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Cu(OTf)2和脯氨亚磺酰胺共同催化吲哚与N-磺酰醛亚胺的Friedel-Crafts反应

刘海华 ,  张东华 ,  王夏辉 ,  孟卫东 ,  黄焰根

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引用本文: 刘海华, 张东华, 王夏辉, 孟卫东, 黄焰根. Cu(OTf)2和脯氨亚磺酰胺共同催化吲哚与N-磺酰醛亚胺的Friedel-Crafts反应[J]. 有机化学, 2016, 36(6): 1351-1358. doi: 10.6023/cjoc201601025 shu
Citation:  Liu Haihua, Zhang Donghua, Wang Xiahui, Meng Weidong, Huang Yangen. Cu(OTf)2 and N-Sulfinylprolinamide Catalyzed Friedel-Crafts Reaction of Indoles with N-Sulfonylaldimines[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2016, 36(6): 1351-1358. doi: 10.6023/cjoc201601025 shu

Cu(OTf)2和脯氨亚磺酰胺共同催化吲哚与N-磺酰醛亚胺的Friedel-Crafts反应

  • 1.

    东华大学化学化工与生物工程学院 上海 201620

    • 通讯作者: 黄焰根, E-mail: hyg@dhu.edu.cn
  • 基金项目:

    和中央高校基本科研业务费专项资金资助项目 No. 2232015D3-13

    上海市教委科研创新 No. 13ZZ047

摘要: 3-取代吲哚甲胺衍生物因其多种生物活性而备受关注. 吲哚与N-磺酰醛亚胺的Friedel-Crafts反应是制备3-取代吲哚甲胺衍生物的主要方法, 但反应中通常会伴随大量的双吲哚甲烷化合物的生成. 应用Cu(OTf)2和脯氨亚磺酰胺共同催化吲哚与N-磺酰醛亚胺的Friedel-Crafts反应, 可以选择性地合成3-取代吲哚甲胺衍生物, 产率为65%~93%. 该方法具有底物适用性好、反应条件温和、操作简单等优点.

English

  • 

    吲哚类生物碱大量存在于自然界中,由于吲哚类生物碱骨架和官能团的多样性,以及它们所展现的各种良好生理活性[1],吲哚类生物碱吸引了化学家的广泛关注. 其中3-取代吲哚衍生物是许多生物活性化合物和天然产物的重要结构单元,它们的选择性合成成为研究热点之一[2]. 路易斯酸催化条件下吲哚与亚胺的Friedel- Crafts反应是合成3-取代吲哚衍生物的一种最具原子经济性的方法. 目前已报道的可以催化吲哚与亚胺的Friedel-Crafts反应的路易斯酸主要有Dy(OTf)3[3],InCl3[4],FeCl3[5],Cu(OTf)2[6],FeCl3•6H2O[7],Bi(OTf)3[8],Zn(ClO4)2•6H2O[9]等,然而反应产物3-取代吲哚甲胺衍生物在路易斯酸存在下并不稳定,非常容易再与一分子吲哚反应而生成双吲哚甲烷产物(Scheme 1),这为3-取代吲哚甲胺衍生物的选择性合成带来挑战. Carretero小组[6a,6b]分别于2006年和2008年报道了利用Cu(OTf)2和消旋的1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(BINAP)共同作用下催化N-甲基吲哚与亚胺的反应,当亚胺为N-磺酰醛亚胺时,无论如何改变其他反应件,单吲哚产物都较少产生,主要生成双吲哚产物. 但当亚胺换成2-吡啶磺酰亚胺时,几乎可以抑制双吲哚甲烷产物的产生,以良好产率得到了3-取代吲哚甲胺的衍生物(Scheme 2). 受此启发,本文通过Cu(OTf)2和消旋的脯氨亚磺酰酰胺L的共同催化作用,实现了吲哚与N-磺酰醛亚胺的Friedel-Crafts反应,高产率地得到了3-取代吲哚甲胺的衍生物.

