English

• 苯并呋喃结构广泛存在于大量天然产物与合成药物中，该类化合物具有激酶抑制^[1]、免疫抑制、止痛、降血糖血脂^[2]、抗癌^[3]、抗血栓^[4]、抗寄生虫^[5]、抗菌^[6]、抗病毒、抗氧化和抗炎等活性^[7~12]。苯并呋喃骨架作为一种新型选择性血管生成抑制剂的结构核心，存在于一些抗血管生成剂，如隐丹参酮^[13]、木脂素^[14]等中。最近，苯并呋喃已被确定对人类乳腺癌细胞和卵巢癌细胞表现出有效的细胞毒活性。Chen等^[15]合成了一系列对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖具有抑制活性的苯并呋喃衍生物。Dixit等^[16]合成了对蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B具有良好抑制活性的4-羟基-5-乙酰基苯并呋喃(1)及其二聚体(2)以及线性和角形呋喃黄酮衍生物(3和4)。此外，苯并呋喃还广泛应用于荧光传感器^[17]、抗氧化剂、增白剂、致幻剂^[18]等多个化学及农业领域。因此，苯并呋喃结构可以作为先导化合物用于合成具有多种生物活性的新型衍生物^[19~21]。

  (1)

  合成苯并呋喃衍生物最有效的途径是钯催化^[22]的环化反应。通过Heck反应和Sonagashira反应使用邻-炔基或卤酚的预功能底物，分加成和偶联两步进行。目前，苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成方法较少，主要有以下三种：Qin等^[19]通过水杨醛与重氮乙酸乙酯的合环反应以及H₂SO₄催化的脱水反应，得到苯并呋喃-3-甲酸乙酯(式(2))；Li等^[23]通过苯酚与丙炔酸乙酯的加成反应以及钯催化的氧化环化得到苯并呋喃-3-甲酸乙酯(式(3))；Malona等^[24]通过邻碘苯酚与丙炔酸乙酯的加成反应以及醋酸钯/三苯基膦、三乙胺催化下的Heck偶联合成苯并呋喃-3-甲酸乙酯(式(4))。

  (2)

  (3)

  (4)

  第一种方法使用毒性较大且极不稳定的重氮乙酸乙酯；第二种方法反应时间较长，需24h；第三种方法选用邻碘苯酚为起始原料，加快了反应进程。这些方法都需要通过两步反应合成，存在反应时间长、后处理复杂等问题。因此，寻找简便高效的苯并呋喃-3-甲酸乙酯的合成方法十分必要。

  本文结合现有方法，从绿色化学的角度出发，在Malona等的方法基础上，采用“一锅法”制备苯并呋喃-3-甲酸乙酯。通过对溶剂、反应时间、碱以及催化剂等进行研究，获得了一种绿色高效制备苯并呋喃-3-甲酸乙酯的途径，如式(5)所示。

  (5)

  1.   实验部分

  1.1   仪器与试剂

  X-4显微熔点测定仪(巩义市予华仪器有限责任公司)；Bruker Advance 500MHz核磁共振谱仪(瑞士布鲁克公司，TMS为内标)。

  邻碘苯酚、丙炔酸乙酯、醋酸钯、碳酸铯(上海达瑞精细化学品有限公司)；三乙胺、THF(天津市富宇精细化工有限公司)；苯、甲苯(烟台远东化学试剂有限公司)；无水碳酸钾、氢氧化钾(天津市恒兴化学试剂有限公司)；三苯基膦(PPh₃，天津市科密欧化学试剂有限公司)；溴化亚铜、溴化酮(国药集团化学试剂有限公司)；N-甲基吗啉(天津博迪化工股份有限公司)；乙腈(上海润捷化学试剂有限公司)。所用试剂均为分析纯级。

