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• 合成大麻素(Synthetic cannabinoids，SCs)是一类药理、生理作用与天然大麻的主要活性成分四氢大麻酚(delta-9-Tetrahydrocannabinol，Δ⁹-THC)相似的化合物^[1]。该类物质主要通过与大麻受体CB1和/或CB2结合^{[2, 3]}，从而在体内产生与四氢大麻酚相似甚至更强的生理药理作用。其最初是以治疗疼痛为目的由科学家合成出来，而后被地下制毒工厂发展为第三代毒品，即新精神活性物质，作为天然大麻的替代品^[4]，该类物质具有作用时间长、易用性、易得性等诸多特点，吸食者主要以12岁至20岁的年轻人为主^[5]。

  由于近年来SCs的非法滥用，因该类药物引发的急诊案例数目不断增加，并与世界各地发生的多起重度中毒及死亡病例有关^[6~10]。鉴于此，世界各国纷纷采取措施，2011年3月美国缉毒局(Drug Enforcement Administration，DEA)将JWH-018、JWH-073、JWH-200、CP-47, 497和CP-47, 497-C8列为Ⅰ类管制药物，又于2013年3月，将另外3种SCs UR-144、XLR-11和AKB-48列为Ⅰ类管制药物。2014年，81种新精神活性物质被欧盟列入预警系统检测之列，其中36%为SCs^[11]。我国于2014年1月1日起施行的《精神药品管理目录(2013年版)》^[12]中将JWH-018、JWH-250、JWH-073等12种SCs列为第一类精神药品。人类若大量吸食SCs，会导致高血压、焦虑、麻木、癫痫、口齿不清等中毒症状^[13]，严重危害人体健康。近几年，有许多关于SCs化学、毒理学及检验方法的报道，为便于进一步研究，笔者就SCs类物质药理和毒理学特点、体内代谢情况、原体及代谢物的检验方法等方面最新的研究进展进行综述。

  1   SCs的结构和分类

  目前报道的SCs有600多种^[14]，对其分类的方法有很多。按照化学结构进行分类，可分为萘甲基吲哚类、萘甲酰基吲哚类、萘甲酰基吡咯类、萘甲基茚类、苯乙基吲哚类、环乙基苯酚类和传统大麻素类^[15]。根据分子结构与THC是否相关，将SCs分为传统大麻素和非传统大麻素两类，例如，HU-210((6aR, 10aR)-3-(1, 1-二甲基庚基)-6a, 7, 10, 10a-四氢-1-羟基-6, 6-二甲基-6H-二苯并[b, d]吡喃-9-甲醇)就是典型的传统大麻素，CP47, 497分子结构与THC分子结构无关，是典型的非传统大麻素^[16]。最早的SCs是由美国化学家Huffman在1994年首次合成，后被命名为JWH系列萘甲酰基吲哚类化合物，包括JWH-018、JWH-073、JWH-122等^[17]。多数传统的大麻素类化合物是以部分还原的二苯吡喃结构为基础合成的^[18]。表 1中列出了常见SCs的基本信息。

  表 1  常见合成大麻素基本信息表 Table 1.  The basic information of synthetic cannabinoids

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  2   SCs的毒理学性质及体内代谢过程

  2.1   SCs的毒理学性质

  摄入SCs之后的主要毒理学效应包括神经系统方面产生兴奋愉悦感、时间概念丧失、空间学习记忆能力损伤、视觉听觉感知系统发生改变等，如若摄入SCs过量，会导致急性肾损伤、心力衰竭，甚至死亡^[19-22]。动物实验研究表明，人工合成的大麻素与大麻受体CB1和/或CB2结合的能力远高于天然大麻，Rajasekaran等^[23]研究发现，JWH-018、JWH-018-M5、JWH-073-M5与CP-55, 940和THC相比，与受体CB₂RS耦合作用更强，产生的效力更高。Paulke等^[11]使用定量构效关系(QSAR)模型分析得出SCs与CB1的亲和力在20至468之间。Tomiyama等^[24]发现SCs CP-55, 940、CP-47, 497和CP-47, 497-C8具有细胞毒性，它们可能通过激活细胞酶级联反应，形成剂量依赖性，诱导细胞凋亡。张星星等^{[25, 26]}研究了HU210对于啮齿动物的空间学习记忆和空间参考记忆的影响，结果表明，HU210能够产生长时程减弱(Long-term depression，LTD)，并通过这一过程影响参考记忆，通过CB1受体介导机制影响海马区神经元的放电活动以及突触可塑性，从而影响动物的空间记忆能力。Bileck等^[27]研究了CP-47, 497-C8对人体细胞中蛋白质表达的影响，结果表明，CP-47, 497-C8导致细胞中参与DNA修复的蛋白质调节能力降低，可损伤细胞DNA，诱发炎症的发生。

