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• 金属有机骨架(Metal organic frameworks，MOFs)材料又叫多孔配位聚合物(Porous coordination polymers，PCPs)，是由金属离子/簇与有机配体通过自组装形成的周期性杂化多孔晶态材料^[1]。由于MOFs具有的大比表面积和高孔隙率等优点使其可以在气体存储^[2]、生物成像^[3]、光学^[4]、催化^[5]、传感^[6]等方面得到广泛应用。近年来，将MOFs制备成纳米尺度的材料，并探索其在药物负载^[7]方面的应用成为了研究者们关注的热点。

  传统的药物载体通常有脂质体^[8]、聚合物胶束^[9]、纳米微粒^[10]和树枝状聚合物^[11]等，但这些材料存在载药量小、易分解、污染大等缺点。纳米MOFs(NMOFs)不仅有MOFs材料的电学、磁学、光学、热学和化学等特性，还兼具纳米材料的表面与界面效应、宏观量子隧道效应和量子尺寸效应等，大大扩展了其在药物运载方面的应用范围^{[12, 13]}。NMOFs与传统的纳米药物载体相比，具有多重优势：(1)NMOFs的大孔容量和高比表面积特性使其具有高的载药量；(2)NMOFs的孔表面能够通过后修饰法引入功能基团，使靶向分子可穿透多种生物屏障，将药物输送至病灶区，实现精准治疗；(3)NMOFs中金属离子与有机配体间的配位键作用，保证了其生物可降解，避免了药物载体累积所引起的毒副作用；(4)NMOFs丰富的分子结构，可以增加药物可溶性，提高药物稳定性；(5)结合光磁特性，NMOFs可实现定向递送和治疗，提高药物的利用率。本文介绍了近年来NMOFs常用的制备方法，并对NMOFs的特点以及在载药方面的应用进行了综述。

  1.   NMOFs的制备

  随着纳米合成技术的不断进步，目前科学家们已经开发出多种制备NMOFs的方法，包括溶剂热法^[14]、反相微乳液法^[15]和超声法^[16]等。

  1.1   溶剂热法

  溶剂热法是将有机溶剂与反应原料的混合溶液置于高温高压水热釜中反应生成晶体，这是目前制备MOFs材料最为经典的方法^[17]。Henschel等^[18]采用该法将Cr(NO₃)₃·9H₂O、对苯二甲酸(BDC)和HF以一定的比例混合均匀，搅拌一段时间后，放到220℃的聚四氟乙烯反应釜中反应9h，得到绿色粉末状晶体。用N, N-二甲基甲酰胺(DMF)洗去未反应完全的BDC，再用乙醇置换出残留的DMF，干燥以脱除MIL-101孔道中的乙醇分子，得到纯净的纳米MIL-101晶体。

  Taylor-Pashow等^[19]对溶剂热法进行改良，辅以微波加热法，在微波加热条件下将等摩尔比的FeCl₃和BDC加入到DMF中，最终得到化学式为Fe₃(μ₃-O)Cl(H₂O)(BDC)₃的Fe-NMOFs材料。SEM显示其为平均直径200nm左右的八面体形态结构。其在氮气吸附研究中表现出高孔性，因此，将其用作药物载体有利于载药量的提高。Jhung等^[20]将摩尔比为1:1:1:280的Cr(NO₃)₃·9H₂O、H₂BDC、HF、H₂O的反应混合物在溶剂热条件下微波加热1~60min，制备出MIL-101(Cr)纳米晶体。相比于传统溶剂热法，改良后的微波法辅助合成的纳米晶体具有更大的孔径或是更小的颗粒尺寸，明显缩短了合成时间。

