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唑类超分子药物研究与应用

程宇 ,  王辉 ,  DineshAddla ,  周成合

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引用本文: 程宇, 王辉, DineshAddla, 周成合. 唑类超分子药物研究与应用[J]. 有机化学, 2015, 36(1): 1-42. doi: 10.6023/cjoc201509006 shu
Citation:  Cheng Yu, Wang Hui, Addla Dinesh, Zhou Chenghe. Current Researches and Applications of Azole-BasedSupermolecules as Medicinal Agents[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2015, 36(1): 1-42. doi: 10.6023/cjoc201509006 shu

唑类超分子药物研究与应用

  • 1.

    西南大学化学化工学院 生物有机与药物化学研究所 重庆市高校应用化学重点实验室 重庆 400715

    • 通讯作者: 周成合, E-mail: zhouch@swu.edu.cn; Tel.: ＋86-23-68254967; Fax: ＋86-23-68254967
  • 基金项目:

    国家自然科学基金 21372186

    国家自然科学基金 81450110451 (International (Regional) Cooperation and Exchange Program)

    高等学校博士学科点专项科研基金(博导类) SRFDP 20110182110007

    、重庆市自然科学基金 CSTC2012jjB10026

    国家自然科学基金 21172181

摘要: 基于非共价键力的超分子化学发展非常迅猛, 在化学、物理、材料科学、信息科学以及医药等领域显示出广泛的应用前景和巨大的开发价值.唑类化合物如咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、三唑、四唑和咔唑等具有特殊的含氮芳杂环结构, 可通过非共价键力与无机物和/或有机物形成络合物超分子, 表现出广泛的生物活性.近些年来, 唑类超分子在医药领域发展迅速, 已成为研究热点领域之一.结合本课题组相关研究工作, 参考国内外近五年文献, 系统地综述了唑类超分子作为药物在抗癌、抗细菌、抗真菌、杀虫、抗糖尿病、降血压、消炎等方面的研究与应用, 并展望了其未来可能的发展趋势.

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    超分子化学是一个高度交叉的活跃研究领域, 在化学[1～4]、材料[5, 6]、生物[7～9]和药学[10～12]等多学科领域得到广泛延伸, 发展异常迅速, 基于弱键的超分子作用已在分子识别[13～15]、有机催化[16, 17]、生物医药[18, 19]等众多领域具有广泛的应用, 显示出巨大的发展潜力.唑类化合物是一类重要而特殊的杂环, 包括五元唑杂环(如咪唑类[20]、吡唑类[21]、噻唑类[22]、噁唑类[23]、三唑类[24, 25]、四唑类[26]等)及其稠合唑杂环(如苯并噻唑类[27]、苯并咪唑类[28, 29]、苯并三唑类[30]、咔唑类[31, 32]等), 含有氮、氧和/或硫等多个杂原子, 具有芳香性和丰富的电子, 这种奇特结构不仅易通过多种非共价键力如配位键、氢键、范德华力、π-π堆积、疏水与静电作用等多种非共价键力与生物体内酶、离子通道、载体蛋白、DNA、RNA等发生相互作用, 表现出抗癌、抗细菌、抗真菌、抗结核、抗病毒、抗惊厥和消炎镇痛等多种生物活性, 已有无数唑类化合物作为药物广泛应用于临床治疗多种疾病, 如抗癌药物来曲唑(Letrozole)、抗真菌药氟康唑(Fluconazole)和酮康唑(Ketoconazole)、第三、四、五代头孢类抗细菌药及抗病毒药等[33].这些唑环也是天然的超分子建筑基体, 可通过非共价相互作用力与各类无机和/或有机离子、分子形成唑类无机或有机络合物超分子, 在医药领域发挥作用[34].与传统药物相比, 唑类超分子药物常常具有双重甚至多重药物作用机制, 为解决日益严重的耐药性等问题提供了重要途径.许多唑类络合物超分子表现出良好的安全性、低毒性、不良反应少、高生物利用度、药物靶向性强、生物相容性好、高疗效等特点.此外, 基于唑类的络合物超分子原料来源广泛、制备过程简单, 使得开发成本低、周期短、成药可能性大, 因此在医药领域备受关注.利用唑环开发唑类杂环超分子药物, 探讨其可能的医药潜在应用, 已成为近些年来超分子化学在医药领域十分活跃的课题, 发展十分迅速.鉴于此, 本文基于作者研究组多年来在唑类方面研究工作, 参考国内外近五年文献, 系统地综述了唑类杂环络合物超分子作为药物的研究状况, 包括抗癌、抗细菌、抗真菌、抗寄生虫、抗糖尿病、降血压、消炎等, 并展望其发展趋势与应用前景.

    1   唑类超分子作为抗癌药物

    癌症已成为严重威胁人类健康的疾病之一, 尽管已经开发出众多高效的临床药物[33, 35], 如氮芥类[36]、金属类[37～39]、大环类[40, 41], 然而癌症的频发与多样性以及抗癌药物的高毒性、低选择性使现有临床药物远不能满足用药需求.新型抗癌药物的开发仍是十分紧迫的重要课题, 也是全世界投入最多的医药开发领域之一[42～45].唑类化合物具有广泛的抗癌潜力[46, 47], 因此其络合物超分子作为抗癌试剂得到广泛关注, 尤其唑类金属络合物超分子以其较强的抗癌活性、好的抗癌选择性、安全性和多靶向性等优点成为抗癌药物研究的新热点之一.

    1.1   贵金属唑类超分子作为抗癌药物

    基于贵金属的金属络合物超分子药物取得了巨大成功.铂类抗癌药物如顺铂(cis-platin)及卡铂(Carbo-platin)等许多金属络合物超分子已在临床上广泛应用.鼓励着无数研究者进行贵金属的抗癌药物开发[48～50].随着唑类化合物在医药领域的广泛应用, 唑类贵金属络合物超分子作为抗癌药物的研发越来越多.

    1.2   过渡金属唑类超分子作为抗癌药物

    随着贵金属抗癌药物的巨大成功和研究的深入, 许多的研究自然地延伸到过度金属络合物超分子[98, 99].由于钌、铜、铁和铼等过渡金属多样的配位数和丰富的配位形式, 近几年来许多工作都致力于唑类过渡金属超分子作为抗癌药物的研究.

    1.3   其它金属唑超分子作为抗癌药物

    众多贵金属和过渡金属类化合物巨大潜在的抗癌潜力鼓励着无数工作者开发其它金属抗癌的可能性.

    锡是重要的主族元素, 不仅在食品包装中应用广泛, 锡类化合物作为抗癌药物研究也受到高度关注[162, 163].咔唑锡(Ⅳ)的络合物超分子61中在咔唑1-位引入长烷基, 可增大脂溶性, 导致络合物超分子很容易渗透细胞膜, 显示出抗肝癌BEL-7402和HepG2细胞的良好活性, 优于参考药物5-氟尿嘧啶.同时弱的Sn—O配位键也使该络合物超分子进入癌细胞后易于解离, 从而使得锡离子能够切割DNA, 产生抗癌活性[164].

    咪唑桥联的锡和铜双核络合物超分子62能与DNA通过强的静电相互作用结合, 以自由羟基的方式断裂肝癌Huh7的DNA链从而达到抗癌目的.研究还发现络合物超分子62可以与拓扑异构酶很好的结合.这些性质与连在锡原子上的化学基团有关, 一般活性顺序为RSnX3＜R2SnX2, R2SnL2＜R3SnX, R3SnL.通常三核有机锡(Ⅳ)络合物超分子的活性比双核和单核的有机锡(Ⅳ)络合物超分子高, 这主要与它们同蛋白质的结合能力有关[165].

    咔唑锡可形成多核聚集体63a和63b[166], 它们能够很好地抑制肝癌BEL-7402和HepG2细胞的增殖.在63a中Sn-O键比较弱, 容易实现生物配体取代有机配体, 更好地实现切割DNA, 抗癌活性好于63b.有较长的烷基链也有助于亲脂性的提高, 从而使抗癌活性更好, 63a中咔唑基换成(E)-2-[4-(9H-咔唑-9-基)苯基]后, 抗肝癌BEL-7402和HepG2的IC50值分别为2.34和1.21 μmol/L, 活性分别是参考药物5-氟尿嘧啶的10和18倍[167].

    氨乙基吡唑与邻羟基苯甲醛形成的席夫碱可与镓离子形成的三分子金属络合物超分子能有效抑制乳腺癌MCF-7和前列腺癌PC-3的增殖.苯酚环上取代基对细胞毒性有较大影响, 含有氯原子取代基的络合物超分子64b抗癌活性是64a的3倍.但在铁转运蛋白存在时, 络合物超分子64a和64b的癌细胞毒性均增加[168].

    稀有金属在络合物超分子领域研究异常活跃[169], 近年研究发现, 稀有金属络合物超分子能否成为新的抗癌药物也一直备受关注.吡啶桥联的双三唑与铕(Eu)、镝(Dy)、钐(Sm)或铽(Tb)离子形成的四分子络合物超分子65能够与肺癌细胞DNA直接相互作用, 用该唑类金属络合物超分子处理肺癌A549细胞24 h后, 半数致死量LD50值均在7～8 μg/mL之间.但该类超分子的水溶性小、毒性大[170].

    1.1.3   银类唑超分子作为抗癌药物

    银类化合物作为抗菌剂的研究历史悠久.尤其是磺胺嘧啶银(Silvadene), 作为抗菌剂被广泛使用于严重烧伤.磺胺嘧啶本身并不具备很强抗细菌活性, 而协同银一起显示强抗菌能力.因此探讨银衍生物在抗癌领域研究非常活跃, 尤其是唑类氮杂环卡宾银衍生物[78].

    银(Ⅰ)桥联的双咪唑氮杂环卡宾15a～15d[79～82]对直肠癌细胞有较高的抑制活性, 其中15c活性最高, IC50值为1.7 mmol/L, 将15d中一个3-氰基苯基换成氢得到的衍生物15b抗直肠癌活性比15d高一倍多.络合物超分子15a对耐顺铂的卵巢癌A2780cisR细胞具有很强的抗癌活性, 将其取代基均替换成酰胺甲基得到的络合物超分子对正常的胚胎细胞没有细胞毒性, 但显示出该络合物超分子对癌细胞具有选择性, 并有潜力成为治疗耐顺铂癌症的药物.此外, 配对离子的种类也对抗癌活性有一定的影响, 结构类似的15c和15d的配对阴离子分别是溴离子和六氟磷酸根, 尽管这两种离子与金属离子的螯合效应一样, 但是由于15d太过于稳定以至于银离子太难释放出来, 抗癌活性比15c弱.

    苯基桥连的双咪唑与银(Ⅰ)形成的氮杂环卡宾16对直肠癌细胞有很高的抑制能力, IC50值为1.1 mmol/L, 活性是参考药物5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)的4倍.与16具有类似配体结构的银双核氮杂环卡宾17抗癌活性也较好, 对白血病(Leukemia)K562细胞的IC50值为0.9 mmol/L, 若将17桥连苯基配体的桥连位置换成邻位得到的衍生物, 抗白血病K562活性降低6倍[83].

