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• 近年来，消化系统疾病已变成了最常见的多发病之一，因此胃肠药的市场需求量越来越大，治疗消化性溃疡药物的销量也一直位居前列^[1]。“替丁”类药物在治疗消化性溃疡、慢性胃炎、胃食管反流等方面应用广泛，疗效可靠。其中，雷尼替丁因用呋喃环代替了咪唑环，其作用比西咪替丁强4到6倍^[2]，具有作用时间长、效果好等特点，是治疗消化系统疾病的必备药物，现已被我国卫生部列为国家基本药物^[3]。但是，由于雷尼替丁自身的不稳定性，导致其在生产过程中易氧化分解，最终产物存在色泽黄及有关物质不符合标准等问题。为改变这种现状，优化雷尼替丁合成工艺条件，提高产品纯度和收率，具有十分重要的意义。

  N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺(简称侧三)是合成雷尼替丁的一种重要医药中间体^[4～9]，广泛用于农药^[10]、医药^[11]等的合成。而2-[[[5-(二甲氨基)甲基-呋喃-2基]甲基]硫基]乙胺(简称氨乙基硫醚)在合成替丁类药物的反应中也起着非常重要的作用。本文以侧三和氨乙基硫醚为原料，对传统化学合成方法进行优化和改进，最终高收率地合成了雷尼替丁。在后处理过程中，选用二氯甲烷代替有毒溶剂氯仿萃取产物；同时，萃取也避免了原工艺^[12]中减压蒸馏时高温对产物的影响；本方法还可对未反应的侧三进行回收，进而大大降低了生产成本。合成路线如图式1所示。

  图 图式1  雷尼替丁的合成路线 Figure 图式1.  Synthetic route of ranitidine

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  1   实验部分

  1.1   仪器与试剂

  RY-1G型熔点仪(天津天光光学仪器有限公司)；FTS 135型傅里叶变换红外光谱仪(美国Bio-Rad公司)；Avance 500MHz型核磁共振谱仪(瑞士Bruker公司)。

  侧三参考专利文献[13]制得；氨乙基硫醚分两步制得：先以二甲胺盐酸盐、甲醛和糠醇经Mannich反应^[14]得到中间体5-(二甲氨基)甲基呋喃-2-基甲醇，再将其与半胱胺盐酸盐反应^{[15, 16]}，制得目标产物。

  1.2   合成与表征

  氮气保护下，将2.0g(13.51mmol)侧三、2.5g(11.68mmol)氨乙基硫醚和12mL蒸馏水加入到100mL四口瓶中，36℃下反应4h，得到橘黄色反应液。反应结束后向其中加入6mL 2mol/L盐酸，调节pH至3.5～4，经20mL二氯甲烷萃取，分液得到有机相和水相。其中有机相经过干燥、过滤、浓缩，最终得到淡黄色固体，即为未反应的侧三，回收率98.9%。水相用35mL 15%碳酸钾溶液调pH至9～10，再用75mL二氯甲烷进行萃取，得到的有机相经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩，得到淡黄色粘稠物。冰浴下，加入正己烷/乙酸乙酯(体积比5:1) ，搅拌片刻，析出固体，经过滤、真空干燥，得到淡黄色固体产物雷尼替丁3.1g，产率85.3%。熔点：68～70℃。

  ¹H NMR (500MHz，CDCl₃) δ：6.58 (s，1H)，6.16～6.13 (m，2H)，3.73 (s，2H)，3.41 (s，3H)，2.98 (s，2H)，2.86 (s，2H)，2.76 (s，2H)，2.25 (s，6H)；IR(KBr) ν/cm^-1：3273(-NH-)，2931、2821 (-CH₃)，2821、2775 (-CH₂-)，1622、1577(呋喃环)，1441 (-CH₃)，1372(-NO₂)，1259(C-C骨架)，1018、988(-CH₂-S-CH₂-)，789 (=C-H)，702 (呋喃环上的C-H)。