    图图式1 路易斯酸催化吲哚和亚胺的Friedel-Crafts反应

    Figure 图式1. Lewis acid catalyzed Friedel-Crafts reaction between indoles and imines

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    双手性有机小分子催化剂脯氨亚磺酰胺L是由Ellman小组[10]首次报道,他们认为N-亚磺酰胺代替脯氨酸的羟基,可以维持一定水平的酸性并成为一个氢键给予体,并用其实现了不对称Aldol反应(Scheme 2). 2014年Hao小组[11]在无溶剂条件下应用脯氨亚磺酰胺L和三氟乙酸形成的盐酸盐作为双手性有机小分子催化剂,以高产率和优良立体选择性得到Aldol反应产物(Scheme 2). 同时,应用手性有机小分子催化3-取代吲哚甲胺衍生物的不对称合成也有较多报道. 如Deng小组[12]在2006年用金鸡纳碱衍生的硫脲催化剂成功地实现了亚胺与吲哚的不对称Friedel-Crafts反应,其中硫脲官能团作为一对氢键给予体. 2007年You小组[13]应用手性联萘磷酸酯衍生物(氢键给予体)实现了3-吲哚甲胺衍生物的立体选择性合成. 而且Ellman等[14]在2007年用N-亚磺酰胺与其他基团产生的一个具有氢键给予体的催化剂,成功催化硝基烷烃类化合物与亚胺的不对称aza-Henry反应. 因此,我们也尝试了应用光学活性的脯氨亚磺酰酰胺L单独催化吲哚与亚胺的Friedel- Crafts反应,但反应没有发生. 随后通过加入Cu(OTf)2共同催化,在最优条件时高产率地得到了3-吲哚甲胺衍生物,但应用脯氨亚磺酰酰胺L的四种立体异构体(R-S,S-S,R-R,S-R)都未能给出具有立体选择性的产物.

    图图式2 吲哚和N-磺酰醛亚胺的Friedel-Crafts反应以及脯氨亚磺酰胺催化的反应

    Figure 图式2. Friedel-Crafts reaction between indoles and imines,and reactions catalyzed by N-sulfinylprolinamide

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    1    结果与讨论

    1.1    反应条件优化

    表1 反应条件优化a Table1. Screening and optimization of reaction conditions
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    Entry Copper salt Indole/Imine Solvent t/℃ Time/h Yieldb/%
    3a 4a
    1 Cu(OTf)2 5:1 CH2Cl2 0 12 93 5
    2c Cu(OTf)2 5:1 CH2Cl2 0 12 3 95
    3c Cu(OTf)2 5:1 CH2Cl2 0 3 5 92
    4 — 5:1 CH2Cl2 0 24 0 0
    5 CuI 5:1 CH2Cl2 0 12 0 0
    6 CuCl 5:1 CH2Cl2 0 12 0 0
    7 CuBr2 5:1 CH2Cl2 0 12 0 0
    8 Cu(CH3COO)2 5:1 CH2Cl2 0 12 0 0
    9 Cu(OTf)2 2:1 CH2Cl2 0 12 6 35
    10 Cu(OTf)2 1:1 CH2Cl2 0 12 50 40
    11 Cu(OTf)2 5:1 CH2Cl2 -5 12 80 Trace
    12 Cu(OTf)2 5:1 CH2Cl2 10 12 56 42
    13 Cu(OTf)2 5:1 Toluene 0 12 0 0
    14 Cu(OTf)2 5:1 CHCl3 0 12 37 0
    15 Cu(OTf)2 5:1 CH3CN 0 12 0 0
    16 Cu(OTf)2 5:1 THF 0 12 8 0
    17 Cu(OTf)2 5:1 DMF 0 12 0 0
    18 Cu(OTf)2 5:1 Et2O 0 12 85 10
    a Reaction conditions: copper salt (10 mol%),L (15 mol%) in solvent (5 mL). b Isolated yield. c No catalyst L.
    表1 反应条件优化a
    Table1. Screening and optimization of reaction conditions

    首先,以吲哚1a和亚胺2a为模板底物,以金属铜盐和消旋脯氨亚磺酰酰胺L为催化剂对反应条件进行了优化(表 1). 结果表明,只有Cu(OTf)2 具有催化效果,能以93%的产率得到产物单吲哚产物3a,而CuI、CuCl、CuBr2 和Cu(CH3COO)2 均无催化效果(表 1,Entries 1,5～8). 当不加入Cu(OTf)2,只有脯氨亚磺酰酰胺L存在时,反应不发生(表 1,Entry 4). 因此,Cu(OTf)2对吲哚与亚胺发生Friedel-Crafts反应是至关重要的. 但当仅加入Cu(OTf)2,而不加入脯氨亚磺酰酰胺L时,反应在3 h时就大量地生成双吲哚甲烷产物4a,只得到了少量的3a (表 1,Entry 2～3). 由此可以看出,脯氨亚磺酰酰胺L的存在是高产率地合成单吲哚产物3a的关键因素. 此外,吲哚1a和亚胺2a的物质的量比对产物的影响也是较大的,当1a:2a为5:1时,能够以93%的产率得到3a,而1a:2a为2:1或1:1时,3a的产率大大降低,并生成了较多的双吲哚甲烷产物4a(表 1,Entries 1,9～10). 此反应物投料比例对反应产物影响的结果与2006年Jia课题组[6c]和2007年You课题组[13]报道的结果一致,即吲哚反应物的增加反而可以抑制双吲哚产物的生成. 其次,溶剂筛选表明CH2Cl2是该反应的最佳溶剂(表 1,Entries 1,13～18). 在甲苯、CH3CN或DMF中,反应均未能发生; 在Et2O中,虽能以较高产率得到3a,但也同时生成较多的双吲哚甲烷产物4a; 而在THF和CHCl3中,3a的产率都较低. 最后,反应温度筛选表明,0 ℃是最佳反应温度(表 1,Entries 1,11～12); 温度为-5 ℃时,反应速率降低,化合物3a的产率降低至80%; 而当温度升至10 ℃时,反应速率大大提高,单吲哚产物3a产生时,伴随生成大量的双吲哚甲烷产物4a. 基于以上实验结果,确定最佳反应条件为: 15 mol%的L和10 mol% Cu(OTf)2,CH2Cl2为反应溶剂,反应温度为0 ℃.