    亚甲基桥连的双咪唑与银(Ⅰ)形成的环状衍生物18对白血病K562细胞有较强的抑制作用, 其活性与5-氟尿嘧啶相当.且存在与5-氟尿嘧啶类似的剂量依赖效应, 将苯环上2-位氰基换到3-位得到的衍生物对直肠癌HCT116有抑制作用, 活性也与5-氟尿嘧啶相当[79, 84, 85].

    苯环桥联的双苯并咪唑同样可与银形成双核氮杂环卡宾19, 该系列衍生物对直肠癌HCT116细胞和白血病K562癌细胞均有一定的抑制作用.构效关系研究发现, 随着N-烷基链的增长, 其抗直肠癌的活性先升高后降低, 其中当n为4时, 抗直肠癌的活性最高, 半抑制浓度为0.01 mmol/L.当n为8～10分别得到的衍生物对白血病癌K562细胞仍然有较高的活性, IC50值均在4 mmol/L左右, 活性仍远远高于5-氟尿嘧啶(IC50=35.9 mmol/L)[86, 87].

    1.1.2   金类唑超分子作为抗癌药物

    金络合物超分子抗癌作用机制与顺铂不同, 因此金超分子在抗癌领域受到广泛重视[49].近些年来, 有关金络合物超分子抗癌作用的研究主要集中在金的唑类氮杂环卡宾(NHC)方面[70, 71].金属氮杂环卡宾能够抑制硫氧还蛋白还原酶(Thioredoxin reductase, TrxR)和其它蛋白质的活性导致癌细胞死亡[72], 因此, 构建基于氮杂环卡宾的金属超分子对抗癌药物的研发有重要意义.

    金(Ⅰ)咪唑氮杂环卡宾11a和11b对卵巢癌A2780细胞和耐顺铂的卵巢癌A2780cisR细胞具有良好的抑制活性, 其中含嘧啶的11b抑制卵巢癌A2780细胞能力与顺铂相当, IC50均在3 mmol/L左右, 活性是含氯配体11a的两倍, 并且11b对耐顺铂的卵巢癌A2780cisR细胞的抑制活性是顺铂的10倍.构效关系研究显示含有氯配体的氮杂环卡宾抗癌活性比含嘧啶配体的活性低.这主要是由于氯与金的结合不稳定, 使得氯很活泼, 容易被癌细胞内的活性组分灭活.在验证选择性的实验中发现, 抗癌活性高的11b对细胞质硫氧还蛋白还原酶TrxR1活性的抑制很强, IC50值为4.9 nmol/L, 但是对线粒体基质硫氧还蛋白还原酶TrxR2抑制能力减弱, IC50值大于100 nmol/L, 这说明金(Ⅰ)氮杂环卡宾11b的作用靶点可能是癌细胞细胞质硫氧还蛋白还原酶TrxR1[73].

    金(Ⅰ)桥联的双咪唑氮杂环卡宾12在生理pH下非常稳定, 对卵巢癌A2780细胞的抑制能力非常强, 活性是顺铂的两倍, 并且对耐顺铂的卵巢癌A2780cisR细胞的IC50值为0.75 mmol/L, 活性远优于顺铂, 其体外安全性评估和进一步的抗癌活性研究正在进行中[74].

    两分子双咪唑与金离子形成的环状氮杂环卡宾13a和13b具有广谱抗癌活性, 能够有效抑制乳腺癌MCF-7细胞、直肠癌HCT116细胞、前列腺癌(Prostate adenocarcinoma) PC3细胞和卵巢癌SK-OV3等癌细胞株的增殖.构效关系发现, 与咪唑键连的三唑环上的取代基和金离子的化合价对金超分子的抗癌活性具有显著的影响, 当配体相同时, 金(Ⅰ)超分子的活性比金(Ⅲ)超分子活性高; 当金离子的化合价相同时, 三唑环上的取代基对抗癌活性有显著的影响.长脂肪醚链比芳香环的取代更有利于抗癌活性.值得注意的是, 13b-Au+脂溶性很差, log P值为-0.9, 但是其抑制乳腺癌MCF-7细胞的能力很强, IC50值为0.09 μg/mL, 活性比顺铂高100倍.且13b-Au+对正常EPC细胞没有细胞毒性(IC50＞100 μg/mL), 这表明13b-Au+对癌细胞有较好的选择性, 具有进一步研究的价值[75, 76].

    苯环稠合的咪唑也能利用金桥联吡唑形成金氮杂环卡宾衍生物.吡唑和苯并咪唑组成的金氮杂环卡宾14a～14c对非小细胞肺癌NCI-H1666细胞具有很好的抑制活性, 尤其是14a, 其IC50值为0.2 mmol/L, 活性是顺铂的20多倍.研究显示苯并咪唑N-位烷基化的修饰中, 含仲碳取代基的衍生物活性比含伯碳和不对称取代基的活性好, 如14c和14b抗非小细胞肺癌NCI-H1666细胞的活性分别是14a的三分之一和八分之一.另外将苯并咪唑配体换成弱配位能力的4-二甲氨基吡啶时, 抗癌活性显著降低, 这可能由于络合物超分子在与药效作用靶点硫氧还蛋白还原酶(TrxR)结合之前就已与金属离子分开, 导致抗癌活性丧失, 因此超分子的稳定性对其发挥抗癌活性起着重要作用[77].

    1.1.4   钯类唑超分子作为抗癌药物

    二价钯和二价铂有类似的配位行为, 因此在探索非铂金属抗癌络合物超分子的研究中, 众多工作致力于钯金属抗癌药物的开发[88, 89].然而与铂类抗癌药物相比, 大多数钯络合物超分子对癌细胞的毒性较低, 这是由于钯络合物超分子不稳定, 导致钯络合物超分子在到达药效作用靶点前易发生水解.基于此, 具有强络合能力的唑类化合物作为配体与二价钯离子形成金属络合物超分子作为潜在的抗癌药物受到了广泛的关注.

    双分子硫酯咪唑能与一分子PdCl2形成三分子络合物超分子20, 显示出强的抗癌能力, 抑制白血病HL-60细胞的活性与顺铂相当, 并且抗HeLa细胞的活性是顺铂的两倍[90].

    硫原子容易与金属离子形成稳定的超分子, 2-氨甲基苯并咪唑与含巯基的半胱氨酸(Cysteine)在PdCl2中形成的钯络合物超分子21抑制咽喉癌Hep2细胞的活性与阿霉素(Doxorubicin)相当, IC50值为0.60 mg/mL.若将半胱氨酸换成甲硫氨酸(Methionine)得到的络合物超分子抗咽喉癌的活性只有阿霉素的一半, 但是其对直肠癌HCT116细胞抑制能力与阿霉素相当, IC50值为0.74 mg/mL.研究发现这些钯络合物超分子的抗癌机制与顺铂类似, 都是以DNA为作用靶点, 但是与顺铂不同的是, 由于氨基酸配体很难被含巯基的蛋白质取代, 络合物超分子21的肾毒性比顺铂小[91].

    糖基是糖蛋白、糖脂和核苷酸的活性成分.因此含有糖的化合物一般具有良好的生物相容度和较好的生物活性[92, 93].三唑环1-位糖取代的吡啶作为二齿配体与Pd2+离子形成的超分子22具有较好的广谱抗癌活性, 对小鼠神经癌(Nerve carcinoma) Neuro2a细胞、肺癌(Lung carcinoma) A549细胞、宫颈癌HeLa细胞、乳腺癌MDA-MB-231和MCF7细胞的IC50值都小于10 mmol/L.构效关系研究发现, 若将呋喃糖基换成苯基, 形成的络合物超分子对上述癌细胞没有抑制活性, 这说明糖基团的存在对抗癌活性的发挥非常重要[94].若将羟基变成乙酰基或苯甲酰基时, 络合物超分子的抗癌活性也会明显降低, 这可能与空间位阻有关[95].

    氨基三唑的席夫碱的钯络合物超分子23对肝癌HepG2的IC50值为19.7 μg/mL[96].氮杂环卡宾超分子24对卵巢癌TOV21G的活性与参考药物顺铂相当, 有希望成为潜在的抗卵巢癌药物.进一步研究发现, 苯环上没有取代基或用吸电子基代替甲氧基得到的超分子抗癌活性显著降低. 24的动物实验也正在进行中[97].

    1.1.1   铂类唑超分子作为抗癌药物

    铂类金属络合物超分子作为抗癌药物是迄今研究最深入、取得成果最多的领域之一.自1969年发现由一分子PtCl2和两分子NH3形成的三分子络合物超分子顺铂具有抗癌活性以来, 已有众多铂类络合物超分子如卡铂、舒铂(Sunpla)、奥沙利铂(Oxaliplation)、奈达铂(Nedaplatin)和洛铂(Lobaplain)等作为抗癌药物被广泛应用于临床[51, 52].该类金属络合物抗癌作用强、抗癌谱广, 已经成为癌症治疗中不可或缺的药物.但铂类金属络合物抗癌药物存在严重的肾毒性、胃肠道毒性、神经毒性等毒副作用, 水溶度小且对乳腺癌(Breast carcinoma)、直肠癌(Colon cancer)等癌细胞活性较低, 在体内不易代谢等缺点, 这些缺陷严重地限制了铂类药物在临床上的应用.因此, 迫切需要开发新型高效抗癌药物[53].近几年来研究显示, 唑类铂金属超分子具有抗癌的新希望.

    顺铂与癌细胞DNA分子中的嘌呤N7原子络合, 可阻止癌细胞DNA的复制, 导致细胞死亡.但是许多铂类抗癌药物发挥抗癌活性对正常细胞同样具有细胞毒性, 唑类化合物不仅具有广泛的生物活性, 而且细胞毒副作用小, 在药物化学中应用宽广, 因此尝试用不同的唑类配体来合成顺铂类似物从而降低细胞毒性具有重要意义[54, 55].一分子噻唑类化合物1a或异噁唑类化合物1b分别与一分子PtCl2形成的金属络合物超分子对正常细胞的毒性比顺铂大大降低, 并且1b的铂(Ⅱ)络合物超分子对卵巢癌(Ovarian carcinoma) CH1细胞抑制能力很强, 半数抑制浓度IC50值为0.37 μmol/L, 抗癌活性是1a的铂(Ⅱ)超分子的两倍[56].

    两分子苯并咪唑类化合物与一分子PtCl2形成的铂类络合物超分子2a～2b也显示出良好的抗癌活性.其中苯并咪唑环上未取代的铂(Ⅱ)络合物2a对乳腺癌MCF-7和咽喉癌(Larynx carcinoma) Hep2细胞株抑制能力远远优于参考药物卡铂[57].当在苯并咪唑2-位引入不同烷基链时, 其络合物对宫颈癌(Cervical carcinoma) HeLa、乳腺癌MCF7和乳腺癌MDA-MA-231等癌细胞株均有较好的抑制活性.当苯并咪唑2-位用对氯苄基取代时, 络合物2b的活性优于卡铂, 这可能与氯原子的存在有关[58].

