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• 苯并噻唑类衍生物具有重要的药理活性或多种材料功能属性，在医药^[1]、农药^[2]、材料工程^[3]等领域具有广泛的应用。对其修饰主要是在苯环上引入不同的取代基，或在2位引入不同的活性基团，其中2-位取代基对其活性影响最大，因此2-取代衍生物的合成是该类化合物合成研究中最受关注的部分^[4]。苯并噻唑-2-甲醛以及取代苯并噻唑-2-甲醛具有反应活性很高的甲酰基，能进行多种化学反应，因而成为合成苯并噻唑类衍生物的重要中间体^[5~8]。随着苯并噻唑-2-甲醛及其衍生物的应用日益广泛，其合成方法越来越受到人们的重视，其合成途径也仍在不断的探索。

  最初，Taber等^[9]用二氧化硒氧化2-甲基苯并噻唑来制备苯并噻唑-2-甲醛。近期，Zheng等^[10]又以N, N-二甲基甲酰胺为溶剂，在130℃的密闭环境下，以氯化铜为催化剂，通入氧气反应36h氧化2-甲基苯并噻唑来制备苯并噻唑-2-甲醛。该方法操作不便利，反应时间过长，产率较低。Nagasawa等^[11]将2-甲基苯并噻唑与碘和三氟乙酸在乙酸乙酯中70℃下搅拌8h，再在荧光照射下通入氧气反应20h来制备苯并噻唑-2甲醛。该方法反应时间长，反应条件较复杂，产率不高，不适合大规模生产。刘运奎等^[12]以苯并噻唑和甲醇为原料，在氧化剂的作用下反应制得2-苯并噻唑二甲缩醛，然后在酸催化剂的作用下反应制得苯并噻唑-2-甲醛。该方法第一步制得2-苯并噻唑二甲缩醛反应的收率为30%~64%，收率偏低且不稳定，进而影响了最终产物苯并噻唑-2-甲醛的总收率。Wang等^[13]通过使用2-羟甲基苯并噻唑与邻苯二甲酸二甲酯先进行酯化反应，然后再用硫代硫酸钠溶液将其还原成苯并噻唑-2-甲醛。此方法产率不高，副产物的后处理较困难。Campaigne等^[14]通过以二氧化硒为氧化剂氧化2-羟甲基苯并噻唑来制备苯并噻唑-2-甲醛，这种方法容易引起副反应，且实际操作的产率很难提高，同样不适合大规模生产。

  为了寻求更合理可行的苯并噻唑-2-甲醛及取代苯并噻唑-2-甲醛的制备方法，对2-羟甲基苯并噻唑氧化成苯并噻唑-2-甲醛的反应条件进行了探索优化。首先根据Elshihawy等^[15]方法合成出2-羟甲基苯并噻唑，然后使用不同的氧化剂氧化生成苯并噻唑-2-甲醛(图式 1)，最后对二氧化锰氧化的反应条件进行了优化。结果表明，使用二氧化锰作为氧化剂时，产率高、生产成本低、后处理简单，有良好的工业应用前景。

  图式1  苯并噻唑-2-甲醛的合成路线 图式1.  The synthetic route of benzothiazole-2-carbaldehyde

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  1   实验部分

  1.1   仪器与试剂

  X-4显微熔点测定仪(巩义市予华仪器有限责任公司)；Bruker Advance 500MHz核磁共振谱仪(瑞士布鲁克公司，TMS为内标)；Tensor 27红外光谱仪(德国布鲁克公司，KBr压片)。

  邻氨基苯硫酚、羟基乙酸、邻碘苯甲酸(上海达瑞精细化学品有限公司)；二氧化锰、溴酸钾(天津市广成化学试剂有限公司)；吡啶(天津博迪化工股份有限公司)；三氧化铬(天津市科密欧化学试剂开发中心)；二氧化硒(成都市科龙化工试剂厂)。所用试剂均为分析纯级。