  1.2   反相微乳液法

  反相微乳液法是由表面活性剂稳定非极性有机相中的水滴而形成的一种可以控制NMOFs成核过程和生长动力学的合成方法^[21]。Hatakeyama等^[22]采用该法以十六烷基三乙基溴化铵(CTAB)为表面活性剂、己醇为助表面活性剂、GdCl₃和BDC为原料合成了Gd-MOFs，通过添加不同的助水溶剂能改变纳米颗粒的尺寸和形貌。Rieter等^[23]使用反相微乳液法合成了Gd³⁺、掺杂Eu³⁺的Gd³⁺和掺杂Tb³⁺的Gd³⁺无限配位聚合物纳米粒(Infinite coordination polymer particles，ICPs)。该法不仅可以将材料缩至纳米尺寸，并能通过调整水与表面活性剂的摩尔比(w)达到控制颗粒形貌的目的。他们以2:3的摩尔比将GdCl₃与BDC溶解在CTAB、异辛烷、正己醇、水的体系中，经过离心分离、乙醇和水的洗涤后得到产率高达84%的Gd(BDC)_1.5(H₂O)₂纳米棒。将w从5增加到10，纳米棒的尺寸从100~125nm增加到1~2μm，直径从40nm增加到100nm，说明w的大小将影响生成颗粒的尺寸。同时，反应物摩尔浓度越大，形成的颗粒越小。因此，反相微乳液法在NMOFs成核和生长过程中实现了颗粒形貌的可控。然而，该法很难去除表面活性剂，有时还需要复杂的程序来收集目标纳米材料。

  1.3   超声法

  超声法具有简单、快速、产物尺寸均匀及环境友好等优点，已经广泛用于纳米材料的制备中^[16]。Hu等^[24]采用超声法合成了[Tb(1, 3, 5-btc)(H₂O)₆]_n (1, 3, 5-btc=benzene-1, 3, 5-tricarboxylate)NMOFs材料。研究发现，通过改变反应时间可以生成不同尺寸和形貌的[Tb(1, 3, 5-btc)(H₂O)₆]_n(图 1)。如图 1(a)和(b)所示，当反应时间为30和60min时，短纳米棒的直径为30~50nm，长度为300~500nm；然而当进一步延长反应时间(90和140min)时，短纳米棒逐渐消失，出现了大量平均直径为50nm的纳米线，长度已经达到几个微米，如图 1(c)和(d)所示。这表明[Tb(1, 3, 5-btc)(H₂O)₆]_n晶体在超声的持续作用下产生了高温高压，呈各向异性生长，从而限制了该纳米晶体的生长。

  图 1

  

  图 1.  超声法在不同反应时间下合成的不同形貌尺寸

  [Tb(1, 3, 5-btc)(H₂O)₆]_n的SEM图^[24]

  Figure 1.  SEM images of [Tb(1, 3, 5-btc)(H₂O)₆]_n synthesized using ultrasonic method for various reaction times^[24]

  (a) 30min; (b) 60min; (c) 90min; (d) 140min

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  2.   载药NMOFs特性

  通过NMOFs负载药物分子，不仅提高了药效，增强了对生物膜的穿透性，也提高了其稳定性和利用率，是近年来药物运送中研究的一个热点。NMOFs的药物装载方式通常有两种：一种是在NMOFs合成过程中将药物分子掺入，这种方法可以使药物均匀分散在整个纳米粒子中，载药量大且减少了NMOFs降解产生的毒害作用，但其形貌和物化性能很难控制；另外一种方法是NMOFs合成后装载药物分子，借助共价或非共价键作用，利用NMOFs的孔隙和通道负载药物分子。由于共价或非共价键间的相互作用，可以减少给药次数并长时间保持药物浓度达到治疗作用，但载药量小^[17]。基于以上两种方法，人们已成功将各类药物活性分子装载进NMOFs材料，丰富了其生物功能。

  2.1   高载药量

  载药量是人们衡量材料是否能作为药物载体的一个重要指标。目前报道的NMOFs材料在用作药物载体方面均表现出较高的载药量。2010年，Horcajada等^[25]采用绿色的制备方法，在水或者乙醇溶液中制成了无毒纳米级的Fe-MIL-100等一系列铁羧酸化合物合成的MOFs，将其用作药物载体，进一步提高了载药量。同等条件下，Fe-MIL-100对布洛芬的固载量是介孔硅材料MCM-41的4倍^[26]。而且，用其负载白消安^[27]能克服白消安易于在肝脏集聚、快速释放和降解以及载药量低于5%(质量分数，下同)的缺点，其载药量为25.5%，是聚合物纳米颗粒中最高载药量的5倍，脂质体的60多倍^{[28, 29]}。2012年，Coronas等^[30]采用原位一步封装法，成功地将咖啡因封装在ZIF-8中，由于咖啡因与ZIF-8中甲基咪唑之间的氢键与范德华相互作用从而实现了高达28%的载药量。