    1.2    底物的拓展

    基于上述优化的反应条件,我们对反应底物的适用范围进行了考察(表 2). 首先考察了不同磺酰基对反应的影响,发现不管是对甲基苯磺酰亚胺或苯磺酰亚胺,都能以优良的产率得到目标产物3a (93%)或3b (92 %). 接下来考察了不同N-磺酰醛亚胺对反应的影响,当R3为苯基时,该反应能得到93%的产率(产物3a). 总体而言,当醛亚胺的苯环上有供电子基如4-CH3O或4-Me取代时,产率相对较低,产物3c和3d的产率分别为65%和67%,而且能观察到大量的双吲哚副产物; 当醛亚胺的苯环上有吸电子基如4-Cl、4-Br、4-CF3或3-NO2取代时,产率相对较高(79%～89%,3f、3g、3i和3j); 当R3为1-萘基时,产率也能达到76% (3k); 而当醛亚胺的苯环上为4-F或4-CN取代时,单吲哚产物3e或3h的产率与供电子基取代时相当,分别为73%和65%.

    表2 Cu(OTf)2和脯氨亚磺酰胺共同催化吲哚与N-磺酰醛亚胺的Friedel-Crafts反应a,b Table2. Cu(OTf)2 and N-sulfinylprolinamide catalyzed Friedel-Crafts reaction of indoles with N-sulfonylaldimines
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    表2 Cu(OTf)2和脯氨亚磺酰胺共同催化吲哚与N-磺酰醛亚胺的Friedel-Crafts反应a,b
    Table2. Cu(OTf)2 and N-sulfinylprolinamide catalyzed Friedel-Crafts reaction of indoles with N-sulfonylaldimines

    对吲哚底物上取代基的影响考察发现,N-甲基吲哚也能顺利参与反应,以90 %的产率得到产物3l. 当吲哚苯环上为5-NO2取代时,反应未能发生,原因为硝基的强吸电子性大大降低了吲哚环上的电子云密度,使得属于亲电取代的Friedel-Crafts反应难以进行. 当吲哚上为5-Cl、5-Br或5-CH3O取代时,都能得到较好的收率(产物3m～3o,产率70%～91%). 当吲哚有供电子基如2-Me取代时, 反应时间大大缩短,只需3 h,产率优良(3q,92%). 当吲哚2位为苯基取代时,产率也能达到89% (3r),总体而言吲哚上的取代基为供电子取代基时更有利于该反应的进行.

    1.3    机理探究

    实验过程中发现,Cu(OTf)2和脯氨亚磺酰胺L需先在CH2Cl2中室温搅拌2 h,然后加入亚胺和吲哚底物才能得到单吲哚甲胺产物. 若将Cu(OTf)2和L与反应底物同时投料则只能得到双吲哚甲烷产物. 结合这一现象和类似文献的报道[6b],我们认为该反应可能机理如Scheme 3所示. 当仅用Cu(OTf)2催化反应时,中间体I迅速地形成中间体Ⅲ,进而再与一分子吲哚化合物发生Friedel-Crafts反应生成双吲哚甲烷化合物4. 当有L存在时,其先与Cu(OTf)2形成络合物,降低了中间体Ⅱ向Ⅲ转化的速率,从而限制双吲哚产物的生成. 需要特别指出的是,当使用Cu(OTf)2和光学活性的脯氨亚磺酰胺L时,单吲哚产物的产率虽不受影响,但产物并不具有立体选择性.