  1.2   苯并呋喃-3-羧酸酯的合成

  将1.0mmol邻碘苯酚与1.0mmol丙炔酸乙酯置于三口烧瓶中，加入5.0mL乙腈和1.0mmol N-甲基吗啉，反应20min后，在N₂保护下加入0.1mmol Pd(OAc)₂/0.2mmol PPh₃、1.0mmol N-甲基吗啉，85℃下反应8h，冷却至室温，过滤不溶物，滤液减压浓缩，浓缩液经柱层析得82mg淡黄色油状液体状产物，产率43%。¹H NMR(500MHz，CDCl₃) δ：8.26(s，1H，=CH-O)，8.06~7.35(m，4H，Ar-H)，4.40(q，J=7.14Hz，2H，-CH₂)，1.41(t，J=7.14Hz，3H，-CH₃)。

  2.   结果与讨论

  2.1   溶剂对反应的影响

  将1.0mmol邻碘苯酚与1.0mmol丙炔酸乙酯置于三口烧瓶中，分别以5.0mL THF、苯、甲苯和乙腈作溶剂，随后加入1.0mmol N-甲基吗啉，反应20min后，在N₂保护下加入1.0mmol N-甲基吗啉及Pd(OAc)₂/PPh₃，85℃下反应8h，其他操作不变，实验结果见表 1。由表可见，溶剂为甲苯时产率较高，是适宜的溶剂。

  表 1

  

  表 1  不同溶剂对产率的影响

  Table 1.  The effect of solvents on reaction yields

  下载: 导出CSV

  溶剂	乙腈	THF	苯	甲苯
  产物质量/mg	82	74	-	112
  产率/%	43	39	-	59
  “-”表示未检测到产物，下同

  2.2   碱对反应的影响

  将1.0mmol邻碘苯酚与1.0mmol丙炔酸乙酯置于两个三口烧瓶中，加入5.0mL甲苯后，分别加入1.0mmol N-甲基吗啉和1.0mmol Et₃N，反应20min。分离得到中间体3-(2-碘苯氧基)丙烯酸乙酯286和305mg，产率分别为90%和96%。确定第一步反应用碱为Et₃N。在此基础上对第2步反应用碱情况进行讨论。

  在五个三口烧瓶中分别加入1.0mmol邻碘苯酚与1.0mmol丙炔酸乙酯，再加入5.0mL甲苯和1.0mmol Et₃N，反应20min后，在N₂保护下，加入1.0mmol的N-甲基吗啉、Et₃N、K₂CO₃、Cs₂CO₃及KOH，其他操作不变，实验结果见表 2。

  表 2

  

  表 2  不同碱对产率的影响

  Table 2.  The effect of bases on reaction yields

  下载: 导出CSV

  碱	N-甲基吗啉	Et3N	KOH	Cs2CO3	K2CO3
  产物质量/mg	118	127	123	135	137
  产率/%	62	67	65	71	72

  由表可得，第一步反应选用Et₃N，第二步反应使用K₂CO₃作碱时，产率最高，为72%。

  2.3   投料比对反应的影响

  在5个三口烧瓶中分别加入1.0mmol邻碘苯酚和1.0、1.5、2.0、2.5、3.0 mmol丙炔酸乙酯，再加入5.0mL甲苯和1.0mmol Et₃N，反应20min后，在N₂保护下加入1.0mmol K₂CO₃及Pd(OAc)₂/PPh₃，85℃下反应8h，其他操作不变，实验结果见表 3。由表可见，产率随邻碘苯酚/丙炔酸乙酯投料比的增加而增加，当投料摩尔比为1:1.5时，产率最高，随后产率略有降低。

  表 3

  

  表 3  不同投料摩尔比对产率的影响

  Table 3.  The effect of feed ratio on reaction yields

  下载: 导出CSV

  投料摩尔比	1:1	1:1.5	1:2	1:2.5	1:3
  产物质量/mg	137	148	146	144	141
  产率/%	72	78	77	76	74

  2.4   反应时间的影响

  反应体系中加入催化剂和碱后于85℃下应分别反应1.5、2.5、3.5、4.5、6、8 h，其他操作不变，实验结果见表 4。由表可见，反应3.5h时，产率为78%；当反应时间超过或不足3.5h时，产率较低。

  表 4

  

  表 4  不同反应时间对产率的影响

  Table 4.  The effect of reaction time on reaction yields

  下载: 导出CSV

  反应时间/h	1.5	2.5	3.5	4.5	6	8
  产物质量/mg	7	119	148	148	143	139
  产率/%	37	63	78	78	75	73