  2.2   生物相容性

  药物传输领域要求材料必须具生物相容性和低毒性，以避免对细胞或组织器官造成毒害。Imaz等^[31]用Zn²⁺和有机桥联配体bix(bix=1, 4-bis(imidazol-1-ylmethyl)benzene)合成的NMOFs材料封装具有抗癌功效的阿霉素(DOX)，对人类白血病细胞HL60进行体外细胞毒性测试发现，DOX/Zn(bix)具有与DOX相似的细胞毒性作用。

  为进一步改善材料的生物相容性，通常选择对NMOFs材料进行表面修饰。Rieter等^[32]用基于Pt的药物c, c, t-(diamminedichlo-rodisuccinato)(DSCP)和Tb³⁺合成纳米尺寸的[Tb₂(DSCP)₃(H₂O)₁₂](NCP-1)。如图 2所示，他们用无定形的硅包裹NCP-1，将聚乙烯吡咯烷酮(PVP)功能化后的NCP-1放在正硅酸乙酯(TEOS)中处理形成NCP-1′，再与能特异性识别癌细胞的RGDfK结合，可以直接靶向癌细胞。在72h的体外细胞毒性实验中，NCP-1、NCP-1′对人类结肠腺癌细胞HT-29有治疗作用且未出现任何正常细胞的死亡迹象，这是由于从NCP-1、NCP-1′中释放的DSCP不能有效进入网状内皮系统，体外也没有合适的还原剂将DSCP转化为具有活性的Pt(Ⅱ)，而释放了的DSCP却能在内生的生物分子作用下还原为Pt(Ⅱ)，使得基于Pt的药物分子能在周身循环并且在肿瘤组织中积聚。基于此，可以实现用于生物医学上药物的有效递送治疗。

  图 2

  

  图 2.  Pt基药物分子与Tb³⁺结合并对癌细胞发生作用的示意图^[32]

  Figure 2.  Schematic of the binding of Pt-based drug molecules to Tb³⁺ and its effects on cancer cells^[32]

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  2.3   可控释放

  自2008年Horcajada等^[33]首次将MOFs作为一种新的药物传递系统，MOFs用于药物控释载体的报道就层出不穷。MOFs用作控释载体一般是与磁性粒子结合达到可控释放的目的，具体做法是将负载药物载体MOFs包覆在磁性粒子表面，制成磁性药物释放系统，在外加的交变电场作用下，实现磁性颗粒与药物分子的定向运送，在医药领域(热疗)有巨大潜力^{[34, 35]}。Lohe等^[36]报道了用湿渗透技术使磁功能化的HKUST-1负载布洛芬，发现不论外部静磁场的表面功能化程度如何，都能使药物分子在特定的组织细胞中定向积累。而且通过外部交变磁场的磁诱导加热明显加速了布洛芬的释放速率，实现了药物分子的可控释放。

  3.   NMOFs类型及载药应用

  目前已经报道了相当多种类的金属有机骨架材料，典型的有MIL^[37]、ZIFs^[38]、HKUST^[39]、IRMOFs^[40]、UiO^[41]以及近年迅速发展起来的Bio-MOFs^[42]等系列，本文主要介绍用于载药的MILs、ZIF-8、MOF-5、Bio-MOFs和UiO-66材料。

  3.1   MILs

  MIL-n是一类金属-羧酸的三维多孔MOFs材料，具有超大的比表面积^[43]。它主要有两种合成方式:一类是由过渡金属、稀土元素与琥珀酸、戊二酸等二元酸合成；另一类则是由Cr³⁺、Fe³⁺或Al³⁺等与BDC或者BTC合成。后者突破了二价金属离子的限制，采用三价甚至是主族金属离子，具有很好的机械稳定性和水热稳定性。由于选取的金属离子与有机桥联配体不同，可合成不同形貌和性能的MIL-n材料。MIL-n作为载体实现了高载药量和药物的可控释放。其中，以MIL-100和MIL-101最为典型，其化学式是[M₃OX(bdc)₃(H₂O)₂]·nH₂O (M=Cr³⁺、Fe³⁺或Al³⁺，X=OH为MIL-100，X=F为MIL-101)。