    图图式3 催化反应的可能机理

    Figure 图式3. Proposed reaction mechanism

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    2    结论

    应用Cu(OTf)2和消旋的脯氨亚磺酰胺L共同催化吲哚与N-磺酰醛亚胺的Friedel-Crafts反应,能抑制双吲哚产物的生成,并高产率地得到3-取代吲哚甲胺衍生物. 与Carretero小组应用Cu(OTf)2和消旋的BINAP共同催化,并使用2-吡啶磺酰基控制双吲哚产物生成的方法比较,本文的反应体系具有底物普适性优良、催化剂易得、反应条件温和、操作简单等优点,为3-取代吲哚甲胺衍生物的合成提供了一种高效、经济的方法.

    3    实验部分

    3.1    仪器与试剂

    1H NMR和13C NMR 谱用Bruker AM-400 (400 MHz)型核磁共振仪测定,TMS 为内标; IR谱用Avatar 380 FT-IR傅立叶变换红外光谱仪测定; HRMS 用Finnigan MAT 8430 型质谱仪测定; 熔点由天津市国民医药设备有限公司熔点测试仪(型号RY-1)测得,所用温度计未经校正. 所用试剂均为分析纯,溶剂都经过严格除水干燥处理.

    3.2    实验方法

    3.2.3    产物3a～3r的合成

    N-[(1H-吲哚-3-基)-(苯基)甲基]-甲基苯磺酰胺(3b): 白色固体,产率92%. m.p. 132～134 ℃ (lit.[2p] 130～132 ℃); 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ: 10.88 (s,1H),8.59 (d,J=9.0 Hz,1H),7.61 (d,J=8.5 Hz,2H),7.44 (t,J=7.4 Hz,1H),7.34～7.25 (m,6H),7.18～7.11 (m,3H),7.04 (t,J=8.1 Hz,1H),6.89 (t,J=8.0 Hz,1H),6.75 (d,J=2.0 Hz,1H),5.77 (s,1H); 13C NMR (101 MHz,DMSO-d6) δ: 142.07,141.95,136.81,132.16,128.97,128.32,127.49,127.15,126.75,125.90,124.14,121.69,119.32,119.01,116.11,111.90,54.96.

    N-[(1H-吲哚-3-基)-(4-三氟甲基苯基)甲基]-4-甲基苯磺酰胺(3i): 白色固体,产率87%. m.p. 176～177 ℃ (lit.[2o] 178～180 ℃); 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ: 10.96 (s,1H),8.60 (d,J=8.8 Hz,1H),7.50～7.45 (m,6H),7.37 (d,J=7.9 Hz,1H),7.32 (d,J=8.0 Hz,1H),7.07 (dd,J=8.0,15.4 Hz,3H),6.94 (d,J=7.4 Hz,1H),6.77 (s,1H),6.76 (s,1H),5.82 (d,J=8.8 Hz,1H),2.26 (s,3H); 13C NMR (101 MHz,DMSO-d6) δ: 146.47,142.44,138.85,136.84,129.40,128.35,126.92,125.81,125.22,125.18,124.33,121.88,119.25,119.19,115.20,112.01,54.60,21.21.

    N2保护下,向25 mL的反应管中加入Cu(OTf)2 (0.018 g,0.5 mmol)、L (0.016 g,0.0075 mmol)、CH2Cl2 (3 mL),室温下搅拌反应2 h. 随后待温度降至0 ℃,将吲哚类化合物1 (2.5 mmol)和N-磺酰醛亚胺2 (0.5 mmol)的CH2Cl2 (2 mL)溶液用注射器注入反应管中,薄层色谱监测至2转化完全,通常需要3～18 h. 反应液直接用饱和食盐水(10 mL×2)洗涤,有机相用无水Na2SO4干燥,粗产物由柱层析纯化(硅胶,V石油醚:V乙酸乙酯=10:1)得到化合物3a～3r.

    N-[(5-溴-1H-吲哚-3-基)-(苯基)甲基]-4-甲基苯磺酰胺(3n): 白色固体,产率83%. m.p. 196～197 ℃ (lit.[2p] 184～185 ℃); 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ: 11.08 (s,1H),8.50 (d,J=8.7 Hz,1H),7.50 (d,J=8.2 Hz,2H),7.36 (s,1H),7.27 (t,J=8.2 Hz,3H),7.23～7.12 (m,5H),6.80 (s,1H),5.70 (d,J=8.7 Hz,1H),2.29 (s,3H); 13C NMR (101 MHz,DMSO-d6) δ: 142.42,141.98,139.03,135.50,129.74,129.44,128.39,127.64,127.46,127.19,126.80,126.05,124.13,121.58,115.83,113.90,111.76,54.42,21.43.

