1v或1w在Pd(dba)2/(R)-L5或(S)-Segphos的催化下，用K3PO4作碱，便能与不同芳基溴代物或三氟甲磺酸苯酚酯(3n~3r)反应生成高光学纯度的α-芳基化产物2ab~2ai(图式 4)。值得注意的是，吡啶、吲哚等含氮芳基片段在该体系中可以很好地参与反应，生成高ee值的α-芳基化产物[25]。
由于内酰胺α-氢的酸性较其他环状酮弱，其α-芳基化具有一定挑战性。1998年，Hartwig等[26]首次报道了钯催化内酰胺1x的α-芳基化反应。采用Pd(dba)2/BINAP为催化体系、KHMDS作碱、1, 4-二氧六环作溶剂、100℃下反应，以49%的产率得到α-芳基化产物2aj(式(6))。虽然该反应效率不高，但拉开了对内酰胺类底物α-芳基化研究的序幕。
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氧化吲哚是一类具有重要生物活性的内酰胺小分子，3位(羰基α位)芳基取代的小分子氧化吲哚在临床中有重要应用价值。但由于3位氢pKa值较大(约18.5)，不易解离形成烯醇式，使得3位的芳基化局限性较大。Durbin等[27]对N-甲基氧化吲哚1y的3位芳基化条件进行了系统筛选，发现在Pd(dba)2/XPhos催化下，可以与溴苯3s反应生成高产率的3位芳基化产物2al(式(7))。此外，邻位有大位阻取代基的芳基溴代物3t与N-苄基氧化吲哚1z在该条件下同样能以较高产率获得3位芳基化产物2am。同时，Buchwald等[28]报道了类似的工作，出人意料的是，在Pd2(dba)3/XPhos的催化下，将芳基溴代物换成氯代物(3u)直接与保护或者未保护的氧化吲哚反应(1y或1aa)，可以使该转化在Cs2CO3作碱时就能顺利进行，获得高产率的3位芳基化产物2an或2ao(式(8))。
紧接着，Buchwald等[28]对3位取代的氧化吲哚进行了不对称芳基化的研究。以3-甲基氧化吲哚1ab为底物，使用Pd2(dba)3/XPhos催化体系未能获得3位芳基化产物2ap(式(9)); 而采用芳基溴代物3m在Pd2(dba)3/RuPhos的催化下、t-BuONa作碱、100℃反应，可以成功获得2ap。在此基础上，他们对1, 3-二甲基氧化吲哚1ac进行了3位不对称芳基化尝试，采用TMEDA·PdMe2/(S, Sp)-L6催化体系，能以76%产率获得ee值为97%的3位芳基化产物2aq(式(9))[29]。Hartwig等[30]基于前期α-氟代酮的研究启示，最近报道了3-氟氧化吲哚1ad的3-位不对称芳基化反应。采用4-氰基三氟甲磺酸苯酚酯3w作芳基片段，反应在Pd(dba)2/(R)-Segphos的催化下生成高产率、高ee值的产物2ar(式(10))。
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在底物或反应体系中设计引入杂原子，借助杂原子与钯的络合作用可大大促进反应。Solé等[14]首次以含有碘代芳胺片段的环己酮1ae为底物，在PdCl2(PPh3)2的催化下，无需外加配体参与便能以92%的产率生成分子内的α-芳基化产物2as(式(11))，并且还通过X单晶衍射证实活性络合物1ae′的存在。Xu等[31]发现，钯催化体系可与烯胺中间体有效组合进而促进环戊酮的α-芳基化。在此基础上，Liu等[32]创造性地将L-型脯氨酸与钯催化体系联用，高效地实现了4-(苄基(2-溴苯基)胺)环己酮1af的不对称α-芳基化的去对称化反应，以91%的产率生成高光学纯度(97%ee)的产物2at(式(11))。更为重要的是，该方法具有广泛的底物适用性与官能团耐受性，并且可以在质子型溶剂中进行，具有重要的应用价值。之后，类似分子内高效的不对称α-芳基化的去对称化反应也相继被报道[33~35]。
α-取代的氨基酸是一类具有重要活性的小分子，是探索生命奥秘的重要工具，其中，氨基酸的α-芳基化反应通常要借助其环状衍生物来进行。Hartwig等[36]最先报道了噁唑酮类氨基酸衍生物的α-芳基化反应(图式 5)。研究发现，使用大位阻富电子的配体如P(t-Bu)3、Ad2Pt-Bu、Q-Phos等可以极大地提高反应效率，以较高产率生成α-取代噁唑酮1af~1ai的芳基化产物2au~2ay。类似地，Jiang等[37]将钯催化剂与大位阻富电子膦配体组合运用到α-芳基取代的内酯的α-芳基化反应中。Fernández-Nieto等[38]将氨基酸转化为环状的乙内酰脲衍生物1aj~1al，接着采用Pd(TFA)2/L2催化体系，联合芳基碘代物3z~3aa进行α-芳基化，以71%~92%的产率获得产物2az~2bd，最后水解便可释放出α-芳基化的氨基酸(图式 6)。
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环状烯酮受其共轭体系的影响，它的α′位与γ位去质子形成二烯醇盐存在相互竞争；再者，二烯醇盐的亲核性较烯醇盐弱，且本身容易发生聚合，降低了反应底物浓度[39]。这些因素使得环状烯酮的α′位芳基化十分困难。2009年，Zhao等[40]首次研究了3-乙氧基-2-环己烯酮1am的α′位芳基化反应。他们发现，采用Pd(OAc)2/BINAP催化体系，KHMDS作碱，可以有效实现环状烯酮1am的α′位芳基化，其中，采用芳基溴代物3ab可以获得较满意的产率(式(12))。通过该反应，高效完成了天然产物mesembrine的全合成。