  Horcajada等^[26]用合成的MIL-100(Cr)和MIL-101(Cr)负载抗炎药物布洛芬。研究发现，两种材料的载药量分别为0.35与1.4 g/g，这可能是由于MIL-101(Cr)有更大的笼结构与窗口尺寸，因而具有更大的比表面积。但Cr的毒性限制了其在生物医药领域的应用，而铁离子是血红蛋白的重要组成成分，所以Batti等^[44]将在有机溶剂中制备得到的Fe-MOFs纳米粒子(MIL-88A、MIL-88B-4CH₃和MIL-100)注入磁性大鼠体内测试细胞毒性发现，Fe-MOFs不会在肝脏和脾脏积累，可快速排出体外，对组织器官没有毒害。

  Chalati等^[45]利用溶剂热法也制备出Fe基的MIL-88A、MIL-89和MIL-100的MOFs材料，前两者的直径为30~50 nm，MIL-100直径为100nm。实验结果显示，MIL-88A和MIL-89对白消安的负载量分别为8%和10%，MIL-100的负载量为26%。由此可见其载药量与孔径大小有关。负载白消安的MIL-100在PBS的缓冲液中孵化30min后，释药量就达到61%，2h后高达76%。

  鉴于NMOFs在PBS溶液中不稳定且降解过快，Taylor-Pashow等^[19]以Na₂SiO₃为硅源，在制备好的氨基功能化的MIL-101(Fe)纳米粒子表面形成涂覆层，用于对顺铂前药(ESCP)的负载，其负载率为12.8%。与未被SiO₂包裹的载体相比，提高了MIL-101(Fe)纳米粒子的稳定性，ESCP载药粒子的半衰期从1.2h增加到14h，延长了药物分子的缓释时间。

  3.2   ZIF-8

  沸石咪唑框架(ZIFs)是以阴离子咪唑配体或其衍生物为桥联配体，通过氮原子与单一过渡金属离子(Zn²⁺、Co²⁺等)配位构成的聚合物^[38]。ZIF-8是ZIFs的经典结构，其化学式是3D-[Zn(mim)₂]·2H₂O (mim=2-甲基咪唑)。

  相比于其他MOFs材料，ZIFs具有更高的热稳定性和化学稳定性^[46]。Park等^[47]将ZIF-8置于煮沸的有机溶剂中，7d后发现ZIF-8的结构未受明显影响，仍然保持其完整的结晶度。但酸性条件下，其骨架结构会快速坍塌。肿瘤组织的酸性(pH=5.5~6.0)比血液和正常组织(pH=7.4)强，因此可将ZIF-8作为一种具有pH响应、提高抗肿瘤细胞药效的药物运输载体^[48]。

  Zhuang等^[49]利用单分散的ZIF-8纳米球封装荧光分子和磁性Fe₃O₄纳米粒子。在ZIF-8的形成过程中，荧光分子被并入到骨架结构中的最大负载量达到1%，其10%的载药率可与其他基于MOFs材料的载药系统相比拟^{[14, 25, 31]}。1h后，通过检测ZIF-8中的荧光素含量发现，在PBS缓冲液中荧光素的释药率不足10%，而在pH=6.0时，释药率为50%，这种由pH引起的释药率差异可被应用于酸性条件下药物的选择性释放。之后，他们将具有磁性的Fe₃O₄纳米粒子与载有荧光素的ZIF-8结合形成了以Fe₃O₄为核、ZIF-8包裹的荧光素为壳的晶体结构，在外部磁场作用下引起了荧光素分子的定向移动，能实现药物的有效监测和靶向传递^[50]。

  为提高ZIF-8的药物释放速率，Sun等^[51]将抗癌药物5-氟尿嘧啶(5-FU)装载进ZIF-8纳米颗粒分别置于PBS(pH=7.4)和醋酸盐(pH=5.0)缓冲液中(图 3)。如图 3(a)所示，酸性越强，ZIF-8的解体速度越快，释药量越大。从图 3(b)的药物释放曲线也可以得出相同的结论。PBS溶液中的初始释药率约为50%，然后在接下来的一周内趋于平稳；而在醋酸溶液中，ZIF-8在进入肿瘤细胞时出现突释现象，释药率明显增加。1h左右就达到45%，远远高于相同时间下PBS中的释药率(17%)，12h后达到85%，并趋于稳定。