  2.2   SCs体内代谢过程

  SCs进入人体的主要途径是通过抽吸含有SCs的药草混合物。其中的活性成分进入血液，与受体CB1和/或CB2结合，受体CB1和CB2都是P-糖蛋白，CB1作为激动剂受体主要在精神层面产生影响，CB2主要作为一种免疫调节剂，调剂免疫细胞的迁移释放。

  Fujita等^[28]以6名年龄在22至42岁因吸食SCs或合成卡西酮而中毒的病人(三名男性，三名女性)为研究对象发现，吸食SCs之后，可以在神经系统产生持久效力，用药1~3 h之后，血清中药物浓度会降至5ng/mL以下，用药15~48 h之后，在病人血清中仍然能检测到药物化合物残留，该研究表明血清中SCs的分布与中毒症状的持续时间密切相关。

  Fietzke等^[29]使用肝微粒体在试管中模拟了SCs在人体内第一阶段的代谢环境，而后使用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)检测技术，确定了JWH-175第一阶段代谢物27种，JWH-176第一阶段代谢物8种。JWH-175和JWH-176的氧化代谢物的代谢方式基本相同。作者基于先前对于萘甲酰基吲哚类物质的研究，推测JWH-175和JWH-176在代谢过程中都具有单羟基化、双羟基化和三羟基化反应，只是相比于JWH-175鲜明的分解途径，JWH-176代谢过程中涉及到自由基和非自由基的重排。Sobolevsky等^[30]利用气相色谱-质谱(GC-MS)和液相色谱-质谱(LC-MS)技术确定了SCs的两种羟基代谢物，其代谢方式分别为吲哚环的羟基化和烷基链的羟基化。Emerson等^[31]使用GC-MS技术分离鉴定SCs原体及其代谢物，确定了JWH-018特有的水解代谢产物包括4-羟基戊酸、5-羟基戊酸和N-戊酸衍生物。Gambaro等^[32]采用体外培养人体肝微粒体(HLM)模拟人体内环境，研究JWH-018、JWH-073和JWH-122的代谢过程，首次发现了JWH-073的代谢物4-甲萘基类似物，并确定三种SCs主要代谢物为烷基吲哚类，表明代谢物来源主要是烷基链和/或吲哚环和/或萘环上羟基化形成的，该实验结果已被成功应用于实际SCs检测案件中。Watanabe等^[33]利用雅致小克银汉霉分别研究了JWH-018、JWH-073和AM-2201的代谢反应及代谢产物。常见SCs的主要代谢方式见表 2。

  表 2  常见合成大麻素代谢产物及主要代谢途径 Table 2.  Metabolites and main routs of metabolism of various synthetic cannabinoids

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  3   SCs类新精神活性物质的检验方法

  3.1   SCs非法制品的检测

  非法制作SCs的地下工厂对SCs的化学分子结构不断进行修饰，致使SCs数量不断增加，种类不断更新。同时，制成的SCs会被涂抹在烟叶上或和其他毒品混合来使用，致使检材基质成分复杂多样，给检验鉴定增加了难度。目前，借助于灵敏度较高的分析仪器，如LC-MS、GC-MS等，国内外法庭科学领域针对于复杂基质中SCs的检测技术及方法的研究已经取得非常大的进展。