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为克服该反应中芳基片段底物的局限性，Lautens等[41]对不同钯催化剂进行了筛选，最终发现Pd-P(t-Bu)3-G2对芳基溴代物表现出较好的适应性，在室温就可以实现α′取代的3-乙氧基-2-环己烯酮1an~1ap的α′位芳基化，并且邻位有大位阻取代基的芳基溴代物3ag~3ai也可以较高产率生成相应的产物2bm~2bo(图式 7)。另外，采用大位阻的强碱二环己基氨基锂[42]和膦配体三金刚烷基膦[43]也可以有效促进3-乙氧基-2-环己烯酮类底物的α′位芳基化。
除了钯类催化剂，镍、铜、铁等廉价催化剂也可以促进环状羰基化合物的α位芳基化反应。1973年，Semmelhack等[44]首次报道采用Ni(COD)2实现了中间体1aj的分子内的α位芳基化(式(13))，进而完成了cephalotaxinone的全合成。
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2002年Buchwald等[45]首次报道Ni(0)催化的分子间α位芳基化反应。采用α取代的γ内酯1aq~1at为底物，在Ni(COD)2/(S)-BINAP/ZnBr2催化下，实现了与芳基氯代物3ai~3al的α位不对称芳基化反应，生成高ee值的产物2bu~2cb(图式 8)。
随后，Chan等[46]报道了α-甲基-1-茚酮1i、α-甲基-1-四氢萘酮1j以及α-甲基苯并环庚酮1au与芳基溴代物或碘代物(3a，3s，3am)的α位不对称芳基化反应，其采用的是Ni(COD)2/(R)-P-Phos催化体系(图式 9)。该催化体系对α-甲基-1-四氢萘酮底物控制较好(2i，2cd)，但对α-甲基-1-茚酮和α-甲基苯并环庚酮底物控制较差(2cc，2ce)。值得注意的是，ZnBr2在该体系中反而降低了反应效率，这与Buchwald等[45]的研究结果恰恰相反。
Hartwig等[20]发现，Ni(COD)2/(R)-Difluorophos催化体系中采用缺电子的三甲酸磺酸苯酚酯作芳基片段可以显著提高α-甲基-1-茚酮1i的反应效率与对映选择性。在此基础上，他们系统研究了催化体系与芳基片段的关系，意外地发现了Ni(COD)2与(R)-BINAP和苯甲腈可以形成催化活性种[(R)-BINAP]Ni(η2-NCPh)。利用该活性种作催化剂，联合芳基溴代物或氯代物，几乎以定量光学纯度(ee值>99%)获得了1i的α-芳基化产物[47]。使用特戊酰氧基芳基片段[48]或吲哚类底物[49]在Ni(COD)2与联苯或联萘膦配体催化体系下，同样可以获得较高产率与ee值的α-芳基化产物。
2011年，MacMillan等[50]报道了Cu(Ⅰ)催化的δ-内酯烯醇硅醚衍生物1av的α-芳基化反应(式(14))。推测反应经过二芳基碘鎓盐与Cu(1)氧化插入形成Cu(Ⅲ)高活性种，该活性种再与烯醇硅醚加成消除生成最终产物[51]。虽然可以较高的产率(76%~89%)与ee值(88%~91%)得到产物2cf~2ch，但是反应需要制备多种非对称的二芳基碘鎓盐。
羰基化合物形成烯醇盐后容易被氧化剂，例如，可借助Cu(Ⅱ)、Fe(Ⅲ)等氧化形成α位自由基，其反应活性较高，能与芳烃或芳基自由基偶联生成羰基α位芳基化产物。Baran等[52~54]在Cu(Ⅱ)2-ethylhexanonate催化下实现了环状酮1aw~1az与吲哚3an和3ao的氧化偶联反应，以适中产率获得光学纯的α位芳基化产物2ci~2cl(图式 10)。他们还以2ci~2cl为中间体完成了天然产物(+)-hapalindole Q、(+)-welwitindolinone A、(+)-fischerindoles I、(+)-ambiguine H等的不对称全合成。随后，Wu等[55]首次报道了Fe(Ⅲ)催化的3-取代的氧化吲哚1ba和1bb的3-位芳基化反应，该反应通过自由基历程，可以实现3-位大位阻取代的氧化吲哚的芳基化(式(15))。
冯小明等[56]首次报道了Sc(OTf)3催化的3-位取代氧化吲哚的不对称芳基化反应(图式 11)。采用Sc(OTf)3与配体L7的组合催化体系，二芳基碘鎓盐提供芳基，在温和的条件下实现了3-位大位阻取代的氧化吲哚1bc~1bf的3-位不对称芳基化反应，获得了几乎定量光学纯度(ee值>98%)的产物2co~2cr。
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苯炔具有较高亲电性，容易被亲核试剂进攻形成芳基化产物。1966年，Ueda等[57]报道了通过苯炔中间体实现的α-芳基化反应。在lycorane的全合成中，将中间体1bg经哌啶锂处理，使其形成苯炔烯醇盐中间体1bg′，后者进一步发生加成反应生成分子内的α-芳基化产物2cs(式(16))。后来，这种通过苯炔中间体与烯醇化合物加成引入芳基的方法被应用到内酰胺的α-芳基化[58]、有机小分子胺促进的环状酮不对称α-芳基化等反应中[59]。然而该方法面临着苯炔加成区域选择性问题，难以在多取代芳基底物中得到应用。