  图 3

  

  图 3.  ZIF-8负载5-Fu：(a) 5-Fu在不同pH下从ZIF-8中的释放(C：灰色，N：蓝色，O：红色，F：浅蓝色，Zn：绿色)；(b)5-Fu在不同pH下的释药率(0~24h)^[51]

  Figure 3.  (a) Schematic illustration shows two approaches of the encapsulated 5-Fu released from ZIF-8 (C=grey, N=blue, O=red, F=light blue, Zn=green); (b)the anticancer drug 5-Fu release from ZIF-8 process(0~24h)^[51]

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  为增强靶向性和药物的利用率，Shu等^[52]合成了一种基于ZIF-8的纳米药物载体。他们先将抗癌药物DOX封装在ZIF-8内，然后在其表面涂一层聚多巴胺以增强表面活性，最后将玻璃酸(HA)^[53]连接到DOX@ZIF-8上形成DOX@ZIF-8-HA，HA的表面修饰增强了该药物载体对某些癌细胞的靶向性。研究发现，DOX@ZIF-8-HA与未负载药物的ZIF-8相比，没有发生明显的形貌变化和粒子集聚现象，这对它在药物传输领域的应用十分有益。其在pH=7.4和pH=5.0的条件下，累计释药量分别为9.8%和70.1%，可看出其可靶向酸性更强的肿瘤细胞，实现精准治疗。且该复合物对小鼠成纤维细胞L929的细胞毒性低，能明显减弱对正常组织器官的毒副作用。在验证了DOX@ZIF-8-HA的靶向性和生物相容性之后，他们又研究了其对癌细胞PC-3的活性影响，发现随着DOX浓度增加，该复合物致PC-3细胞的死亡率要明显高于DOX。因此说明DOX@ZIF-8-HA是一种靶向性更强、能显著提高对癌细胞的治疗效果的药物运输系统。

  3.3   MOF-5

  IR-MOF-n是一系列基于[Zn₄O]⁶⁺簇和有机羧酸配体所组成的八面体开孔网状结构材料^[54]，这类材料具有大的孔径和类分子筛的孔体积^[55]。其中最具代表性的当属IR-MOF-1，也叫MOF-5，其化学式为[ZnO₄(BDC)₃·(DMF)₈·C₆H₅Cl]，具有大比表面积和高孔隙率，因此是一种高负载量载体^[56]。

  2012年，Yang等^[57]以耗时较短的三乙胺直接加入法制备出MOF-5，分别以辣椒素^[58]和5-FU为模型药物，研究了负载这两种药物的MOF-5的体外释放和对细胞活性的影响。在刚开始的4h，辣椒素和5-FU的释药量分别为27.4%和32.6%。这种较小差异是由于药物分子在NMOFs上的不同分布引起的。5-FU大都分布于MOF-5表面，而大多数辣椒素聚集在MOF-5的孔径内。一旦延长作用时间，孔径内的药物分子得到释放，此时，辣椒素表现出很好的缓释效果。以PC-12细胞为模型，分别研究5-FU、MOF-5、载有5-FU的MOF-5对其活性的影响，结果发现，相同条件下PC-12细胞的存活率从低到高依次：5-FU组 < 载有5-FU的MOF-5组 < MOF-5组。可以看出，载有5-FU的MOF-5组的PC-12细胞存活率要高于5-FU组，进一步说明了NMOFs材料具有低毒性和很好的生物相容性。

  3.4   Bio-MOFs

  由生物分子构筑的生物金属有机骨架(Bio-MOFs)是一类新型的多孔材料，是MOFs材料的一个重要分支。Bio-MOFs由无毒金属离子(Fe³⁺、Zn²⁺、Mg²⁺和Ca²⁺等)与低毒或者无毒的有机配体(氨基酸、肽、蛋白质、碱基及糖等)构成，成为生物医学方面很有前景的MOFs材料^[42]。