  2   反应机理

  该反应为亲核取代反应，氨乙基硫醚中的—NH₂上含有孤对电子，具有很强的亲核性；侧三中—NO₂是吸电子基，使C＝C键上的电子云偏向左面的碳，从而使左面的碳带上负电，右面的碳带上正电。故推测此反应机理为：在水作溶剂的条件下，含有孤对电子的—NH₂进攻带有正电荷的碳原子，而后—SCH₃离去，最终生成了目标产物(见图式2) 。

  图 图式2  雷尼替丁的反应机理 Figure 图式2.  The reaction mechanism of ranitidine

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  3   结果分析与讨论

  本文对反应溶剂、温度、时间、萃取剂、投料比、后处理方法及pH等方面进行了优化，并考察了侧三回收的可行性。

  3.1   萃取代替减压蒸馏

  将侧三与氨乙基硫醚按照摩尔比1.156:1投料，在氮气保护下，以蒸馏水为溶剂，36℃下反应4h，调酸至pH 3.5～4，氯仿萃取，调碱至pH 9～10，然后分别用减压蒸馏和氯仿萃取的方法得到雷尼替丁，产物颜色分别为深黄色和浅黄色，产率分别为104.4%(含杂质)和82.3%。经分析可知，雷尼替丁自身不稳定，减压蒸馏引起的高温足以使产物发生氧化分解，造成产物颜色较深，且产率超过理论值。故在之后实验中均采用萃取代替减压蒸馏。

  3.2   溶剂

  雷尼替丁生成过程中所用溶剂主要是蒸馏水和乙醇。故本文在投料比1.156:1、反应温度36℃、反应时间4h和萃取剂仍为氯仿的情况下，分别以蒸馏水和无水乙醇为溶剂，合成雷尼替丁。最终产率分别为82.3%和17.9%。无水乙醇作为溶剂时，反应延长至8h，氨乙基硫醚和侧三仍有剩余，且最终产物颜色更深，故反应中选择蒸馏水作溶剂。

  3.3   反应温度

  由于雷尼替丁自身结构中含有呋喃环和硫醚基团，温度较高的情况下，容易在空气及酸性介质中氧化或分解生成杂质。所以在合成过程中需合理控制反应温度。在投料比1.156:1、溶剂为蒸馏水、反应时间4h和萃取剂仍为氯仿的情况下，考察反应温度的影响。室温下，侧三不溶，反应难以进行，后分别以36℃(此温度下，侧三恰好全溶)和48℃合成雷尼替丁。产率分别为82.3%和50.4%，且最终反应液颜色前者较后者浅，故反应温度选择36℃。

  3.4   萃取剂

  以往的文献报道中多使用氯仿来萃取产物，而氯仿作为有毒性试剂，其在工业生产过程中具有一定的局限性。本文在投料比1.156:1、溶剂为蒸馏水、反应温度36℃、反应时间4h、调酸至pH 3.5～4的情况下，分别用氯仿和二氯甲烷作为水相萃取剂提取雷尼替丁。产物收率分别为82.3%和85.3%，且后者所得产物颜色更浅，并且二氯甲烷更容易在较低的温度下除去，故选其作为萃取剂。

  3.5   反应时间

  其他条件不变，萃取剂改为二氯甲烷，考察反应时间对产物收率的影响，结果如图 1所示。随着反应时间的延长，原料侧三和氨乙基硫醚反应越充分，转化率越高，且在4h时达到最高值85.3%；但继续延长反应时间，由于产物的不稳定性，尤其在溶液状态部分产物发生氧化分解，造成收率降低。因此反应时间选用4h。

  图 1  反应时间对产物收率的影响 Figure 1.  The influence of reaction time on the yield of product