    辅助材料(Supporting Information) 文章中所涉及化合物的1H NMR和13H NMR 谱图数据以及部分化合物的 HRMS数据. 这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载

    N-[(1H-吲哚-3-基)-(3-硝基苯基)甲基]-4-甲基苯磺酰胺(3j): 白色固体,产率79%. m.p. 203～205 ℃ (lit.[2o] 189～190 ℃); 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ: 10.99 (s,1H),8.68 (d,J=8.7 Hz,1H),8.08 (s,1H),7.99 (d,J=8.2 Hz,1H),7.74 (t,J=7.6 Hz,1H),7.49～7.45 (m,3H),7.41 (d,J=7.9 Hz,1H),7.34 (d,J=8.1 Hz,1H),7.10～7.06 (m,3H),6.95 (t,J=7.4 Hz,1H),6.79 (s,1H),5.93 (d,J=8.7 Hz,1H),2.30 (s,3H); 13C NMR (101 MHz,DMSO-d6) δ: 147.99,143.99,142.55,138.85,136.91,134.45,129.88,129.45,126.90,125.79,124.54,122.22,122.07,121.97,119.29,119.27,115.16,112.04,54.27,21.24.

    N-[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-(苯基)甲基]-4-甲基苯磺酰胺(3o): 白色固体,产率91%. m.p. 142～143 ℃[2p]; 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ: 10.72 (s,1H),8.47 (d,J=8.8 Hz,1H),7.50 (d,J=8.2 Hz,2H),7.28 (d,J=6.9 Hz,2H),7.21～7.11 (m,6H),6.82 (s,1H),6.67～6.71 (m,2H),5.70 (d,J=8.8 Hz,1H),3.63 (s,3H),2.27 (s,3H); 13C NMR (101 MHz,DMSO-d6) δ: 153.39,142.30,142.25,139.32,131.93,129.37,128.29,127.49,127.02,126.78,126.27,124.84,115.77,112.48,111.63,101.44,55.72,54.86,21.33.

    N-[(2-苯基-1H-吲哚-3-基)-(苯基)甲基]-4-甲基苯磺酰胺(3q): 白色固体,产率89%. m.p. 184～186 ℃; 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ: 11.19 (s,1H),8.49 (d,J=7.3 Hz,1H),7.50～7.41 (m,4H),7.32～7.17 (m,10H),7.01 (dd,J=8.0,11.6 Hz,3H),6.83 (t,J=7.5 Hz,1H),5.84 (d,J=7.3 Hz,1H),2.26 (s,3H); 13C NMR (101 MHz,DMSO-d6) δ: 142.19,142.17,138.39,136.68,136.16,132.19,129.04,128.77,128.53,128.40,127.38,127.21,126.52,126.45,121.84,121.05, 119.13,111.51,111.02,54.03,21.42.; IR (KBr) ν: 3413.81,3053.56,1491.51,1451.67,1406.13,1320.07,1155.18,1089.36,1038.42,933.30,814.39,741.94,674.63 cm-1; HRMS (ESI+) calcd for C28H28O2N3S ([M+NH4]+): 470.1897,found 470.1890.

    N-[(1H-吲哚-3-基)-(4-氟苯基)甲基]-4-甲基苯磺酰胺(3e): 白色固体,产率73%. mp. 147～149 ℃ (lit.[2o] 148～149 ℃); 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ: 10.91 (s,1H),8.51 (d,J=8.9 Hz,1H),7.49 (d,J=8.1 Hz,2H),7.34～7.26 (m,4H),7.14 (d,J=8.0 Hz,2H),7.06 (t,J=7.5 Hz,1H),6.97 (t,J=8.8 Hz,2H),6.90 (t,J=7.5 Hz,1H),6.76 (d,J=2.0 Hz,1H),5.76 (d,J=8.9 Hz,1H),2.28 (s,3H); 13C NMR (101 MHz,DMSO-d6) δ: 162.65,160.24,142.38,139.19,138.27,136.88,129.52,129.44,129.41,126.88,125.86,124.16,121.75,119.36,119.05,116.03,115.09,114.88,111.93,54.30,21.33.