  氯铬酸吡啶(PCC)的配制^[16]：在搅拌下将100g CrO₃迅速加入到184mL 6mol/L盐酸中，5min后将均相体系冷却至0℃，然后缓慢滴加79g吡啶。将反应体系重新冷却至0℃，得橙黄色固体，过滤，真空干燥1h，得181g PCC。

  戴斯-马丁(Dess-Martin)氧化剂的配制^[17]：(1) 在500mL烧瓶中加入20g溴酸钾、188mL 2mol/L硫酸，搅拌溶解，加热至60℃，在氮气保护下分3次加入邻碘苯甲酸20g，在30min内加完。维持65℃反应2.5h，然后冷却到2~3℃，抽滤，依次用300mL冰水、200mL乙醇和300mL冰水洗涤，得到白色固体22g。(2) 在250mL烧瓶中加入步骤(1) 得到的白色固体、40mL冰醋酸和80mL乙酸酐，氮气保护下搅拌反应。加热至85℃，完全溶解后继续反应2h，冷却至室温，析出白色晶体。抽滤，用30mL无水乙醚洗涤3次，真空干燥，得到Dess-Martin氧化剂25g。

  1.2   2-羟甲基苯并噻唑(2) 的合成

  100mL三口烧瓶中加入12.5g(0.10mol)邻氨基苯硫酚和11.4g(0.15mol)羟基乙酸，搅拌溶解，加热至回流反应5h。反应液冷却至70℃左右，加入30mL无水乙醇，再冷却至室温，加入100mL水，析出油状物，凝固后过滤，无水乙醇重结晶，干燥，得到淡黄色固体14.9g，产率90.2%。熔点：100~101 ℃(文献值101~102℃^[14])。¹H NMR (500MHz，DMSO-d₆)δ：8.00 (d，J=7.9Hz，1H，ArH)，7.84 (d，J=8.1Hz，1H，ArH)，7.40(t，J=8.0Hz，1H，ArH)，7.34 (t，J=8.0Hz，1H，ArH)，6.19 (t，J=5.9Hz，1H，OH)，4.78 (d，J=5.9Hz，2H，CH₂)。

  1.3   苯并噻唑-2-甲醛(3) 的合成

  100mL的三口烧瓶中加入3.30g (0.02mol)2-羟甲基苯并噻唑、50mL二氯甲烷和适量氧化剂，回流反应一段时间，冷却至室温。真空抽滤，减压浓缩，干燥后无水乙醇重结晶，得到棕色固体。熔点：73~74 ℃(文献值75~77 ℃^[9])。¹H NMR (500 MHz，DMSO-d₆)δ：10.11 (s，1H，CHO)，8.27 (d，J=8.0Hz，1H，ArH)，8.03 (d，J=8.0Hz，1H，ArH)，7.71~7.62 (m，2H，ArH)；IR (KBr) ν/cm^-1：3057，2846，2354，1694，1485，1204，775。

  2   结果与讨论

  2.1   不同氧化剂对氧化反应的影响

  首先用不同氧化剂对2-羟甲基苯并噻唑的氧化反应进行了研究。将3.30g (0.02mol)化合物2和0.04mol氧化剂在50mL二氯甲烷回流反应6h，结果如表 1所示。由实验结果可以看出，使用高锰酸钾氧化时，没有检测到2的氧化产物；使用PCC和Dess-Martin氧化时，产率分别为34.3%和42.1%；以二氧化锰作为氧化剂时，产率56.2%，相对较高。

  表 1  使用不同氧化剂时的产率 Table 1.  The reaction yields for different oxidants

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  氧化剂	溶剂	温度	产率/%
  PCC	二氯甲烷	回流	34.3
  Dess-Martin	二氯甲烷	回流	42.1
  KMnO4	二氯甲烷	回流	0
  MnO2	二氯甲烷	回流	56.2