  对于SCs非法制品的检验主要是针对“香料”产品中的主要成分进行定性定量分析，各国研究人员使用最多的是LC-MS和GC-MS技术。色谱与质谱联用，既发挥了色谱的高效分离能力，又发挥了质谱的特异鉴别能力，可对药物的成分进行快速准确的分析。Langer等^[39]采用GC-MS法从13份类似“香料”的混合物中检测出了EAM-2201等8种SCs。Merola等^[40]采用纳米液相色谱(nano-LC)结合质谱技术，在草药混合物中分离出了12种SCs，日内和日间相对偏差(RSD)分别低于2.98%和6.40%，检出限和定量限分别为0.2和0.5 μg/mL，Logan等^[41]通过薄层色谱(TLC)、GC-MS、高效液相色谱(HPLC)和液相色谱飞行时间质谱(LC-TOF/MS)方法检测了美国市面上可获得的多种“香料”产品，从中检测出了JWH-018等12种SCs。Ashton等^[42]使用实时直接分析质谱法(DART-MS)对市场上买到的“香料”进行检测，共检测出AM-2201、JWH-122、JWH-203、JWH-210和RCS-4等5种SCs，浓度在4~141 mg/g之间。

  毛细管电泳(CE)分离分析技术分离效率高，速度快，试剂、耗材消耗量少，可实现多物质的同时检测。特别是对于不挥发、热不稳定、强极性毒品的分析，相对于气相色谱和高效液相色谱，CE具有独特的优越性。Akamatsu等^[43]采用胶束电动毛细管色谱-电喷雾质谱联用法(MEKC-ESIMS)同时分离鉴定了“香料”中12种SCs，检测以40mmol/L全氟辛酸胺(含20%乙腈，pH 9.0) 为背景电解质，采用含5mmol/L甲酸铵的50%甲醇水溶液为鞘液，分析物标准曲线线性相关度r > 0.99，回收率在89.5%~101.7%之间，检出限在6.5~76.5 μg/g之间，能较好地满足检测需求。同时，他们还认为毛细管电泳质谱联用技术因具有低成本、高分辨率、高灵敏度和特有的分离原理，可以检测分析物的结构特征，可作为GC-MS和LC-MS的一种替代手段。

  国内同样有大量关于“香料”中SCs定性定量检验的案例^[44~47]与报道^[48~51]。张春水等^[49]建立了高效液相色谱-三重四极杆质谱联用分析方法，采用电喷雾电离正离子(ESI⁺)、负离子(ESI^-)分段检测模式，实现了对于常见的10种SCs的定性定量分析，日内RSD均不大于3.2%，日间RSD均不大于6.3%。吴忠平等^[50]采用GC-MS结合准确质量测定方法，建立了JWH-018、JWH-073等12种SCs标准物质分析信息库，并且成功利用该方法对未知样品进行了检测。钱振华等^[51]采用GC-MS法检测8种SCs，待测物能够很好地分离，检测限达到20μg/mL。

  3.2   生物检材中SCs的分析

  SCs类药物进入人体后半衰期短，代谢物种类又十分广泛，在比如“毒驾”案件中，对驾驶员是否服用SCs及SCs摄取量的确认取证工作十分困难。通常情况下，生物检材主要是血液和尿液，部分SCs因其具有亲脂性，所以脂肪也成为一类重要检材^[52]。Knittel等^[53]提取鉴定了血液中15种SCs母体化合物和尿液中17种SCs代谢产物。Ines等^[54]将LC-MS/MS技术应用于检测尿液中JWH-018及其代谢产物，从7500份尿液样本中检测出2例异常样本。Svidrnoch等^[55]使用MEKC-MS/MS技术检测了血清中JWH-073原体和尿液中三种代谢产物。Castaneto等^[56]建立了尿液中SCs代谢物数据库，这些数据包含了众多SCs代谢物，可以为实际案例中判断嫌疑人是否吸食SCs提供依据。

  口腔液是一种简单、对人体无损害的检材，在检测SCs方法研究上，同样受到研究人员的关注。Kneisel等^[58]采用液相色谱电喷雾串联质谱(LC/ESI-MS/MS)分析了口腔液中30种SCs，实验中，流动相A溶液为含0.2%甲酸和2mmol/L的甲酸铵的水溶液，流动相B为甲醇溶液(50:50，体积比)，该方法可对其中28种SCs进行定量分析。