    N-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-(苯基)甲基]-4-甲基苯磺酰胺(3p): 白色固体,产率92%. m.p. 145～146 ℃ (lit. [2r] 147～148 ℃);1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ: 10.74 (s,1H),8.36 (d,J=7.3 Hz,1H),7.49 (d,J=8.2 Hz,2H),7.29 (d,J=7.6 Hz,2H),7.21 (t,J=7.4 Hz,2H),7.16～7.09 (m,5H),6.89 (t,J=7.5 Hz,1H),6.73 (t,J=7.82 Hz,1H),5.68 (d,J=7.1 Hz,1H),2.28 (s,3H),2.06 (s,3H); 13C NMR (101 MHz,DMSO-d6) δ: 142.37,142.27,138.96,135.55,133.25,129.25,128.26,127.19,126.84,126.75,126.66,120.45,119.14,118.57,110.76,110.68,53.55,21.38,11.73.

    N-[(1H-吲哚-3-基)-(4-氯苯基)甲基]-4-甲基苯磺酰胺(3f): 白色固体,产率83%. m.p. 189～191 ℃ (lit.[2o] 191～192 ℃); 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ: 10.91 (s,1H),8.52 (d,J=8.5 Hz,1H),7.49 (d,J=7.6 Hz,2H),7.33～7.30 (m,2H),7.27 (d,J=8.0 Hz,2H),7.21 (d,J=8.0 Hz,2H),7.14 (d,J=7.8 Hz,2H),7.05 (t,J=7.6 Hz,1H),6.91 (t,J=7.5 Hz,1H),6.78 (s,1H),5.74 (d,J=8.5 Hz,1H),2.30 (s,3H); 13C NMR (101 MHz,DMSO-d6) δ: 142.48,141.05,139.08,136.88,131.73,129.46,128.27,126.92,125.83,124.24,121.80,119.32,119.10,115.65,111.96,54.35,21.36.

    N-[(1-甲基-吲哚-3-基)-(苯基)甲基]-4-甲基苯磺酰胺(3l): 白色固体,产率90%. m.p. 166～168 ℃ (lit.[6b] 169～171 ℃); 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ: 8.47 (d,J=8.7 Hz,1H),7.46 (d,J=8.0 Hz,2H),7.32 (d,J=10.1 Hz,2H),7.27 (d,J=7.2 Hz,2H),7.19～7.08 (m,6H),6.92 (t,J=7.5 Hz,1H),6.72 (s,1H),7.73 (d,J=8.7 Hz,1H),3.62 (s,3H),2.27 (s,3H); 13C NMR (101 MHz,DMSO-d6) δ: 142.34,141.94,139.17,137.24,129.32,128.55,128.40,127.55,126.89,126.26,121.83,119.55,119.16,115.30,110.09,54.78,32.74,21.37.

    N-[(1H-吲哚-3-基)-(4-甲基苯基)甲基]-4-甲基苯磺酰胺(3d): 白色固体,产率67%. m.p. 166～167 ℃ (lit.[2o] 171～172 ℃); 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ: 10.86 (s,1H),8.42 (d,J=6.5 Hz,1H),7.49 (d,J=7.9 Hz,2H),7.29 (d,J=8.1 Hz,2H),7.21 (d,J=7.6 Hz,4H),7.03 (t,J=7.5 Hz,1H),6.96 (d,J=7.7 Hz,2H),6.87 (t,J=7.5 Hz,1H),6.80 (s,1H),5.69 (d,J=5.7 Hz,1H),2.28 (s,3H),2.21 (s,3H); 13C NMR (101 MHz,DMSO-d6) δ: 142.23,139.35,139.22,136.85,136.13,129.36,128.85,127.49,126.84,125.93,124.08,121.61,119.38,116.26,111.86,54.75,21.34,21.08.

    N-[(5-氯-1H-吲哚-3-基)-(苯基)甲基]-4-甲基苯磺酰胺(3m): 白色固体,产率70%. m.p. 190～192 ℃; 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ: 11.08 (s,1H),8.51 (d,J=8.6 Hz,1H),7.51 (d,J=7.7 Hz,2H),7.30 (t,J=7.7 Hz,3H),7.23～7.13 (m,6H),7.03 (d,J=10.6 Hz,1H),6.82 (s,1H),5.71 (d,J=8.6 Hz,1H),2.28 (s,3H); 13C NMR (101 MHz,DMSO-d6) δ: 142.47,142.00,139.06,135.29,129.46,128.42,127.48,127.22,126.96,126.84,126.22,123.75,121.63,118.57,115.95,113.46,54.46,21.42; IR (KBr) ν: 3408.65,2923.00,1456.35,1417.13,1322.70,1148.42,1092.95,1039.54,941.81,805.81,696.35 cm-1; HRMS (ESI+) calcd for C22H23O2N3ClS ([M+NH4]+): 428.1194,found 428.1194.