    苯胺取代的苯并咪唑与铂(Ⅱ)形成的金属超分子3非常稳定, 且抗癌谱广, 能够有效杀死乳腺癌、直肠癌、肝癌(Hepatocellular carcinoma)等癌细胞株, 尤其是对乳腺癌活性最高, IC50达到12.4 μmol/L, 活性与顺铂相当.而钯(Ⅱ)超分子非常不稳定, 配体交换速率远超铂(Ⅱ)络合物.进一步研究发现, 将中心离子换成Pd2+离子, 络合物抗癌活性增强, 这主要是由于形成的钯(Ⅱ)络合物超分子稳定性不如铂(Ⅱ)络合物超分子, 易与生物大分子进行配体交换, 因此选择合适的配体使络合物超分子在到达作用靶点之前保持结构完整性非常重要[59].

    噻唑化合物具有重要的生物活性[22, 27, 60], 许多抗癌药物含有噻唑环, 如噻唑呋林(Tiazofurine)、帕米格雷(Pamicogrel)、博来霉素(Bleomycin)等, 噻唑修饰的苯并三唑4与铂(Ⅱ)形成的超分子能够有效抑制乳腺癌细胞的生长, 抗癌活性是顺铂的两倍.构效关系研究表明, 噻唑环的存在使超分子能够与DNA更好地发生超分子络合作用[61].一分子氨乙基吡唑与一分子PtCl2形成的超分子抗卵巢癌A2780细胞的活性比顺铂低, 但对耐顺铂的卵巢癌A2780cisR细胞呈现好的抑制活性, IC50值分别为29和40 μmol/L.顺铂与谷胱甘肽结合会导致顺铂抗癌活性灭活, 但铂(Ⅱ)络合物超分子5a和5b很难被谷胱甘肽灭活, 因此对癌细胞作用时间较长.吡唑环上的取代基对络合物超分子的细胞毒性具有重要影响, 其中甲基取代的5b比5a和顺铂有着更高的亲脂性, 更容易被癌细胞摄取, 但是甲基空间位阻的存在使得5b的抗癌活性比5a低[62].

    四唑化合物已被证实在抗癌领域具有潜力[26], 利用多氮的四唑形成金属络合物超分子, 探讨其抗癌能力引起较大兴趣.氨基四唑能够与Pt2+离子形成顺铂类似物6a～6d, 体外细胞毒性评价显示这些四唑金属超分子对恶性细胞增殖的抑制能力与四唑环上取代基的类别和位置有密切的关系.进一步研究发现N-甲基取代的氨基四唑6a和6c体外抗癌活性很低, 但是含有较大取代基的6b和6d对卵巢癌A2780细胞的抗癌活性与顺铂相当, 而且N-叔丁基取代的氨基四唑6d对耐顺铂的卵巢癌A2780cisR细胞抑制活性更高, 这说明四唑环大取代基的引入有利于克服顺铂耐药性.此外, 6d的抗癌活性比6b高, 尤其是对于宫颈癌HeLa, 6d的IC50值为0.9 μmol/L, 抗癌活性是6b的36倍, 这表明四唑环上引入体积大的基团也有助于增强超分子的抗癌活性.进一步研究也表明络合物超分子6d是通过与癌细胞的DNA发生作用发挥抗癌能力, 但是6d和DNA的结合方式与顺铂有所不同, 其诱导细胞死亡是使细胞阻滞在细胞周期G2期, 这有助于降低四唑络合物超分子对正常细胞的细胞毒性, 而顺铂是细胞周期非特异性药物, 在细胞的任何周期内都可与DNA发生作用[63].

    四唑化合物能利用其2-和3-位氮原子桥联两个Pt2+形成双核金属超分子.研究显示, 甲基四唑的铂超分子7a抗非小细胞肺癌(Non-small-cell lung cancer) H460的IC50值为0.5 mmol/L, 活性优于顺铂(IC50=0.7 mmol/L).但是将甲基取代基换成脂溶性大的苯基或者水溶性大的羧酸盐, 其抗癌活性明显降低, 超分子7b和7c对非小细胞肺癌细胞最小抑制浓度均超过100 mmol/L, 这表明具有合适脂溶性的取代基才有利于其抗癌活性[64～66].

    唑类铂络合物超分子除与DNA结合外, 还可通过光动力学疗法杀死癌细胞.二茂铁修饰的三联吡啶与咔唑衍生物形成的铂(Ⅱ)络合物超分子8在光照(400～700 nm)下就能够很好地杀死人皮肤角质形成细胞(Human skin keratinocytes) HaCaT.作用机制研究显示分子中二茂铁作为光引发剂, 经过光照后, 形成二茂铁离子, 这种离子最终与分子氧反应形成羟基自由基, 氧化周围活性分子, 造成不可逆转的伤害, 从而杀死细胞[67].

    随着二价铂超分子在抗癌领域的广泛应用和研究的深入, 四价铂超分子抗癌研究也得到了异常重视.四价铂超分子有较好的稳定性和脂溶性, 能够克服顺铂、卡铂易在消化道降解的缺点.环己胺与Pt4+形成超分子9可以口服给药, 而且与顺铂没有交叉耐药性, 已进入Ⅲ期临床试验[68].噻唑环中氮原子参与络合的四价铂络合物超分子10中, 叠氮基配体具有光化学性质, 在黑暗中对正常细胞和癌细胞均无细胞毒性, 而在紫外光或者蓝光照射后, 不但对人皮肤角质形成细胞HaCaT、卵巢癌A2780细胞、食道癌(Oesophageal carcinoma) OE19细胞显示出强的细胞毒性, 而且能够很好地抑制耐顺铂的卵巢癌A2780cisR细胞的生长, 显示出广谱抗癌活性.此外, 超分子10的光激活与一般光动力学疗法不同, 它不依靠活性氧, 因此可用于治疗微环境下的低氧繁殖的肿瘤[69].

    1.2.1   钌类唑超分子作为抗癌药物

    钌与铂在周期表中同属铂族, 化学性质类似, 因此钌络合物超分子的抗癌活性研究也得到广泛研究.钌络合物超分子细胞毒性低, 具有抗转移性质, 能够克服顺铂的耐药性, 是一类有较大潜力的抗癌药物候选者.尤其在唑类络合物超分子领域, 钌抗癌药物的研究取得了重要进步, 咪唑钌(Ⅱ)络合物超分子NAMI-A和吡唑钌络合物超分子KP1019都已经进入临床试验[100].

    咪唑与咔唑衍生物构筑的二齿配体与Ru(Ⅱ)及芳烃形成的络合物超分子25能够克服顺铂的交叉耐药性, 并且抗癌谱广, 通过作用癌细胞增殖所依赖的蛋白B1抑制肝癌HepG2细胞、宫颈癌HeLa细胞、肺癌A549细胞、耐顺铂的肺癌A549cisR细胞和鼻咽癌(Nasopharyngeal carcinoma) CNE-2细胞的生长, 尤其是抗耐顺铂的肺癌A549cisR细胞活性是顺铂的40倍, 但是25对正常肺HLF细胞的毒性很低.当对甲基异丙基苯用苯环代替时, 抗癌活性明显降低.络合物超分子25较高的抗癌活性可能与咪唑易与作用靶点形成氢键具有密切的关系, 此外, Ru(Ⅱ)-芳烃络合物超分子中的Ru-Cl键水解对络合物超分子与DNA或蛋白质的结合和活化也是非常重要的[101].

    肽可以作为载体在所希望的组织或者细胞对药物进行积累.三唑吡喃酮钌络合物超分子26与多肽合成的新络合物超分子对卵巢癌和肺癌细胞具有良好的细胞增殖抑制活性.进一步研究显示直接将钌与多肽形成的络合物超分子几乎无抗癌活性, 说明三唑吡喃酮是发挥抗癌活性的重要基团[102].

    咪唑二苯基磷与钌的络合物超分子27a对卵巢癌细胞和直肠癌细胞具有显著的细胞毒性, 咪唑环上的NH基团有利于其与癌细胞的DNA发生相互作用.构效关系结果显示, 在三唑环上引入甲基后, 络合物超分子27b抗癌活性降低, 这可能是由于甲基的引入破坏了三唑环的平面结构, 阻碍了其与DNA发生作用[103].萘酰亚胺可作为DNA嵌入剂在抗癌方面有重要应用[104～106].萘酰胺咪唑与钌形成的络合物超分子28a～28d对卵巢癌A2780细胞以及耐顺铂的卵巢癌A2780cisR细胞有选择性, 抑制活性较好, IC50值均小于10 mmol/L, 对于正常细胞的细胞毒性很小.构效关系研究表明, 芳基取代基的体积影响络合物超分子的抗癌活性.芳基体积较大的络合物超分子28a和28b的抗癌活性强于芳基体积较小的络合物超分子28c和28d.此外, 28a与28b以及28c与28d的抗癌活性分别相当, 这说明萘酰胺上取代基对整个分子的活性影响不大.进一步研究发现络合物超分子钌中心不与DNA相互作用, 而是趋向与蛋白质结合.与之相反的是, 萘酰胺基团可与DNA强烈地相互作用.因此, 两种机制的协同作用使得络合物超分子具有良好的抗癌活性[107].

    噁唑偶联的抗癌结构片段的Ru(Ⅱ)络合物超分子29也显示出高效广谱抗癌活性, 能够有效抑制黑色素瘤(Melanoma) 518A2、白血病HL-60、直肠癌HCT-116、直肠癌突变株HCT-116 p53(-/-)和直肠癌HT-29等癌细胞株的生长, 尤其对黑色素瘤518A2、白血病HL-60活性最高, 最小抑制浓度均为皮摩尔级.作用机制研究表明, 络合物超分子可能通过抑制ABC转运蛋白MRP-1和MRP-3的表达实现抗癌[108].

    烷基取代的四唑与五元芳环以及1, 2-二苯基膦乙烷(Dppe)、三苯基膦在钌盐中形成的钌(Ⅱ)络合物超分子30a和30b对宫颈癌HeLa细胞生长有抑制作用, 利用30a和30b处理宫颈癌HeLa细胞48 h后, IC50值分别为3.92和6.39 mmol/L, 活性分别是顺铂(IC50=12.4 mmol/ L)的3和2倍[109].将30b中四唑环上的缩酮用苯基取代得到的络合物超分子, 抗宫颈癌活性比30b高10倍, 这可能是由于平面取代基苯环可与四唑配体共平面使得络合物超分子更好地与DNA结合, 发挥抗癌作用[110].

    钌多吡啶络合物超分子以其多样的化学结构、生物低毒性等优点, 在与DNA相互作用中表现出优异的性质. G-四链体的形成能够阻止端粒酶对端粒DNA引物的识别从而抑制端粒酶活性的表达.双咪唑与多吡啶的钌络合物超分子31可使端粒形成G-四连体, 能够有效抑制宫颈癌HeLa、肺癌A549、肝癌HepG2等癌细胞的增殖, 表现出广谱的抗癌活性[111].