  2.5   催化剂对反应的影响

  分别加入0.1mmol CuBr、CuBr/PPh₃、CuBr₂、CuBr₂/PPh₃、Pd(OAc)₂催化剂以替代Pd(OAc)₂/PPh₃，85℃下反应3.5h，其他操作不变，实验结果见表 5。由表中数据可以看出，当催化剂改用CuBr、CuBr₂时，未检测到目标产物；仅使用Pd(OAc)₂时，产率为56%；当使用CuBr/PPh₃、CuBr₂/PPh₃时，检测到少量产物生成。相比而言，Pd(OAc)₂/PPh₃催化效果最好。

  表 5

  

  表 5  不同催化剂对产率的影响

  Table 5.  The effect of catalysts on reaction yields

  下载: 导出CSV

  催化剂	CuBr	CuBr/PPh3	CuBr2	CuBr2/PPh3	Pd(OAc)2	Pd(OAc)2/PPh3
  产物质量/mg	-	< 9	-	< 9	106	148
  产率/%	-	< 5	-	< 5	56	78

  以甲苯为反应溶剂，在Et₃N存在下，邻碘苯酚中的羟基首先与丙炔酸乙酯发生加成反应，得到中间体3-(2-碘苯氧基)丙烯酸乙酯，然后在Pd(OAc)₂/PPh₃、Et₃N、K₂CO₃的催化下碘离去发生Heck偶联。加成与偶联两步反应使用相同溶剂置于一锅中进行，得到目标化合物苯并呋喃-3-甲酸乙酯。优化的反应条件下，苯并呋喃-3-甲酸乙酯的产率可达78%。

  3.   结论

  通过探究反应所需的溶剂、碱、投料比、反应时间及催化剂等多个因素对反应的影响，得到苯并呋喃-3-甲酸乙酯合成的优化反应条件：在Et₃N存在下甲苯作溶剂，邻碘苯酚与丙炔酸乙酯的投料摩尔比1:1.5，室温反应20min，在N₂保护下，加入K₂CO₃、Pd(OAc)₂/PPh₃反应3.5h，产率达到78%。该方法在提高产率的同时避免使用毒性较大的重氮乙酸乙酯，并且不需要中间体的分离和纯化，操作简便，反应时间较短，环境友好，可以方便地应用于类似化合物的合成。

• 1. [1]

     K Asoh, M Kohchi, I Hyoudoh et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19(6): 1753~1757. doi: 10.1016/j.bmcl.2009.01.074

  2. [2]

     K A Reddy, B B Lohray, V Bhushan et al. J. Med. Chem., 1999, 42(11): 1927~1940. doi: 10.1021/jm980549x

  3. [3]

     I Hayakawa, R Shioya, T Agatsuma et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14(13): 3411~3414. doi: 10.1016/j.bmcl.2004.04.079

  4. [4]

     M Ohno, M Miyamoto, K Hoshi et al. J. Med. Chem., 2005, 48(16): 5279~5294. doi: 10.1021/jm050194z

  5. [5]

     M Thevenin, S Thoret, P Grellier et al. Bioorg. Med. Chem., 2013, 21(17): 4885~4892. doi: 10.1016/j.bmc.2013.07.002

  6. [6]

     M Koca, S Servi, C Kirilmis et al. Eur. J. Med. Chem., 2005, 40(12): 1351~1358. doi: 10.1016/j.ejmech.2005.07.004

  7. [7]

     M Saleeb, S Mojica, A U Eriksson et al. Eur. J. Med. Chem., 2018, 143: 1077~1089. doi: 10.1016/j.ejmech.2017.11.099

  8. [8]

     H Khanam, Shamsuzzaman. Eur. J. Med. Chem., 2015, 97: 483~504. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.11.039

  9. [9]

     F Karatas, M Koca, H Kara et al. Eur. J. Med. Chem., 2006, 41(5): 664~669. doi: 10.1016/j.ejmech.2006.01.003

  10. [10]

      X Fang, R Z Heng, X Z Hao et al. Eur. J. Med. Chem., 2015, 89: 310~319. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.10.044

  11. [11]

      T Vang, Y Xie, W H Liu et al. J. Med. Chem., 2015, 54(2): 562~571.