    N-[(1H-吲哚-3-基)-(1-萘基)甲基]-4-甲基苯磺酰胺(3k): 白色固体. 产率76%. m.p. 190～192 ℃ (lit.[2o] 190～191 ℃); 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ: 10.83 (s,1H),8.58 (d,J=7.9 Hz,1H),7.94 (d,J=8.3 Hz,1H),7.89 (d,J=8.0 Hz,1H),7.77 (d,J=8.2 Hz,1H),7.61 (d,J=7.1 Hz,1H),7.47～7.35 (m,5H),7.29 (d,J=8.1 Hz,1H),7.21 (d,J=7.9 Hz,1H),7.06 (dd,J=8.0,17.4 Hz,3H),6.87 (t,J=7.5 Hz,1H),6.59 (s,1H),6.52 (d,J=7.9 Hz,1H),2.28 (s,3H); 13C NMR (101 MHz,DMSO-d6) δ: 142.34,139.15,137.48,136.77,133.66,130.61,129.33,128.95,127.78,126.76,126.49,126.04,125.83,125.54,125.22,125.03,123.54,121.70,119.12,118.96,115.35,111.96,51.08,21.33.

    N-[(1H-吲哚-3-基)-(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基苯磺酰胺(3c): 白色固体,产率65%. m.p. 135～136 ℃ (lit.[2o] 147～148 ℃); 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ: 10.86 (s,1H),8.41 (d,J=8.8 Hz,1H),7.48 (d,J=8.0 Hz,2H),7.30 (d,J=8.3 Hz,2H),7.13 (t,J=7.0 Hz,4H),7.03 (t,J=7.6 Hz,1H),6.88 (t,J=7.5 Hz,1H),6.80 (s,1H),6.71 (d,J=8.5 Hz,2H),5.68 (d,J=8.6 Hz,1H),3.68 (s,3H),2.28 (s,3H); 13C NMR (101 MHz,DMSO-d6) δ: 158.46,142.18,139.36,136.87,134.18,129.36,128.72,129.36,128.72,125.92,124.01,121.62,119.43,118.93,116.44,113.69,111.86,55.47,54.50,21.34.

    N-[(1H-吲哚-3-基)-(4-溴苯基)甲基]-4-甲基苯磺酰胺(3g): 白色固体,产率89%. m.p. 189～190 ℃ (lit.[2o] 196～197 ℃); 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ: 10.92 (s,1H),8.51 (d,J=6.0 Hz,1H),7.48 (d,J=8.0 Hz,2H),7.32 (dd,J=5.9,13.6 Hz,4H),7.20 (d,J=8.2 Hz,2H),7.14 (d,J=8.0 Hz,2H),7.05 (t,J=7.6 Hz,1H),6.90 (t,J=7.5 Hz,1H),6.78 (s,1H),5.72 (d,J=6.0 Hz,1H),2.30 (s,3H); 13C NMR (101 MHz,DMSO-d6) δ: 142.49,141.43,139.04,136.86,131.18,129.81,129.45,126.90,125.81,124.23,121.79,120.24,119.30,119.09,115.54,111.95,54.40,21.38.

    N-[(1H-吲哚-3-基)-(4-氰基苯基)甲基]-4-甲基苯磺酰胺(3h)[2q]: 白色固体,产率65%. m.p. 208～210 ℃; 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ: 10.97 (s,1H),8.62 (d,J=7.6 Hz,1H),7.63 (d,J=8.0 Hz,2H),7.48 (t,J=8.7 Hz,4H),7.33 (t,J=9.2 Hz,2H),7.14 (d,J=8.0 Hz,2H),7.06 (t,J=7.5 Hz,1H),6.92 (t,J=7.4 Hz,1H),6.76 (s,1H),5.83 (d,J=7.6 Hz,1H),2.30 (s,3H); 13C N MR (101 MHz,DMSO-d6) δ: 147.59,142.64,138.84,136.82,132.37,129.52,128.54,126.94,125.75,124.3,121.91,119.29,119.22,115.00,112.02,109.82,54.57,21.33.

    N-[(1H-吲哚-3-基)-(苯基)甲基]-4-甲基苯磺酰胺 (3a): 白色固体,产率93%. m.p. 146～148 ℃ (lit.[2o] 146～147 ℃);1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ: 10.87 (s,1H),8.49 (d,J=8.8 Hz,1H),7.50 (d,J=8.2 Hz,2H),7.32～7.26 (m,4H),7.19～7.11 (m,5H),7.04 (t,J=7.6 Hz,1H),6.88 (t,J=7.5 Hz,1H),6.78 (d,J=2.2 Hz,1H),5.74 (d,J=8.7 Hz,1H),2.27 (s,3H); 13CNMR (101 MHz,DMSO-d6) δ: 142.28,142.21,139.29,136.82,129.39,128.32,127.52,127.07,126.84,125.92,124.14,121.66,119.34,118.99,116.17,111.88,54.93,21.35.