    稠合的苯并咪唑与多吡啶的钌络合物超分子32a～32c具有广谱抗癌活性.通过产生活性氧, 破坏线粒体膜, 诱导宫颈癌HeLa、肺癌A549、肝癌HepG2和BEL-7402细胞凋亡.进一步研究发现, 随着多吡啶单元上取代基体积的增大, 络合物超分子对上述癌细胞株的抑制活性也随之增强, 如32c＞32b≈cis-platin＞32a.其中, 宫颈癌HeLa细胞对32c最为敏感, 摄取量最大, 并且32c对正常LO2细胞没有毒性, 但是顺铂对癌细胞和在正常LO2细胞没有选择性[112].吡啶桥联的双苯并咪唑形成的钌络合物超分子33a和33b可以在线粒体中产生过氧化物, 导致线粒体功能紊乱, 杀死人皮肤黑色素瘤A375细胞、宫颈癌HeLa细胞、乳腺癌MCF-7细胞、前列腺癌PC-3细胞、脑神经癌Neuro-2a细胞等癌细胞, 表现广谱抗癌活性.其中, 甲基取代的苯并咪唑衍生物33b的抗癌活性是临床II期钌(Ⅱ)络合物超分子NAMI-A的十几倍, 而对正常Hs68细胞毒性很低(IC50＞400 mmol/L), 有潜力成为抗癌试剂.但将苯并咪唑苯环上甲基去掉之后得到的络合物超分子33a抗上述癌细胞活性比33b低2倍, 但其对正常细胞依然没有毒性[113].

    1.2.4   铼类唑超分子作为抗癌药物

    铼在医学显像中有非常重要的作用, 为癌症的发现、诊断和治疗做出重要贡献[148].有关唑类铼络合物超分子抗癌研究越来越活跃.

    癌细胞对谷氨酸有强烈的依赖性.将谷氨酸与三唑吡啶相连形成铼(Ⅰ)络合物超分子50, 吡啶基团增加了络合物超分子的亲脂性, 提高其生物利用度.细胞摄取实验表明, 直肠癌HT-29细胞能够大量的摄取50, 若将吡啶换成喹啉依然得到类似的效果, 这为开发靶向癌细胞的抗癌药物提供了思路[149].

    将50中三唑环用脂肪链取代得到铼三羰基络合物超分子51a～51c, 同样对癌细胞显示细胞毒性.其抗乳腺癌MDA-MB-231的IC50值分别为19、4.0和3.3 mmol/L, 相应的log P值分别为3.9、5.6和7.0.结果表明, 随着碳链的增长也即亲脂性的增强, 细胞摄取量和细癌胞毒性也随之增加.具有较短脂肪链的三唑络合物超分子51a具有较大的细胞毒性, 可能是由于其具有更高的细胞渗透能力[150].

    铼(Ⅰ)络合物超分子可以抑制蛋白激酶的活性从而产生光致细胞毒性.咔唑衍生物52在黑暗条件下没有明显的抗宫颈癌HeLa活性, 半致死效应浓度EC50值在100 mmol/L左右, 但在可见光(l≥505 nm)照射后, 就能产生单线态氧杀死癌细胞.含有氟的咪唑铼(Ⅰ)络合物超分子53a和具有三氟甲基的53b易于产生单线态氧, 但是53c产生单线态氧的能力较差, 可能是由于甲氧基的存在影响了络合物超分子的稳定性.此外, 53a抗HeLa的EC50值在黑暗和光照下的抗癌效果显著不同, 在光照下抑制蛋白激酶的活性是在黑暗中的30倍[151, 152].

    1.2.5其它过渡金属唑超分子作为抗癌药物

    除了上述钌、铜、铁和铼等过渡金属之外, 对钛、钒、镉、铱等过渡金属的抗癌活性研究也有不少报道.苯并噻唑与吡唑衍生物偶联得到的镍(Ⅱ)络合物超分子54抗黑色素瘤WM-115的活性比顺铂强, 将Ni2+离子换成Co2+离子后同样具有良好的抗黑色素瘤WM-115能力[153, 154].通过点击反应获得的一系列三唑环衍生的环戊二烯钛络合物超分子中, 发现55对淋巴癌(Lymphoma) BJAB具有高的细胞毒性, 值得进一步研究开发[155].

    两分子未取代吡唑通过其环上氮原子与氮化锇的盐可形成金属络合物超分子56, 该络合物超分子通过阻滞细胞周期S阶段和与DNA作用对宫颈癌HeLa、肝癌HepG2、乳腺癌MCF-7、白血病K562细胞显示强活性, 若在吡唑环上引入单甲基或者多甲基得到的络合物超分子对上述癌细胞株活性仍然很强.但是用咪唑或者苯并咪唑代替吡唑, 络合物超分子的抗癌活性显著降低, IC50值均大于250 mmol/L.说明含吡唑的锇配合物有希望成为新抗癌试剂[156].

    镉是最重要的重金属之一, 在生命体系中起着重要作用[157].吡啶桥联的双吡唑与镉(Ⅱ)形成多种络合物超分子, 研究发现57对前列腺癌PC-3具有最强的抑制活性, IC50值为0.77 mmol/L[158].

    三唑偶联的萘酰亚胺和苯并咪唑席夫碱能与姜黄素和钒(Ⅳ)形成金属络合物超分子58, 在光辐射下产生单线态分子氧对癌细胞的DNA具有强结合能力和切割能力, 对抗HaCaT细胞和MCF-7细胞表现出优良的活性, IC50值分别达到6.3和5.4 mmol/L.研究表明萘酰亚胺的引入可增强其抗癌能力[159].

    吡啶稠合的苯并咪唑衍生物与萘酚席夫碱能与钒离子形成金属络合物超分子.发现59a对肝癌HepG2活性很高, IC50达到0.73 μmol/L, 但是将羟基换到对位或者间位得到的络合物超分子59b和59c对肝癌HepG2的活性几乎消失, IC50值大于100 μmol/L.这和它们与DNA结合能力一致, 表明钒络合物超分子的抗癌活性与它们的DNA结合能力有关[160].

    双咪唑能与铱(Ⅲ)离子形成氮杂环卡宾.研究发现咪唑环上烷基长度影响其抗癌能力, 抗宫颈癌HeLa、乳腺癌MCF-7、肺癌A549和肝癌HepG2顺序为60c＞60b＞60a＞顺铂, 这与它们的亲脂性一致.在这些癌细胞中, 60a～60c对宫颈癌HeLa细胞有选择性, 其中60c表现出非常高的抗HeLa细胞活性, IC50值为1 μmol/L, 活性是顺铂的10倍, 且对癌细胞有选择性.值得注意的是, 配体对所有细胞没有活性, IC50值均大于100 μmol/L.且在抗耐顺铂的A549cisR时, 这三个络合物超分子的活性是顺铂的20～30倍, 这表明它们可以克服顺铂的耐药性[161].

    1.2.2   铜类唑超分子作为抗癌药物

    铜离子对许多生命活动有重要作用, 是众多金属蛋白的组成部分, 能够与唑类化合物形成众多较为稳定的络合物超分子.癌细胞能够通过细胞膜渗透对铜络合物超分子选择性吸收, 这对于开发唑类铜络合物超分子抗癌药物有重要意义[114～116].

    含有咪唑基团的三联吡啶与二价铜离子能形成稳定的络合物超分子34, 以DNA为作用靶点, 对肺癌A549细胞具有很好的抑制能力, 半数致敏浓度GI50值达到0.81 mmol/L.进一步研究发现将硝酸根阴离子换成高氯酸根, 抗癌活性明显提高, GI50值为0.64 mmol/L.抗癌机制研究表明络合物超分子34的咪唑环以平面结构存在, 该平面使得络合物超分子易嵌入DNA骨架, 而且咪唑环上氮原子可与DNA碱基形成氢键, 进而使得络合物超分子与DNA结合更稳定[117].具有类似结构的吡唑衍生物35也显示出广谱抗癌活性, 能够有效抑制胶质瘤(Glioma)U373-MG细胞、卵巢癌A2780细胞、白血病K562细胞、直肠癌HCT15细胞、乳腺癌MCF-7细胞、前列腺癌PC-3细胞、肺癌Hop62细胞等癌细胞株的增殖, GI50值均小于10 mmol/L.但抗癌作用机制与34不同, 该络合物超分子是通过抑制拓扑异构酶I的活性表现抗癌活性[118].

    研究发现临床治疗癌症药物博来霉素具有切割癌细胞中单链或者双链DNA的能力[119], 其结构中的双噻唑单元能够高效地促进DNA的切割[120, 121].鉴于此, 将双噻唑基团引入引入吡啶设计成钳型分子, 得到的铜络合物超分子36能够高效地切割DNA, 当加了氧化剂后, 切割能力提高了10倍.体外细胞毒性试验表明, 36可以杀死肝癌BEL-7402和HepG2细胞以及宫颈癌HeLa细胞[122].咪唑衍生物37也能够有效抑制肝癌HepG-2细胞的增长, IC50值与顺铂相当, 而且对小鼠的正常胚胎NIH3T3细胞无损伤, 将吡啶基团换成噻吩、呋喃或者苯基, 络合物超分子仍然具有抗癌活性, 这说明与羰基相连的取代基对抗癌活性影响较小[123].

    自从20个世纪50年代缩氨基硫脲因为其很强的配位能力和在化疗、显影剂方面的应用就受到了广泛的关注[124, 125].许多研究发现唑类缩氨基硫脲与铜离子形成的络合物超分子对癌细胞有很好的抑制效果[126, 127].两分子吡唑氨基硫脲与一分子CuCl2形成铜金属络合物超分子38具有广谱抗癌活性, 对人皮肤黑色素瘤A375细胞、乳腺癌MCF-7细胞和HeLa的抑制活性均优于顺铂, 并能部分抑制HNSCC969细胞和HNSCC745细胞的生长[128].

    一分子硫脲吡唑与一分子CuCl2形成铜络合物超分子39抗白血病HL-60和淋巴癌NALM-6的IC50值均在5.3 μmol/L左右, 虽然活性小于顺铂(IC50分别为0.8和0.7 μmol/L)和卡铂(IC50分别为4.3和0.7 μmol/L), 但是39抗黑色素瘤WM-115细胞的能力却较强, IC50值为4.9 μmol/L, 活性分别是顺铂和卡铂的2倍和86倍.若将中心Cu2+离子换成Co2+或Ni2+离子, 抗以上3种癌细胞的活性显著降低.而且将阴离子氯换成硝酸根则抗癌活性降低近10倍[129].