光引发的SRN1芳基化反应是一种有效的芳基化手段，最早被Semmelhack等[44, 60]应用到cephalotaxinone的全合成中(式(13))。最近，夏成峰等[61]报道了可见光促进3-取代氧化吲哚1ab、1ac、1bh~1bj的3-位芳基化反应(图式 12)。该方法具有底物适用性广(2ct~2db)、产率较高(68%~85%)以及易于操作等特点。
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Maruoka等[62]通过芳基亲核取代反应(SNAr)，将3-取代氧化吲哚1bk~1bm与缺电子的芳基氟代物3ap~3ar在手性相转移催化剂(S)-PTC的作用下反应，成功实现了氧化吲哚3-位不对称芳基化，获得产物2dc~2dg(图式 13)。随后，Sattar等[63]发现，N-甲基氧化吲哚与硝基苯在t-BuONa/DMSO的作用下便可以得到氧化吲哚3-位芳基化产物，并证明反应通过氧化吲哚负离子对硝基苯的加成得以实现。
近二十年来环状羰基化合物的α-C(sp3)-H芳基化反应得到了长足发展，为药物、生物工具分子、活性天然产物等的合成提供了许多简单有效的方法。然而，此类不对称合成方法大多局限于过渡金属催化，面临着如何实现绿色环保、如何克服底物范围相对较小等问题，例如，Ni(0)催化剂具有剧毒、邻位有位阻取代芳基卤代物在钯催化体系中适应性低[64]、氨基酸以及通过自由基历程的α-C(sp3)-H芳基化反应的不对称控制等，都是亟待解决的难题。
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图式 1 Buchwald课题组对环状酮的α-C(sp3)-H不对称芳基化研究
Scheme 1 Enantioselective α-C(sp3)-H arylations of cyclic ketones studied by Buchwald group
图式 2 Buchwald课题组对不同环状酮的α-C(sp3)-H芳基化研究
Scheme 2 α-C(sp3)-H arylations of various cyclic ketones studied by Buchwald group
图式 3 Hartwig课题组对α-氟代-1-四氢萘酮的α-C(sp3)-H不对称芳基化研究
Scheme 3 Enantioselective α-C(sp3)-H arylations of α-fluoro-1-tetralone studied by Hartwig group
图式 4 Hartwig课题组对α-氟代-1-茚酮的α-C(sp3)-H不对称芳基化研究
Scheme 4 Enantioselective α-C(sp3)-H arylations of α-fluoro-1-indanone studied by Hartwig group
图式 5 Hartwig课题组对噁唑-5-酮的α-C(sp3)-H芳基化研究
Scheme 5 α-C(sp3)-H arylations of oxazol-5-ones studied by Hartwig group
图式 6 Clayden课题组对乙内酰脲的α-C(sp3)-H芳基化研究
Scheme 6 α-C(sp3)-H arylations of 2, 4-imidazolinediones studied by Clayden group
图式 7 Lautens课题组对3-乙氧基-2-环己烯酮的α′-C(sp3)-H芳基化研究
Scheme 7 α′-C(sp3)-H arylations of 3-ethoxyl-2-cyclohexenone studied by Lautens group
图式 8 Buchwald课题组对α-取代γ-内酯的α-C(sp3)-H不对称芳基化研究
Scheme 8 Enantioselective α-C(sp3)-H arylations of α substituted γ-lactones studied by Buchwald group
图式 9 Chan课题组对α-甲基环状酮的α-C(sp3)-H不对称芳基化研究
Scheme 9 Enantioselective α-C(sp3)-H arylations of α-methyl cyclic ketones studied by Chan group
图式 10 Baran课题组对环状酮的α-C(sp3)-H不对称芳基化研究
Scheme 10 Enantioselective α-C(sp3)-H arylations of cyclic ketones studied by Baran group
图式 11 冯小明团队对3-取代氧化吲哚的3位不对称芳基化研究
Scheme 11 Asymmetric C3-arylations of 3-substituted oxindoles studied by Feng group
图式 12 夏成峰课题组对3-取代氧化吲哚的3位芳基化研究
Scheme 12 C3-arylations of 3-substituted oxindoles studied by Xia group
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