    3.2.1    部分底物和催化剂的合成

    N-磺酰醛亚胺[15, 16]、N-甲基吲哚[17]、N-叔丁基亚磺酰基脯氨酰胺(L)[10](所用到的脯氨酸和叔丁基亚磺酰胺都为消旋化合物)均按文献方法合成.

    3.2.2    3,3'-双吲哚基苯基甲烷的合成

    N2保护下,向25 mL反应管中加入Cu(OTf)2 (0.018 g,0.5 mmol)、吲哚(0.293 g,2.5 mmol)、对甲基苯磺酰亚胺(2a) (0.130 g,0.5 mmol)、CH2Cl2 (5 mL),在0 ℃搅拌反应3 h,反应结束后,反应液直接用饱和食盐水(10 mL×2)洗涤,有机相用无水Na2SO4干燥. 粗产物由柱层析纯化(硅胶,V石油醚:V乙酸乙酯=10:1)得红色固体产物3,3'-双吲哚基苯基甲烷(4a) (0.148 g,产率92%～95%). m.p. 90～92 ℃(lit.[9] 119～120 ℃); 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 7.86 (s,2H),7.38 (d,J=7.9 Hz,2H),7.34 (d,J=8.0,4H),7.27 (t,J=7.5 Hz,2H),7.21 (d,J=7.2 Hz,1H),7.16 (t,J=8.0 Hz,2H),6.99 (t,J=7.8 Hz,2H),6.63 (s,2H),5.88 (s,1H); 13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ: 143.98,136.65,128.69,128.19,127.05,126.10,123.58,121.88,119.90,119.66,119.20,111.01,40.17.

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  • 图式1  路易斯酸催化吲哚和亚胺的Friedel-Crafts反应

    Scheme 1  Lewis acid catalyzed Friedel-Crafts reaction between indoles and imines

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    图式2  吲哚和N-磺酰醛亚胺的Friedel-Crafts反应以及脯氨亚磺酰胺催化的反应

    Scheme 2  Friedel-Crafts reaction between indoles and imines,and reactions catalyzed by N-sulfinylprolinamide

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    图式3  催化反应的可能机理

    Scheme 3  Proposed reaction mechanism

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    表 1  反应条件优化a

    Table 1.  Screening and optimization of reaction conditions

    Entry Copper salt Indole/Imine Solvent t/℃ Time/h Yieldb/%
    3a 4a
    1 Cu(OTf)2 5:1 CH2Cl2 0 12 93 5
    2c Cu(OTf)2 5:1 CH2Cl2 0 12 3 95
    3c Cu(OTf)2 5:1 CH2Cl2 0 3 5 92
    4 — 5:1 CH2Cl2 0 24 0 0
    5 CuI 5:1 CH2Cl2 0 12 0 0
    6 CuCl 5:1 CH2Cl2 0 12 0 0
    7 CuBr2 5:1 CH2Cl2 0 12 0 0
    8 Cu(CH3COO)2 5:1 CH2Cl2 0 12 0 0
    9 Cu(OTf)2 2:1 CH2Cl2 0 12 6 35
    10 Cu(OTf)2 1:1 CH2Cl2 0 12 50 40
    11 Cu(OTf)2 5:1 CH2Cl2 -5 12 80 Trace
    12 Cu(OTf)2 5:1 CH2Cl2 10 12 56 42
    13 Cu(OTf)2 5:1 Toluene 0 12 0 0
    14 Cu(OTf)2 5:1 CHCl3 0 12 37 0
    15 Cu(OTf)2 5:1 CH3CN 0 12 0 0
    16 Cu(OTf)2 5:1 THF 0 12 8 0
    17 Cu(OTf)2 5:1 DMF 0 12 0 0
    18 Cu(OTf)2 5:1 Et2O 0 12 85 10
    a Reaction conditions: copper salt (10 mol%),L (15 mol%) in solvent (5 mL). b Isolated yield. c No catalyst L.
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    表 2  Cu(OTf)2和脯氨亚磺酰胺共同催化吲哚与N-磺酰醛亚胺的Friedel-Crafts反应a,b

    Table 2.  Cu(OTf)2 and N-sulfinylprolinamide catalyzed Friedel-Crafts reaction of indoles with N-sulfonylaldimines
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  • 收稿日期:  2016-01-20
  • 修回日期:  2016-02-15
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
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    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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