    磺胺具有广泛的生物活性, 尤其作为抗菌药物在感染病的治疗中发挥了重要作用, 无数研究致力于磺胺药物的开发[130～133].一些研究发现, 含有唑环的磺胺类化合物形成金属络合物超分子后还表现出抗癌活性.磺胺噻唑化合物40与邻二氮菲形成的铜(Ⅱ)络合物超分子有较好的光动力学治疗效果.在紫外光照射下, 该络合物超分子能够对癌细胞的DNA造成损伤, 从而有效杀死宫颈癌HeLa细胞、直肠癌Caco-2细胞和乳腺癌MDA-MB-468细胞, 其中络合物超分子对直肠癌细胞具有很好的的抑制活性, IC50值为0.24 mmol/L, 有望作为潜在的抗直肠癌药物[134].化合物41与Cu2+离子形成络合物超分子后通过抑制整合酶b4活性最终诱导肺癌H322细胞死亡.该络合物超分子对肺癌H1299和A549细胞也有较强的抑制活性.作用机制研究表明, 该络合物超分子对肺癌H1299和A549细胞的整合酶没有影响, 抗癌机制可能与细胞衰亡通道有关[135].

    咔唑具有广泛的生物活性, 如抗微生物[32, 136, 137]、抗癌[31]等, 特别是抗癌领域取得了重要成就.咔唑通过苯基桥连的双吡唑化合物42和Cu2+离子形成的络合物超分子对小鼠黑色素瘤B16-F10细胞和肝癌HepG2细胞的抑制活性与顺铂相当, 并且抗肺癌A549细胞的活性远优于顺铂[138].

    邻羟基苯甲醛与氨基硫脲形成的席夫碱与咪唑和铜(Ⅱ)盐形成的络合物超分子43对乳腺癌MDA-MB-231和MCF-7细胞表现出强的抑制作用, IC50值均小于0.5 mmol/L, 活性远优于乳腺癌临床用药它莫昔芬(Tamoxifen).若将43中咪唑环换成苯并咪唑, 抗癌活性有所降低, 这主要是由于苯并咪唑的水溶度很低, 降低了络合物超分子的生物可利用度[139].乙基桥联的席夫碱和苯并咪唑的衍生物形成的金属络合物超分子44能通过切割乳腺癌HBL-100细胞的DNA从而达到抗癌效果, 活性优于参考药物顺铂, 而且其对人的正常淋巴细胞没有表现出毒性[140].

    噻唑与苯并咪唑通过2-位直接偶联的衍生物与氨基酸在铜(Ⅱ)离子存在下可形成金属超分子45, 尽管该络合物超分子抗宫颈癌HeLa、肺癌A549和肝癌HepG2的活性比顺铂小, 但是其抗HeLa的活性比5-氟尿嘧啶(IC50=124.01 μmol/L)强, IC50值为33.17 μmol/L, 表明其有潜力成为治疗宫颈癌的药物.研究发现, DNA可能不是45发挥抗癌活性的唯一作用靶点[141].

    1.2.3   铁类唑超分子作为抗癌药物

    铁是人体必需微量元素, 具有丰富的生理功能和很强的配位能力.铁可以与富电子的唑类化合物形成金属超分子, 能够有效抑制癌细胞的生长, 显示出大的抗癌潜力.尤其是近些年来, 用铁离子代替一些抗癌络合物超分子中的其它金属离子从而开发新型抗癌药物, 在抗癌领域引起广泛关注[142].

    邻羟基苯甲醛与乙二胺形成的席夫碱与5-氨基四唑形成的铁(Ⅲ)络合物超分子46具有广谱的抗癌活性, 能够有效抑制肺癌A549、宫颈癌HeLa、骨肉瘤(Osteosarcoma)HOS、恶性黑色素瘤G-361、乳腺癌MCF-7、卵巢癌A2780、耐顺铂卵巢癌A2780cisR等癌细胞株的生长.其中, 46对卵巢癌A2780活性最好, IC50值为0.39 μmol/L[143].

    用邻苯二胺取代乙二胺得到的席夫碱与5-甲基四唑形成的铁(Ⅲ)络合物超分子47对卵巢癌A2780细胞有着非常强的抑制能力, IC50值为0.058 μmol/L, 活性是顺铂的200倍, 同时其对正常细胞LH32的生长也没有影响[144].

    乳腺癌治疗药物它莫昔芬的二茂铁类似物显示出较好的癌细胞毒性, 当与环糊精、纳米囊脂质结合后形成有机超分子后能显著提高其在体内的生物利用度[145].苄基咪唑络合物超分子48a抗卵巢癌A2780活性与顺铂相当, IC50值为2.00 mmol/L.在咪唑环上引入长链烷基或者水溶性较强的羟基得到的络合物超分子48b和48c抗卵巢癌的活性有了显著的提升, 48b和48c抗A2780癌细胞的IC50值分别为0.22和0.43 mmol/L.而且48a和48b对乳腺癌MCF-7的抑制活性是顺铂的近30倍, IC50值均达到0.8 mmol/L.另外, 络合物超分子48a～48c抗宫颈癌HeLa活性也比顺铂强.这些研究都极大地促进了这类化合物在临床上的研究[146].

    吡唑稠合吡嗪酮的二茂铁络合物超分子49a和49b也能够抑制肺癌A549细胞的生长.研究发现, 分子中吡嗪酮上苯环取代基的性质和位置会影响分子的抗癌能力.在苯基的对位含有甲氧基时, 络合物超分子49a对肺癌的抑制能力弱于苯环上没有取代基的络合物超分子49b.铁络合物超分子49a和49b是由二茂铁吡唑羧酸酯与一系列非芳香伯胺“一锅”法制备, 该高效合成法为该类抗癌化合物临床开发提供了希望[147].

    2   唑类超分子作为抗细菌药物

    抗细菌药物是临床上使用较广泛、用量较大的抗感染药物之一, 已有大量的抗生素如β-内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类和大环内酯类抗生素等和人工合成抗细菌药如磺胺类、喹诺酮类、咪唑类和噁唑烷酮类等应用于临床.但是近些年来, 由于抗细菌药物的大量而广泛使用, 导致细菌耐药性频繁产生, 加之新型超级细菌的出现, 使现有临床抗细菌药物的疗效越来越有限, 因此研发新型高效的抗细菌药是全球性的迫切任务[171～173], 尤其是新型抗菌络合物超分子的研究成为异常活跃的领域[174～176].唑类化合物作为抗细菌药物已被证实具有巨大的医用潜力, 无数研究致力于噻唑类[177, 178]、咪唑类[179～181]、苯并咪唑类[182～184]、吡唑类[185, 186]、三唑类[187～190]、苯并三唑类[191, 192]、四唑类[193～195]、咔唑类等抗菌药物的开发.特别是唑类抗菌络合物超分子具有多靶向性、有效克服细菌耐药性、增强抗细菌能力, 成为开发抗细菌药物的新方向之一.

    2.1   噻唑类超分子作为抗细菌药物

    噻唑类化合物因具有高效、广谱的抑菌活性以及较好的配位能力而得到广泛研究[22, 196].迄今为止, 已有大量的噻唑衍生物广泛地应用于临床治疗细菌感染, 如第三代头孢菌素头孢噻肟(Cefotaxime)、头孢曲松(Ceftriaxone), 第四代头孢菌素头孢匹罗(Cefpirome)和头孢噻利(Cefoselis), 第五代头孢菌素头孢他洛林酯(Ceftaroline fosamil)等对革兰阴性菌和革兰阳性菌均有较好抑制效果.因此, 开发疗效好、毒性低、副作用小、广谱的噻唑类抗菌剂具有广阔的空间.大量的工作证实, 将噻唑环引入超分子体系中, 得到的无机和有机金属超分子会产生协同作用, 产生更强的抗菌活性.

    临床上药物分子作为配体与金属离子形成金属超分子具有药物与金属离子的特性能够产生更强的协同药理作用.消炎镇痛药美洛昔康(Meloxicam) (66)分子中含有一个甲基取代的酰胺噻唑环, 其对细菌没有抑制活性, 可通过羟基氧原子以及噻唑环上氮原子与镧系金属离子, 如La3+、Pr3+、Nd3+在醋酸盐中形成络合物超分子, 该络合物具有广谱抗细菌活性, 能够有效抑制屎肠球菌(Enterococcus faecium)、大肠杆菌(Escherichia coli)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)和肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)的生长, 尤其对枯草芽孢杆菌活性最好, 最小抑菌浓度(MIC)值达到62 μg/mL, 这为以现有药物为先导物, 开发出具有新治疗作用效果的药物开辟了道路[197].

    席夫碱的基本结构中含C=N键, 这赋予其在生物化学上有重要的应用意义.研究发现一些席夫碱具有非常好的杀菌作用, 而且席夫碱对应的络合物超分子抗菌谱更广, 且不易产生耐药性, 从而使其具有更为良好的医药价值.钒有多种氧化态, 可以与配体形成结构多样、生物活性不同的金属超分子.噻吩取代的噻唑席夫碱与VOSO4形成的络合物超分子67中亚胺基团和噻唑上氮原子参与配位, 该络合物超分子具有广谱抗菌活性, 对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎克雷伯氏菌、伤寒杆菌(Salmonella typhi)和枯草芽孢杆菌等菌株生长有抑制作用, 络合物超分子的抗菌活性普遍高于相应的配体.构效关系研究结果显示, 取代基的类型会影响络合物超分子的抑菌活性, 在络合物超分子苯环4-位引入羟基、甲氧基或甲基等供电子取代基比引入硝基、溴和氯等吸电子取代基的抑菌能力好, 尤其是引入羟基的络合物超分子67a抑制上述细菌的能力最强, 活性达到参考药物链霉素(Streptomycin)的70%～80%[198].二氢吡唑烷取代的噻唑席夫碱作为三齿配体与Cu2+离子形成的络合物超分子68能够有效抑制大肠杆菌、绿脓杆菌、枯草芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌的生长, 其活性均高于对应的配体, 这主要是由于金属络合物超分子具有很高的亲脂性, 易快速通过细胞膜, 进入细胞内杀死细菌[199].

    苯并噻唑席夫碱配体中引入酚羟基后与二价金属离子(Cu2+、Ni2+、Co2+)盐酸盐形成的六配位杂环超分子69对大肠杆菌和绿脓杆菌生长有抑制作用, 抑菌活性从高到低依次降低, 铜(Ⅱ)＞镍(Ⅱ)＞钴(Ⅱ), 其中铜(Ⅱ)络合物超分子对以上两种细菌的抑制能力最强, 活性均达到参考药物环丙沙星(Ciprofloxacin)的80%, 这对开发这类抗菌药物具有一定的指导意义[200].

    四配位铜(Ⅱ)络合物超分子70中吡唑醇羟基和亚胺基团参与配位, 噻唑上氮和硫原子不参与配位.形成的超分子能够抑制大肠杆菌、枯草芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌的生长, 尤其对枯草芽孢杆菌抑制能力很强.构效关系研究表明, 若将络合物超分子中心Cu2+离子替换成Fe2+、Co2+或Ni2+离子, 超分子抑菌活性依然不变.进一步研究发现, 含有供电子取代基的噻唑络合物超分子70b对上述细菌的抑制活性优于没有取代基的70a[201].此外, 吡唑醇噻唑席夫碱络合物超分子71a对大肠杆菌、枯草芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌显示出有效的抑制活性.构效关系研究发现, 若用苯基取代71a中甲基得到的噻唑络合物超分子71b抑菌活性显著降低. 70和71的抗菌活性研究表明在吡唑醇取代的噻唑席夫碱络合物超分子中烷基取代基有利于增强络合物超分子的抑菌能力[202].