  毛发作为检材与血液、尿液、口腔液等相比有其独特优势。吸毒者在摄入SCs后，SCs的代谢产物会在毛发中产生积累，通过对毛发的分析可以得知吸毒者吸毒的历史状况。Salomone等^[59]采用UPLC-MS/MS法对15组真实毛发样本进行检测分析，其中有2组检测结果呈阳性，这两组中JWH-122代谢物N-5-羟戊基(N-5-hydroxypentyl)的浓度分别为2.5和0.72 pg/mg，SCs母体化合物浓度分别为2800和760 pg/mg。Kim等^{[60, 61]}建立并验证了UPLC-MS/MS法检测毛发中JWH-018、JWH-073及其代谢物，通过使用动物模型，研究了SCs代谢物在毛发中的分布情况以及对于色素沉着的影响。但是，近年来针对毛发样本中即便检测出SCs代谢物，是否就具有足够的说服力证明其吸食过SCs受到研究者的质疑^{[62, 63]}。Hutter等^[62]建立对照实验，一组人完全暴露在含有JWH-018、JWH-122、JWH-210的烟雾中，另一组只将头发置于该环境中，实验时间为三周，使用LC-MS/MS技术进行检测，结果在两组头发中都检测出了三种SCs。该实验结果表明即使是在头发样本中检测出了高浓度的SCs，也并不能证明头发样本主人就吸食过SCs，也可能是暴露于含有SCs的环境下所致。Franz等^[63]研究了SCs在毛发上的代谢反应，发现人在吸食SCs时，头发会吸附烟雾中SCs的高温分解产物，待其冷却之后，会发生水解代谢反应，水解代谢产物会在头发上产生沉积。因此，若在头发中发现不稳定的SCs代谢物，考虑到代谢物渗入头发的不同途径和机理，实际案件分析中需要考虑全面，慎重出具鉴定结论。表 3列出了不同生物检材中SCs类毒品的前处理及检测方法。

  表 3  生物检材中合成大麻素的前处理及检测方法 Table 3.  Sample pretreatment and detection method of synthetic cannabinoids in biological materials

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  综上所述，GC-MS和LC-MS技术是近几年国内外对SCs检测使用最多的方法。GC-MS技术的优势是适宜分析易挥发、热稳定、能气化的小分子化合物，用电子轰击(EI)方式得到的谱图可与标准谱图对比；劣势是对于SCs的检测，只能检测SCs母体化合物，对于SCs在体内代谢产生的极性很强的代谢物不能直接检测。LC-MS在分析检测SCs及其代谢物时极具优越性，可用于不挥发性化合物、极性化合物、热不稳定化合物和大分子化合物的分析测定。与GC-MS相比，LC-MS技术的优势在于分析速度快和相对简单的前处理，对于SCs的母体化合物及代谢物都能检测，适用范围更广，劣势在于没有商品化的谱库可以对比查询，只能自己建库或者自己分析谱图。

  4   结语

  本文介绍了国内外SCs的研究现状以及针对SCs及其代谢物的检验鉴定方法。实际运用过程中，针对不同的检材及案件情况，需要采取不同的分析手段。综合来看，LC-MS分析和GC-MS检测方法最为成熟，也是研究人员使用最多的研究方法。毛细管电泳质谱联用技术具有成本低、灵敏度高等特点，值得进一步研究。但是，制作SCs的地下工厂为躲避毒品的检测和法律的制裁，对SCs的分子结构不断进行修饰修改，致使SCs的数量不断增加，种类不断更新，导致SCs的检测技术存在明显的滞后性，因此对于SCs检测技术的开发与创新应作为一个长远的事来做。

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• 表 1  常见合成大麻素基本信息表

  Table 1.  The basic information of synthetic cannabinoids

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  表 2  常见合成大麻素代谢产物及主要代谢途径

  Table 2.  Metabolites and main routs of metabolism of various synthetic cannabinoids

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  表 3  生物检材中合成大麻素的前处理及检测方法

  Table 3.  Sample pretreatment and detection method of synthetic cannabinoids in biological materials

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