  为了探索更优的由2氧化成3的工艺条件，进一步考察了氧化剂二氧化锰的用量、反应时间对产物收率的影响。

  2.2   氧化剂用量对氧化反应的影响

  探究二氧化锰用量对产率的影响。由表 2可见，氧化剂二氧化锰用量比较少时，产率较低；随着氧化剂量的增多，产率也随之增加。当2与氧化剂的摩尔比小于1:8时，产率随着氧化剂量的增加而速率变缓。考虑到实验成本和后处理问题，反应中2与二氧化锰较优的摩尔比为1:8。

  表 2  氧化剂的用量对收率的影响 Table 2.  Effect of the oxidant amount on the yield

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  2/MnO2(摩尔比)	1:2	1:4	1:6	1:8	1:10	1:12
  产物质量/g	1.83	2.07	2.20	2.57	2.59	2.60
  产率/%	56.20	63.50	67.60	78.90	79.30	79.60
  反应条件：3.30g (0.02mol)化合物2，50mL二氯甲烷，回流反应6h

  2.3   反应时间对氧化反应的影响

  化合物2的加入量3.30g(0.02mol)，以17.4g (0.16mol)二氧化锰为氧化剂，在50mL二氯甲烷回流反应，探究反应时间对产率的影响，结果见表 3。由表 3可见，反应时间较短时，产率较低；随着反应时间的延长，产率逐渐提高。当反应时间超过8h时，产率随时间变化的趋势变缓，最终确定较优的反应时间为8h。

  表 3  反应时间对收率的影响 Table 3.  Effect of reaction time on the yields

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  反应时间/h	2	4	6	8	10	12
  产物质量/g	1.07	2.07	2.57	2.94	2.96	2.94
  产率/%	32.70	63.60	78.90	90.20	90.70	90.30

  5   结论

  按照现有文献的方法，先以邻氨基苯硫酚与羟基乙酸为原料，在无溶剂的条件下生成2-羟甲基苯并噻唑，然后2-羟甲基苯并噻唑再与多种氧化剂反应生成苯并噻唑-2-甲醛，通过比较发现，二氧化锰作为氧化剂时产率较高。最后探究了反应过程中氧化剂用量以及反应时间对产物收率的影响，确定较适宜的反应条件为：原料2-羟甲基苯并噻唑与氧化剂二氧化锰的摩尔比为1:8，在二氯甲烷中回流反应8h。此反应条件下产率可达90.2%。

  由2-羟甲基苯并噻唑合成苯并噻唑-2-甲醛，这一合成路线条件温和，可操作性强，产率大幅度提高，成本低，有望应用于苯并噻唑-2-甲醛及其衍生物的大规模工业生产。

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  图式1  苯并噻唑-2-甲醛的合成路线

  Scheme 1  The synthetic route of benzothiazole-2-carbaldehyde

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  表 1  使用不同氧化剂时的产率

  Table 1.  The reaction yields for different oxidants

  氧化剂	溶剂	温度	产率/%
  PCC	二氯甲烷	回流	34.3
  Dess-Martin	二氯甲烷	回流	42.1
  KMnO4	二氯甲烷	回流	0
  MnO2	二氯甲烷	回流	56.2

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  表 2  氧化剂的用量对收率的影响

  Table 2.  Effect of the oxidant amount on the yield

  2/MnO2(摩尔比)	1:2	1:4	1:6	1:8	1:10	1:12
  产物质量/g	1.83	2.07	2.20	2.57	2.59	2.60
  产率/%	56.20	63.50	67.60	78.90	79.30	79.60
  反应条件：3.30g (0.02mol)化合物2，50mL二氯甲烷，回流反应6h

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  表 3  反应时间对收率的影响

  Table 3.  Effect of reaction time on the yields

  反应时间/h	2	4	6	8	10	12
  产物质量/g	1.07	2.07	2.57	2.94	2.96	2.94
  产率/%	32.70	63.60	78.90	90.20	90.70	90.30

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