    用溴酚环代替吡唑醇得到的配体与Cu2+离子得到的噻唑金属超分子72与70、71类似, 噻唑环上原子均不参与配位, 而是席夫碱上氮原子和酚羟基上氧原子参与络合. 72对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌有较好的抑菌能力, 当给药浓度为50 mg/mL时, 抑菌活性与参考药物链霉素相当.用萘酚替换72中溴酚得到的络合物超分子抑菌能力进一步增强, 这可能是由于奈的芳香性比苯环更大, 增加了络合物超分子的亲脂性, 使其更容易渗透穿过细菌的细胞壁, 发挥抗菌效果[203].

    酚羟基噻唑类席夫碱与VO2+、Zr2+和UO22+等离子形成的络合物超分子73对金黄色葡萄球菌和荧光性假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)均显示出较好的抑制活性, 并且钒(Ⅳ)络合物超分子对大肠杆菌具有好的抑制活性, 此外锆(Ⅳ)络合物超分子对普通变形糖菌(Proteus vulgaris)显示出较强的抑制能力[204～206].进一步构效关系研究显示, 在噻唑环5-位的苯基对位引入羟基对络合物超分子抗菌活性影响不明显[207, 208].但在酚羟基基团的邻位引入硝基后, 上述三种金属离子络合物超分子均能有效杀死大肠杆菌.

    香豆素是一类芳香族化合物, 具有广泛的生物活性, 如抗HIV (Human immunodeficiency virus)、抗癌、对心血管的影响、抗炎, 尤其是作为喹诺酮类抗感染药物的类似物显示出巨大的开发价值[209～212].将酚羟基替换成羟基取代的香豆素得到的络合物超分子74的抑菌活性也较好, 对大肠杆菌和绿脓杆菌均有很强的抑制能力, 抗菌活性与参考药物庆大霉素(Gentamicin)相当[213, 214].这说明在酚环上引入吸电子基团有助于增强络合物超分子的抗菌活性的发挥.

    含噻唑的喹啉衍生物在Cu2+、Ni2+、Co2+和Zn2+离子盐酸盐中形成的金属超分子75对产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)和绿脓杆菌均具有较好的抑制活性.其中镍(Ⅱ)络合物超分子对两种细菌的抑制活性最好, MIC值分别为3.125和1.563 μg/mL, 并且铜(Ⅱ)、钴(Ⅱ)和锌(Ⅱ)络合物超分子对两种细菌活性均比镍络合物超分子提高一倍, 这为开发噻唑类抗细菌金属超分子药物提供了新的希望[215].

    许多具有抗微生物的活性分子由于溶解性差导致生物利用度低而难以在临床上应用, β-环糊精(β-cyclodextrin, β-CD)具有内疏水外亲水的特殊分子结构[216], 与活性分子形成有机超分子后能够很好的解决溶解性问题.噻唑啉酮衍生物76a溶解度很低, 抑菌活性很弱, 与β-环糊精形成的有机超分子76a-β-CD水溶度显著增加, 抗菌活性比76a增强50%, 对76a进行结构修饰, 在其苯环对位引入亲水性大的胺基得到的76b抗菌活性大于76a, 同样的, 将76a与β-环糊精形成有机络合物超分子后, 生物可利用度增大, 抑菌活性也强于相应的配体76b[217].

    2.2   咪唑类超分子作为抗细菌药物

    过去几个世纪以来, 细菌感染药物的开发取得了举世瞩目的成就.咪唑作为五元杂环体系中重要一员, 被广泛用于构筑药物分子, 是许多药物尤其是抗细菌药物如甲硝唑(Metronidazole)、替硝唑(Tinidazole)、奥硝唑(Ornidazole)等的重要片段[218～220].超分子化合物在生物体系扮演重要的角色, 近几年来, 基于咪唑的超分子作为抗细菌试剂吸引了越来越多的关注.

    众多临床上抗细菌抗癌药物与咪唑以及金属离子形成的超分子也表现出抑菌活性.喹诺酮是对细菌DNA螺旋酶具有选择性抑制的抗菌剂, 在临床应用非常广泛[221～224].哌嗪环作为其活性基团常常被引入到药物分子中[225～228], 培氟沙星(77, Pefloxacin)是第三代喹诺酮广谱抗菌药, 分子中哌嗪环、羰基等片段通过非共价作用干扰DNA的复制和蛋白质的合成发挥抗菌作用.培氟沙星与咪唑在金属离子(Cu2+、Co2+、Ni2+、Zn2+、Ag+)盐酸盐、硝酸盐中形成1:1:1三元金属超分子.喹诺酮环上有多个潜在可能参与络合的原子, 在铜(Ⅱ)、钴(Ⅱ)、镍(Ⅱ)、锌(Ⅱ)络合物超分子中喹诺酮4-位羰基和3-位羧基羟基氧原子参与络合, 而在银(Ⅰ)超分子中哌嗪环上的氮原子参与络合.抑菌结果发现, 所有金属超分子对革兰阳性菌的生长抑制活性均优于革兰阴性菌, 抑菌能力均高于参考药物培氟沙星, 与四环素(Tetracyclines)相当.进一步研究发现, 银(Ⅰ)超分子的抑菌活性最优, 这可能是由于活泼的银离子能够和蛋白质结合, 改变了细胞壁的通透性, 增加了络合物超分子的摄取量[229].培氟沙星类似物莫西沙星(78, Moxifloxacin)的盐酸盐是第四代喹诺酮人工合成的广谱抗菌剂, 对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌具有优良的抑制效果.也能够和咪唑环以及上述金属离子形成无机金属超分子, 并得到类似的抑菌效果, 且抗菌活性有所增强[230].噻康唑(Tioconazole)是一类含有咪唑基团的用于治疗许多真菌和细菌感染药物制剂的活性成分, 可以抑制微生物体内酶的合成.噻康唑分子的咪唑基团上氮原子以单齿方式在金属离子(Cu2+、Co2+、Ni2+、Zn2+)盐酸盐中配位形成络合物超分子79, 其对革兰阳性细菌的抑制活性普遍好于革兰阴细菌[231].

    5-氟尿嘧啶是一类高效率的抗代谢药物, 易于金属离子络合形成络合物超分子表现抗菌活性.组氨酸分子中含有一个咪唑环, 是功能蛋白质的主要组成氨基酸, 在生物体内能够与Cu2+离子形成金属超分子参与铜元素的运输. 5-氟尿嘧啶与组氨酸形成的金属络合物超分子80对枯草芽孢杆菌、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌都有较好的抑制活性.其中, 铜(Ⅱ)络合物超分子活性最高, 抗枯草芽孢杆菌、腐生葡萄球菌和大肠杆菌的活性远远优于5-氟尿嘧啶, 尤其抗腐生葡萄球菌的MIC值为2.9 μg/mL, 活性远远优于5-氟尿嘧啶.镍(Ⅱ)和锌(Ⅱ)络合物超分子抗腐生葡萄球菌MIC值在6～8 μg/mL之间[232].而将80组氨酸配体替换成简单咪唑得到的超分子81, 得到类似的抑菌结果, 铜(Ⅱ)络合物超分子抑菌活性最高, 对枯草芽孢杆菌的杀灭活性强于5-氟尿嘧啶[233].

    吡咯取代的咪唑席夫碱羧酸盐82作为三齿配体在铜(Ⅱ)盐酸盐中形成钳形络合物超分子, 咪唑环和席夫碱上氮原子以及羧酸根氧负离子参与络合.络合物超分子对大肠杆菌抑制能力显著强于配体盐, MIC值为5 μg/mL, 活性与参考药物阿米卡星(Amikascin)和环丙沙星相当[234].叔胺在医药领域用途非常广泛[235, 236], 结构中氮原子具有弱碱性有很强的配位能力.具有叔胺结构的双咪唑与Cu2+离子形成络合物超分子83, 其中双咪唑配体作为三齿配体, 两个咪唑氮原子与三级胺氮原子参与络合.抗菌作用研究结果显示, 83抑制枯草芽孢杆菌有剂量依赖效应, 当给药浓度从1.25 μg/mL升高到2.5 μg/mL时, 细菌菌株存活率从62%降为8%[237].

    含有咪唑基团的三齿配体与Cu2+离子形成的络合物超分子84b对绿脓杆菌和枯草芽孢杆菌的生长有抑制作用, 活性优于参考药物亚胺培南(Imipenem).苯基上取代基对抗菌活性有一定的影响, 用吸电子基硝基取代甲基得到的络合物超分子84c抑菌能力降低, 但是活性仍比苯环上没有取代基的84a好.当用Zn2+离子进行络合时, 甲基取代的络合物超分子抑菌活性依然很高, 这说明供电子取代基有利于络合物超分子抗菌活性的发挥[238].苯酚席夫碱与简单咪唑环在二价铜盐中形成的络合物超分子85能够有效抑制金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌和大肠杆菌的生长.构效关系研究结果表明, 络合物超分子抗菌活性随着芳环4-位取代基和酯基α位取代基的类型变化而变化, 用溴或羟基取代酚环上硝基, 以及用甲基代替酯基α位苄基, 得到的络合物超分子抗菌活性均降低, 这说明吸电子基以及亲脂性基团有利于络合物超分子的抗菌活性的发挥.另外, 席夫碱结构中的苯环被萘环取代后, 抑菌活性降低, MIC值均大于75 μg/mL[239].

    腙在消炎镇痛和抗血小板的药物中是非常重要的药效团.腙衍生物与咪唑环同六价钼形成金属超分子86a和86b中β-N可以与金属配位, 而α-N不参与配位, 研究显示其对绿脓α杆菌均没有抑制活性, MIC＞100 μg/mL, 86a对大肠杆菌和枯草芽孢杆菌抑制能力很强, MIC均为15.6 μg/mL, 活性是参考药物万古霉素(Vancomycin)的2倍.构效关系研究结果显示, 在86a咪唑环1-位引入甲基后得到的络合物超分子86b抑制大肠杆菌的能力与86a相同, 而抑制枯草芽孢杆菌的能力很弱, MIC值大于100 μg/mL, 这说明咪唑环上氮位取代基对整个络合物超分子的抗菌活性有重要影响[240].另外一个类似的三齿配体与Cu2+离子形成络合物超分子87对根癌农杆菌(Agrobacterium tumefaciens)、绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)均有良好的抑制活性, 尤其对根癌农杆菌活性最好, 在给药浓度为30 μg/mL时, 对其抑菌圈达到26.5 mm, 活性远远超过氯霉素(Chloromphenicol)和万古霉素[241].