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  3.6   pH

  在反应温度36℃、反应时间4h、投料比1.156:1、溶剂为蒸馏水和萃取剂为二氯甲烷的情况下，将反应完成后的反应液用2mol/L盐酸调至不同pH，考察其对产物收率的影响。如表 1所示，当pH为3.5～4时，产物收率较高；pH升高时，收率会明显降低，可能是因为盐酸加入量减少，部分产物不能以盐酸盐的形式溶于蒸馏水中，而与侧三一起被二氯甲烷萃出，造成产物损失。

  表 1  pH对产物收率的影响 Table 1.  The influence of pH on the yield of product

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  pH收率/%2.5～383.94.5～579.6

  3.5～4	85.3

  3.7   投料比

  理论上，侧三和氨乙基硫醚按摩尔比1:1反应，而文献中多采用侧三稍过量进行投料，虽然可以提高产物收率，但是侧三价格昂贵，会给工业生产造成经济压力。通过分析工艺路线，可以将未反应的侧三进行回收，最终解决了这一难题。

  本文在反应温度36℃、反应时间4h、溶剂为蒸馏水和萃取剂为二氯甲烷的情况下，采用侧三过量的方案，以侧三和氨乙基硫醚摩尔比依次为1.056:1、1.156:1和1.256:1投料，经后处理最终得到雷尼替丁。结果如表 7所示，随着投料比的增大，产物收率呈现先升高后降低的趋势。分析其原因可知，以氨乙基硫醚为准，增大侧三投料量，有利于其充分反应，当其摩尔比为1.156:1时，产物收率最高；但随着侧三投料量进一步增加，收率却出现了降低，可能是因为在后处理时，过量的侧三仍有少量溶于水中，与产物盐酸盐混合在一起，在重结晶过程中，会作为杂质影响雷尼替丁的析出，造成收率下降。

  表 2  侧三和氨乙基硫醚的摩尔比对产物收率的影响 Table 2.  The influence of the molar ratio of three side and thiobisethylamine on the yield of product

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  侧三/氨乙基硫醚收率/%1.056:167.31.256:170.6

  1.156:1	85.3

  3.8   回收侧三

  本文以侧三和氨乙基硫醚摩尔比为1.156:1投料，以蒸馏水为溶剂，36℃下反应4h，然后调酸至pH 3.5～4，二氯甲烷萃取，有机相经干燥、过滤、浓缩，最终得到淡黄色固体，即为未反应的侧三，回收率高达98.9%。将其与氨乙基硫醚进行再投料反应，收率仍可达81.4%。侧三的有效回收，降低了生产成本。

  根据上述探究出的最优条件，对反应进行放大十倍实验，最终得到的产物收率为89.7%。与小剂量实验结果相比，收率有所提高，并且产物颜色更浅。

  4   总结

  本文以侧三和氨乙基硫醚为原料，对传统的化学合成方法进行优化和改进，最终高收率地合成了雷尼替丁。在后处理过程中，选用二氯甲烷代替有毒溶剂氯仿萃取产物，同时，萃取也避免了减压蒸馏引起的高温对产物的影响；未反应的侧三可进行回收再次投料，大大降低了生产成本。本文的方法可为雷尼替丁的工业化生产提供有益的借鉴。

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  图式1  雷尼替丁的合成路线

  Scheme 1  Synthetic route of ranitidine

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  图式2  雷尼替丁的反应机理

  Scheme 2  The reaction mechanism of ranitidine

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  图 1  反应时间对产物收率的影响

  Figure 1  The influence of reaction time on the yield of product

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  表 1  pH对产物收率的影响

  Table 1.  The influence of pH on the yield of product

  pH收率/%2.5～383.94.5～579.6

  3.5～4	85.3

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  表 2  侧三和氨乙基硫醚的摩尔比对产物收率的影响

  Table 2.  The influence of the molar ratio of three side and thiobisethylamine on the yield of product

  侧三/氨乙基硫醚收率/%1.056:167.31.256:170.6

  1.156:1	85.3

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