  An等^[59]用核碱基腺嘌呤(ad)与MOF-1合成了一种阴离子MOFs材料bio-MOF-1，分子式为Zn₈(ad)₄(BPDC)₆O·2Me₂NH₂·8DMF·11H₂O(BPDC=联苯二甲酸)，为负载阳离子药物提供了可能。通过与孔洞中原有的二甲铵阳离子交换装载到材料的孔腔中，从而实现阳离子药物普鲁卡因胺的储存与释放，15d后的负载量为0.22g/g，且在整个药物释放过程中，bio-MOF-1一直保持其晶体的完整性。为确定释放曲线，他们将载药的bio-MOF-1置于pH=7.4的PBS缓冲液中，借助高效液相色谱仪监测到前20h普鲁卡因胺药物稳定释放，72h后释放完全，明显高于相同条件下去离子纯水中的释药率，减少了普鲁卡因胺的给药次数(每3~4 h给药一次)，达到了很好的缓释效果。

  Miller等^[60]利用Fe与烟酸合成了bio-MIL-l。烟酸作为一种活性生物分子, 不仅能与金属离子定性连接构成MOFs，也能避免为达到高载药量对MOFs大的孔隙和孔容积的要求。MIL-l中烟酸的含量高达71.5%，高于MIL-101对布洛芬58%的负载量^[26]。将其置于PBS缓冲液中，MOFs先降解继而释放出烟酸分子，其间不产生非生物活性配体的负面影响。

  为减少NMOFs作为药物载体时在机体内累积产生毒害作用，Sun等^[61]利用生物可降解的Zn-MOFs材料将抗癌药物金(Ⅰ)吡咯烷二硫代氨基甲酸卡宾配合物(1)包裹，研究对顺铂有耐药性的人卵巢癌细胞A2780cis以及包裹到Zn-MOFs中样品的细胞毒性和抗迁移性能(图 4)。其中，(a)为此实验的基本装置图，上层板中的Zn-MOFs、1@Zn-MOFs和1这三种样品降解后产生的小分子通过中间的半透膜进而与底层的癌细胞反应。实验证明，Zn-MOFs本身并没有细胞毒性和抗迁移性能。如图 4(b)所示，Zn-MOFs对A2780cis的存活率基本没有影响，而1@Zn-MOFs与1对癌细胞的存活率呈现出相同的抑制趋势，可能是由于1@Zn-MOFs在1的释放过程中伴随着Zn-MOFs的框架解体。随着1@Zn-MOFs培育时间的增加，癌细胞的数量明显减少，说明1@Zn-MOFs不仅能持续释放，抑制癌细胞的存活率，而且减少了裸露复合物1的细胞毒性。图 4(c)显示出只有β@Zn-MOFs和1才表现出对癌细胞的抗迁移特性，因此说明真正起抗迁移作用的复合物1具有作为癌细胞抗迁移剂的巨大潜力。

  图 4

  

  图 4.  A2780cis细胞的毒性和抗迁移研究：(a)迁移实验的装置图；(b)8.7μmol/L的Zn-MOF和1@Zn-MOF在72h内的细胞毒性曲线图(1为参考)；(c) 0.5μmol/L的Zn-MOF，1@Zn-MOF和1在18h内对细胞迁移的影响^[61]

  Figure 4.  Transwell assay-based cytotoxicity and antimigration studies of A2780cis cells: (a) Schematic representation of the transwell studies; (b) 72 h cytotoxic profiles of the cells with different co-incubation times with Zn-MOF and 1@Zn-MOF; time-dependent cytotoxicity of 1 at 8.7 μmol/L (naked complex 1) is shown as a reference; (c) the effects of Zn-MOF, 1@Zn-MOF, and 1 at 0.5 μmol/L on the 18h migration of the cells^[61]

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  考虑到在现实的医药应用中，有时需要通过多种药物共同发挥作用来达到治疗效果，Su等^[62]选用具有生物相容性的Zn-MOFs与药物活性分子姜黄素合成了具有高比表面积与高孔道结构的medi-MOF-1。以布洛芬为模型药物研究了其负载能力，medi-MOF-1的载药量为0.24g/g，大于柔性MIL-53(Fe)对布洛芬的负载量(0.21g/g)^[33]。对载药medi-MOF-1进行体外降解实验发现，在第1h约有30.5%的框架结构发生解体，接下来的10h有21%的框架解体，而medi-MOF-1解体的过程中伴随着姜黄素的释放。虽然medi-MOF-1对药物分子的负载量并不突出，但其可以实现布洛芬与姜黄素分子的共释放，为化疗药物的研发提供了新思路。