  12. [12]

      S Rizzo, C Rivière, L Piazzi et al. J. Med. Chem., 2008, 51(10): 2883~2886. doi: 10.1021/jm8002747

  13. [13]

      Z J Zhu, Y Zhao, J B Li et al. Mol. Carcinog., 2016, 55(10): 1399~1410. doi: 10.1002/mc.22383

  14. [14]

      R B Teponno, S Kusari, M Spiteller. Nat. Prod. Rep., 2016, 33(9): 1044~1092. doi: 10.1039/C6NP00021E

  15. [15]

      Y Chen, S Chen, X Lu et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19(7): 1851~1854. doi: 10.1016/j.bmcl.2009.02.082

  16. [16]

      M Dixit, B K Tripathi, A K Tamrakar et al. Bioorg. Med. Chem., 2007, 15(2): 727~734. doi: 10.1016/j.bmc.2006.10.053

  17. [17]

      O Oter, K Ertekin, C Kirilmis et al. Sens. Actuat. B, 2007, 122(2): 450~456. doi: 10.1016/j.snb.2006.06.010

  18. [18]

      Z Tomaszewski, M P Johnson, X Huang et al. J. Med. Chem., 1992, 35(11): 2061~2064. doi: 10.1021/jm00089a017

  19. [19]

      L Qin, D D Vo, A Nakhai, C D Andersson et al. ACS Comb. Sci., 2017, 19(6): 370~376. doi: 10.1021/acscombsci.7b00014

  20. [20]

      S M Gomha, A O Abdelhamid, N A Abdelrehem et al. J. Heterocycl. Chem., 2018, 55(4): 995~1001. doi: 10.1002/jhet.3131

  21. [21]

      M Hranjec, I Sovic, I Ratkaj et al. Eur. J. Med. Chem., 2013, 59: 111~119. doi: 10.1016/j.ejmech.2012.11.009

  22. [22]

      R Chinchilla, C Najera. Chem. Rev., 2014, 114(3): 1783~826. doi: 10.1021/cr400133p

  23. [23]

      C L Li, Y C Zhang, P H Li et al. J. Org. Chem., 2011, 76(11): 4692~4696. doi: 10.1021/jo200317f

  24. [24]

      J A Malona, J M Colbourne, A J Frontier. Org. Lett., 2006, 8(24): 5661~5664. doi: 10.1021/ol062403v

• 表 1  不同溶剂对产率的影响

  Table 1.  The effect of solvents on reaction yields

  溶剂	乙腈	THF	苯	甲苯
  产物质量/mg	82	74	-	112
  产率/%	43	39	-	59
  “-”表示未检测到产物，下同

  下载: 导出CSV

  表 2  不同碱对产率的影响

  Table 2.  The effect of bases on reaction yields

  碱	N-甲基吗啉	Et3N	KOH	Cs2CO3	K2CO3
  产物质量/mg	118	127	123	135	137
  产率/%	62	67	65	71	72

  下载: 导出CSV

  表 3  不同投料摩尔比对产率的影响

  Table 3.  The effect of feed ratio on reaction yields

  投料摩尔比	1:1	1:1.5	1:2	1:2.5	1:3
  产物质量/mg	137	148	146	144	141
  产率/%	72	78	77	76	74

  下载: 导出CSV

  表 4  不同反应时间对产率的影响

  Table 4.  The effect of reaction time on reaction yields

  反应时间/h	1.5	2.5	3.5	4.5	6	8
  产物质量/mg	7	119	148	148	143	139
  产率/%	37	63	78	78	75	73

  下载: 导出CSV

  表 5  不同催化剂对产率的影响

  Table 5.  The effect of catalysts on reaction yields

  催化剂	CuBr	CuBr/PPh3	CuBr2	CuBr2/PPh3	Pd(OAc)2	Pd(OAc)2/PPh3
  产物质量/mg	-	< 9	-	< 9	106	148
  产率/%	-	< 5	-	< 5	56	78

  下载: 导出CSV
•