    银类化合物长期以来就被用作抗微生药物, 银离子可以与细菌DNA的核苷酸碱基可逆结合.磺胺嘧啶银是第一个被用作抗微生物的银络合物超分子, 被广泛用于临床治疗烧伤.烷基化的咪唑配体与Ag+离子形成的络合物超分子88能够有效抑制大肠杆菌、枯草芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌的生长.构效关系研究结果显示, 烷基链的长度会影响络合物超分子的抗菌活性, 当n≤3时, 络合物超分子抗大肠杆菌、枯草芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌的MIC值均大于20 μg/mL, 当烷基链进一步增长时, 络合物超分子的抗菌活性提高, MIC值均小于20 μg/mL, 尤其是n为7时, 络合物超分子抗大肠杆菌和枯草芽孢杆菌的MIC达到5 μg/mL.进一步研究发现, 将脂肪烷基链换为脂溶性大的芳香苄基后, 络合物超分子的抗菌活性显著降低, 说明只有合适的脂溶性N-烷基取代基才有利于络合物超分子抗菌活性的发挥[242].

    氮杂环卡宾银(Ⅰ)络合物超分子在抗细菌等领域也有广泛的应用. N-苄基取代的咪唑氮杂环卡宾单核银络合物超分子89a能够抑制金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌的生长, 但是在苯基4-位引入甲基或者酯基后, 超分子几乎没有抑菌活性[243].

    N-丙烯基取代的咪唑氮杂环卡宾银(Ⅰ)络合物超分子90a能够通过破坏细菌的细胞壁抑制金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌的生长, MIC值均在4 μg/mL左右, 构效关系研究结果表明, 用Au+离子取代Ag+离子得到的络合物超分子90b表现出比90a更好的抗菌活性, 对以上两种细菌的抑制活性分别提高2和4倍.利用90a的配体形成双核大环络合物超分子91, 其抗菌活性与90相比显著降低, 对金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌的MIC值均大于100 μg/mL[244].

    氮杂环卡宾银(Ⅰ)络合物超分子92中随着咪唑环上烷基链的增长, 抗菌活性也随之增大.其中92c抗大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的活性最好, MIC值均为25 μg/mL, 活性是92b的2倍和92a的3倍, 这说明亲脂性增强有利于增强超分子的抗菌活性.但当形成双核大环状络合物超分子93, 抗菌活性将进一步升高, 对金黄色葡萄球菌的生长抑制活性是92c的两倍, 活性与参考药物链霉素相当[245].

    N-烯丙基取代的咪唑氮杂环卡宾银(Ⅰ)络合物超分子94对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌生长有抑制活性, 其中94c的抑菌能力最强, MIC值均为12.5 μg/mL, 构效关系结果表明, 将咪唑环上取代基换成短链烷烃或者弱吸电子基, 络合物超分子的抑菌活性均降低, 94c抗大肠杆菌的活性分别是94a和94b为2倍和8倍.这说明末端碳链的增长以及取代基的类型均会影响络合物超分子的抗菌活性[246].脂肪醇取代的氮杂环卡宾作为二齿配体形成的银络合物超分子95b, 其中醇羟基和咪唑氮杂环卡宾参与配位, 该络合物超分子对大肠杆菌和枯草芽孢杆菌的抑制能力很强, MIC值均为5 μg/mL, 构效关系研究结果发现, 将羟基α-位苯基去掉后得到的95a抗菌活性显著降低, 其对大肠杆菌和枯草芽孢杆菌的MIC值均大于50 μg/mL, 这可能是由于苯基的存在增加了超分子化合物的亲脂性, 使其更易穿过细胞膜[247].

    2.3   苯并咪唑类超分子作为抗细菌药物

    苯并咪唑是咪唑和苯的稠环, 比三唑、咪唑、吡唑等具有更大的共轭体系.这种特殊的结构赋予苯并咪唑在酶抑制剂[248]、离子识别[249]尤其是抗微生物[250～252]等众多领域有较为广泛的应用.最近研究发现, 苯并咪唑络合物超分子在人体的抗菌过程中具有高效低毒等特点, 这为解决日愈严重的细菌耐药性问题提供了希望.

    大环多胺1, 4, 7, 10-四氮杂环十二烷因强烈的离子配位能力和重要的抗微生物活性而被广泛研究.其与苯并咪唑衍生物形成的络合物超分子96虽然对大肠杆菌和枯草芽孢杆菌的抑制活性较弱, 但对金黄色葡萄球菌、黄色微球菌(Micrococcus luteus)、绿脓杆菌、变形杆菌(Bacillus proteus)等菌株的生长抑制作用效果较好.构效分析发现, 金属离子种类和桥连苯环都会对络合物超分子的抗菌活性产生影响.其中96a对绿脓杆菌和变形杆菌抑制能力非常高, MIC50值分别为1和0.5 μg/mL, 活性分别是参考药物氯霉素的32倍和4倍, 但中心离子不同的96b抗菌活性显著降低, 其抗绿脓杆菌的MIC50值超过512 μg/mL.另外, 将96a中间桥连的苯环换成邻位取代得到的化合物抗菌活性也较弱.相反, 若将96b中间桥连的苯环换成邻位取代得到的化合物抗菌活性却很强, 尤其是抗黄色微球菌和金黄色葡萄球菌的活性非常好, MIC50值均为2 μg/mL, 活性可与参考药物氯霉素相媲美.更为重要的是, 研究发现96a对真菌白色念珠菌(Canidia albicans)抑制能力也很强, MIC50值为0.5 μg/mL, 抑制能力与参考药物氟康唑相当, 这说明96a有重要的药用价值, 非常值得进入临床研究[253].

    吡啶作为苯的重要含氮杂环生物电子等排体, 在医药、农药和染料工业有着广泛的应用.吡啶取代的苯并咪唑衍生物与L-丙氨酸(L-alanine)在Cu2+离子的高氯酸盐中形成的络合物超分子97有广谱抗菌活性, 能够有效抑制枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和沙门氏杆菌(Salmonella)的生长, 抑菌活性显著高于对应的配体.用L-精氨酸(L-arginine)或者L-甲硫氨酸(L-methionine)替换L-丙氨酸得到的新络合物超分子抗菌活性与97相当, 这表明L-α-氨基酸侧链结构对此类络合物超分子抗菌活性影响较小[254, 255].

    吡啶修饰的苯并咪唑与甘氨酸(Glycinate)和Cu2+离子形成的络合物超分子98对枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、沙门氏菌有较好的抑制活性.构效关系研究结果表明, 将苯并咪唑2-位吡啶替换为噻唑得到的络合物超分子抗菌活性比98小4倍[256].类似地, 在络合物超分子99中, 若将苯并咪唑2-位吡啶换成苯并咪唑络合物超分子抗菌活性亦降低, 这说明吡啶取代的苯并咪唑配体对络合物超分子抗菌活性的发挥非常重要[257].

    多联吡啶化合物由于其独特的共轭体系及与多种金属离子良好的配位能力, 在金属超分子药物化学具有潜在的应用前景.噻唑衍生的苯并咪唑和稠合的二联吡啶在Cu2+离子盐酸盐中形成双配体络合物超分子100a, 其中苯并咪唑、噻唑以及二联吡啶上氮原子参与配位.该络合物超分子能够有效抑制枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、沙门氏杆菌和大肠杆菌等菌株的生长, 尤其是抗枯草芽孢杆菌和大肠杆菌活性最好, MIC值均为16 μg/mL, 若将100a中稠合的二联吡啶配体换成简单的二联吡啶得到的络合物超分子100b对上述四种细菌的抑制能力显著降低, MIC值均大于100 μg/mL[258].

    桥连的苯并咪唑席夫碱与二联吡啶在铜(Ⅱ)盐酸盐中形成的101a～101b络合物超分子对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌和绿脓杆菌显示较好的抑制活性, MIC值在5.53～8.15 μg/mL之间.构效关系研究表明, 稠合二联吡啶配体的铜络合物超分子101c和101d的抑菌活性优于简单二联吡啶配体铜络合物超分子101a和101b, 而且硝基取代的铜超分子抗菌活性比甲氧基取代的络合物超分子好[259].这说明稠合二联吡啶配体对超分子化合物抗菌活性的发挥非常重要, 同时吸电子取代基有利于增强络合物超分子的抗菌活性.

    三元络合物超分子102是由脂肪胺取代的苯并咪唑和甘氨酸与Cu2+离子络合而成, 研究表明, 虽然该络合物超分子对绿脓杆菌几乎没有活性, 但对枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌有较好的抑制活性, 尤其是对枯草芽孢杆菌活性最高, MIC值达到6.25 μg/mL.进一步研究发现, 该络合物超分子对革兰阳细菌的活性普遍高于革兰阴细菌, 这主要与格兰阴性菌细胞壁的结构更加复杂有关.另外, 若将Cu2+离子换成Zn2+、Ni2+和Cd2+离子, 络合物超分子的抗菌效果降低, 这和他们络合物超分子各自稳定常数结果一致.作用机制研究显示, 络合物超分子是通过阻止细菌细胞壁重要组成成分肽聚糖的合成, 达到抑菌效果[260]. 2-位烷基化的苯并咪唑与Co2+离子形成的三元络合物超分子103b抑制绿脓杆菌和枯草芽孢杆菌的能力较参考药物氨苄西林(Ampicillin)弱, 对其进行结构修饰, 将两个羰基中的亚甲基去掉或者换成四元环形成的超分子103a和103c, 抗菌活性显著增强, 与参考药物氨苄西林相当[261].

    乙基桥连的二苯并咪唑作为配体与LaCl3形成络合物超分子104.尽管该络合物超分子对绿脓杆菌的抑制能力很弱, 但其能很好地抑制枯草芽孢杆菌的生长, 活性远大于相应的配体.构效关系研究结果表明, 增长两个苯并咪唑间的桥连烷基链对络合物超分子的抗菌活性影响不明显[262].

    单配体二苯并咪唑乙二醇105分别与高氯酸根、L-苯丙氨酸(L-phenylalanine)和L-色氨酸(L-tryptophan)形成的铜(Ⅱ)络合物超分子与CT-DNA具有很强的结合能力, 结合常数均大于104 L•mol-1.抗菌活性研究结果表明, 所有超分子均有显著的抑菌能力, 其中, 高氯酸跟铜络合物超分子和色氨酸铜络合物超分子对大肠杆菌显示出很强的抑制活性, MIC值均为3.12 mmol/L.并且苯丙氨酸铜络合物超分子抑制金黄色葡萄球菌活性最好.抑菌作用机制进一步研究发现, 高氯酸跟铜络合物超分子和苯丙氨酸铜络合物超分子抑制拓扑异构酶I的IC50值均在20 mmol/L左右, 这与经典拓补异构酶I抑制剂喜树碱效果相当[263].

    氨苄西林106是对革兰阳性和革兰阴性菌都有较强的抗菌活性, 为临床上使用的第一个广谱青霉素, 作用机制是通过抑制细菌有关蛋白质的合成抑制细菌生长.但是其生物利用度低, 口服效果不好.其与苯并咪唑以及Cu(OAc)2形成的金属络合物超分子具有广谱抑菌活性, 能够有效抑制伤寒杆菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、变形杆菌和肺炎克雷伯氏菌的生长, 显示出较大的开发价值, 值得进一步的体内研究[264].