  3.5   UiO-66

  UiO系列的MOFs材料是Zr⁴⁺与二羧酸配体构建的三维多孔材料，其骨架可直接采用官能化的配体作为起始配体，也可通过后合成修饰进行功能化处理，且最终产物的拓扑结构保持不变。其中UiO-66的优势更为突出，具有超强的化学稳定性和热稳定性，且以Zr为中心离子，毒性较低，故可用于药物负载与缓释。Tai等^[63]研究了氨基功能化后的纳米UiO-66对5-FU的负载与缓释性能。结果显示，其载药量为27%，在37℃的PBS溶液中，释放速率常数为0.27/h，具有良好的缓释能力。除了缓释效果好之外，UiO-66与其他的探针分子结合，更能发挥对癌细胞的治疗作用。Abánades等^[64]在用UiO-66负载5-FU时，在UiO-66形成过程中的缺陷部位掺入癌细胞探针分子DCA，实现了将纳米级多孔材料的粒度控制、抗癌探针分子高的载药量(15%~25%)以及UIO-66的强负载能力三者的结合，显著增强了对癌细胞MCF-7的毒性作用。除此之外，UiO-66在光控释药方面也有所研究。Nazari等^[65]用负载5-FU的UiO-66包覆光纤，通过光纤向UiO-66内传送不同波长的光触发5-FU的释放，从而提供了一种新的局部给药途径，这一突破将减少5-FU的药物毒性，以触发释放的方式将其运送到人体，更好地发挥其在癌变区域的药效。

  4.   结语

  目前，NMOFs作为一个新的纳米载体平台，由于其较大的比表面积、结构组成的多样性、较高的载药量和较低的生物毒性等优势，可通过多种给药途径进行药物治疗，在药物传输领域显示出巨大潜力。然而，NMOFs用于药物载体虽然取得了一定进展，但还处于初步阶段，尚存在一些亟待解决的问题，如在生物环境下的稳定性、可降解性、生物相容性等还需要更多的探索。能否研究出具有更多更好表面功能化和组织特异性的NMOFs材料用于药物负载上，需要生物、化学、医学等多学科领域的科学家们相互合作。未来，对于纳米级载药MOFs的合成与功能化开发仍是研究中的一大挑战。

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  图 1  超声法在不同反应时间下合成的不同形貌尺寸

  Figure 1  SEM images of [Tb(1, 3, 5-btc)(H₂O)₆]_n synthesized using ultrasonic method for various reaction times^[24]

  [Tb(1, 3, 5-btc)(H₂O)₆]_n的SEM图^[24]

  (a) 30min; (b) 60min; (c) 90min; (d) 140min

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  图 2  Pt基药物分子与Tb³⁺结合并对癌细胞发生作用的示意图^[32]

  Figure 2  Schematic of the binding of Pt-based drug molecules to Tb³⁺ and its effects on cancer cells^[32]

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  图 3  ZIF-8负载5-Fu：(a) 5-Fu在不同pH下从ZIF-8中的释放(C：灰色，N：蓝色，O：红色，F：浅蓝色，Zn：绿色)；(b)5-Fu在不同pH下的释药率(0~24h)^[51]

  Figure 3  (a) Schematic illustration shows two approaches of the encapsulated 5-Fu released from ZIF-8 (C=grey, N=blue, O=red, F=light blue, Zn=green); (b)the anticancer drug 5-Fu release from ZIF-8 process(0~24h)^[51]

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  图 4  A2780cis细胞的毒性和抗迁移研究：(a)迁移实验的装置图；(b)8.7μmol/L的Zn-MOF和1@Zn-MOF在72h内的细胞毒性曲线图(1为参考)；(c) 0.5μmol/L的Zn-MOF，1@Zn-MOF和1在18h内对细胞迁移的影响^[61]

  Figure 4  Transwell assay-based cytotoxicity and antimigration studies of A2780cis cells: (a) Schematic representation of the transwell studies; (b) 72 h cytotoxic profiles of the cells with different co-incubation times with Zn-MOF and 1@Zn-MOF; time-dependent cytotoxicity of 1 at 8.7 μmol/L (naked complex 1) is shown as a reference; (c) the effects of Zn-MOF, 1@Zn-MOF, and 1 at 0.5 μmol/L on the 18h migration of the cells^[61]

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