    苯并咪唑镍(Ⅱ)络合物超分子107a抗细菌谱广、活性强, 对枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、绿脓杆菌和大肠杆菌等菌株有较强的抑制作用, 构效关系结果发现, 在107a苯基邻位引入酯基得到络合物超分子107b抑菌活性显著降低, 这可能是由于107b络合物超分子不稳定以及其脂溶性太低不能和细胞结构中心形成有效的非共价键, 难以对微生物的新陈代谢产生干扰[265].

    苯并咪唑是运用非常广泛的生物活性分子中间体.苯基桥连的席夫碱苯并咪唑108与Zn2+、Cu2+、Co2+、Ni2+和Mn2+形成的络合物超分子能够有效抑制大肠杆菌、荧光杆菌(Bacterium fluorescens)、枯草芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌的生长, 尤其是108锌络合物超分子抑菌活性最好.并且络合物超分子的活性均好于配体108, 这主要是由于络合物超分子有更大的亲脂性[266].噻吩类化合物尤其是α位噻吩衍生物广泛应用于合成医药、农药、染料、材料、助剂等[267～269].对配体108骨架结构进一步修饰, 引入噻吩得到苯并咪唑噻吩类衍生物109, 其与上述五种金属离子形成的络合物超分子对大肠杆菌、绿脓杆菌、枯草芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌也有较好的抑制活性, 但与108不同的是, Co2+离子络合后抑制活性最好, 在给药浓度为60 μL时, 抑菌圈几乎均大于20 mm[270].

    抗生素或临床药物与金属离子形成的络合物超分子是根除胃肠道微生物感染引起了疾病有效治疗方法, 如质子泵抑制剂奥美拉唑(Omeprazole)金属络合物超分子能有效杀死幽门螺杆菌(Helicobacter pylori).兰索拉唑(Lansoprazole)为苯并咪唑衍生物, 临床上用作质子泵抑制剂, 抑制胃酸的分泌, 具有很强的金属配位能力, 其与Cu2+离子形成的非常稳定的络合物超分子110能够很好的抑制绿脓杆菌和大肠杆菌的生长, 活性显著优于相应的配体, 与参考药物庆大霉素相当[271].这可以用螯合理论解释, 金属离子形成络合物超分子后, 极性降低, 亲脂性增加, 这导致络合物超分子很容易突破细菌细胞壁进入细胞里面干扰细胞正常的生命活动.

    间氨基苯基取代的苯并咪唑配体111与NiBr2形成络合物超分子, 其中苯并咪唑上氮原子和苯胺上氨基参与配位, 该络合物超分子对金黄色葡萄球菌抑制能力很强, 活性与参考药物氨苄西林相当, 将配位原子溴替换成高氯酸得到的络合物超分子抑制金黄色葡萄球菌的能力减弱, 活性只有参考药物氨苄西林的一半, 但其对肺炎克雷伯氏菌的活性很好, 抑菌率达到参考药物氨苄西林的80%. 111与CuBr2离子形成的络合物超分子具有广谱抗菌活性, 能够有效抑制金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌和肺炎克雷伯氏菌的生长[272].另外, 111与RuBr3形成的络合物超分子抗菌活性较弱, 对大肠杆菌几乎没有活性[273].

    苯并咪唑氮杂环卡宾银络合物超分子112b有广谱抗菌活性, 对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌和绿脓杆菌等菌株有抑制活性.进一步研究发现, 在112b N-苄基苯环上继续引入甲基, 络合物超分子的抑菌能力减弱, 并且苯环上没有取代基, 络合物超分子112a的抗菌活性也会降低, 这说明引入烷基可以增加络合物超分子的脂溶性, 提高抗细菌能力, 同时取代基太多空间位阻太大, 不利于络合物超分子与靶点作用, 只有合适取代基才有利于络合物超分子的抗菌活性的发挥[274].

    氮杂环卡宾金超分子113a和113b抗金黄色葡萄球菌和粪肠球菌活性很高, MIC值均为12.5 μg/mL, 但在苯环所有位置上都引入甲基得到的络合物超分子113c对金黄色葡萄球菌和粪肠球菌均没有抑制活性.相反, 113c对真菌菌株白色念珠菌和热带假丝酵母菌(Candida tropicalis)显示出强的抑制能力, MIC值均为12.5 μg/mL.与此同时, 构效关系研究表明苯并咪唑氮原子上的取代基对化合物的抗微生物活性有重大影响[275].

    铁在自然界含量非常丰富, 生物体内有关催化分子氧的反应大多需要铁元素的参与. FeCl3与双苯并咪唑四齿配体形成的络合物超分子114在给药浓度为40 μg/mL能够有效抑制乳酸杆菌(Lactobacillus)的生长[276].巯基苯并咪唑与Fe3+离子形成的络合物超分子115具有广谱抗菌活性, 在给药浓度为200 μg/mL时, 能够有效抑制大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌等菌株的生长, 抑菌圈均大于10 mm, 其中, 该络合物超分子对大肠杆菌的活性与参考药物氯霉素相当, 且抑制金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌的活性比参考药物氯霉素强[277].

    脂肪醇取代的苯酚和简单的苯并咪唑与Cu2+离子形成的络合物超分子116虽然对绿脓杆菌和青霉菌(Penicillium species)几乎没有抑制活性, 抗金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的活性分别是氨苄西林的70%和87%, 但是络合物超分子对肺炎克雷伯氏菌的活性优于氨苄西林.若将Cu2+离子换成Ni2+或者Zn2+离子, 络合物超分子抗菌活性显著降低[278].

    磺胺以及N-取代的衍生物在抗细菌方面有广泛应用[279, 280].药物发挥作用需要特定的酶催化剂.许多铜络合物超分子在酶催化过程中发挥重要作用.磺胺噻唑、Cu2+离子以及苯并咪唑形成的络合物超分子117对伤寒杆菌和尖孢镰刀菌(Fusarium oxysporum)有很强生长抑制活性, 活性优于参考药物氨苄西林.作用机制研究显示该络合物超分子能够扰乱细胞的呼吸作用, 阻碍蛋白质的合成, 从而限制微生物的生长[281].

    络合物超分子118有较好的广谱抗菌活性, 能够有效抑制绿脓杆菌、肺炎克雷伯氏菌、枯草芽孢杆菌、肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌等菌株的增长.虽然其抗肺炎克雷伯氏菌和肺炎链球菌的活性弱于参考药物阿米卡星、庆大霉素和环丙沙星.但是, 118抗绿脓杆菌、枯草芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌的活性优于阿米卡星和庆大霉素, 有非常重要的研究价值[282].

    银络合物超分子作为抗细菌药物的研究是当前非常热门的研究领域, 尤其是磺胺嘧啶银作为广谱抗细菌药物的广泛使用.虽然银络合物超分子具体抗细菌作用机制还未阐明清楚, 但许多实验结果发现, 银与氮或氧原子配位形成的络合物超分子抗菌活性普遍要高.苯并咪唑衍生物与Ag+离子形成络合物超分子119, 其中咪唑环上氮原子参与配位, 该络合物超分子抗绿脓杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的活性非常高, MIC值分别为3.9和7.8 μg/mL, 活性分别是磺胺嘧啶银的4倍和2倍[283].

    N-苄基化苯并咪唑120分别与临床抗菌药氯霉素、诺氟沙星(Norfloxacin)联合用药具有较优的抗微生物效率, 与参考药物相比, 联合用药给药量降低、抗菌谱更广, 能够有效抑制金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、变形杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、伤寒杆菌等菌株的生长, 尤其对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌抑制能力非常好, 活性分别是氯霉素和诺氟沙星的4倍和8倍, 并且对所有细菌的部分抑菌浓度(Fractional inhibitory concentration, FIC)指数均小于0.5, 作用机制可能与苯并咪唑类似物通过非共价相互作用与菌株DNA形成超分子络合体系与临床药物产生抗菌协同作用有关, 这说明120有作为抗菌药剂进一步研究的价值[284].

    2.4   吡唑类超分子作为抗细菌药物

    吡唑环含有两个毗连的氮原子, 与咪唑类似, 均为富电子芳香共轭体系, 在生物医药尤其是杂环农药中扮演着重要的角色, 如杀虫剂吡虫啉(Imidacloprid)、杀菌剂噻菌灵(Thiabendazole)、麦穗宁(Fuberidazole)和除草剂羟草酮(Busoxinone)等均已成功商品化, 但吡唑类抗细菌药物的研究相对较晚.近来发现, 将吡唑环引入抗菌药物中, 可有效降低耐药性、增强化合物的抗菌能力[285], 尤其是通过吡唑环构筑的新型抗菌络合物超分子, 受到特别关注, 成为抗菌药物开发的新方向[286, 287].

    3-羧基-5-苯基吡唑以及二联吡啶与金属离子形成的络合物超分子121和122a对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、大肠杆菌和绿脓杆菌的抑制能力相当, MIC值均在12.5～25 μg/mL之间.将122a中心离子换成Co2+离子得到的络合物超分子122b抑菌活性有一定增强. 122b对大肠杆菌和绿脓杆菌的抑制活性均与121和122a相当, 但是其对金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌的活性很高, MIC值均为6.25 μg/mL, 活性是121的2倍, 122a的4倍.这说明中心离子对络合物超分子的抗菌活性有一定影响[288].

    硫脲吡唑配体与Cu2+离子形成金属络合物超分子123, 该络合物超分子通过与DNA相互作用抑制大肠杆菌和绿脓杆菌的生长, 活性与参考药物庆大霉素相当, 构效关系研究结果表明, 当用Co2+、Ni2+和Zn2+离子替换Cu2+离子得到的络合物超分子与DNA的结合力减弱, 抑菌效果显著降低, 将苯基端基取代基去掉, 络合物超分子123抑菌活性与124类似[289].络合物超分子123的抗细菌活性比相应的配体高, 这主要是由于络合物超分子亲脂性增加以及金属-配体连接位点的惰性有关[290].吡唑酰胺铜(Ⅱ)络合物超分子125与DNA有较强的切割能力, 虽对细菌的抑制能力较弱, 但是在抗真菌方面, 125显示出非常高的活性, 对黑曲霉菌(Aspergillus niger)的抑制活性与参考药物氟康唑相当[291].

    对称的氨基硫脲吡唑配体与Co2+、Ni2+、Cu2+离子形成络合物超分子126.所有的络合物超分子都是双核并且为八面体结构.配体在形成络合物超分子后, 抗菌活性明显增强.配体对绿脓杆菌的活性很弱, 对大肠杆菌活性中等.络合物超分子的活性明显比配体好.络合物超分子的活性高于配体这与增强的亲脂性有关, 也与金属-配体连接位点的惰性有关, 这保护分子免遭酶的分解. DNA结合实验揭示了络合物超分子是与DNA相互作用产生抗菌活性.其中二价镍和铜络合物超分子与DNA有着更高的结合能力, 抗菌活性最佳[292].

    N-烷基取代的吡唑衍生物127与二价铜离子形成的络合物超分子有很强的DNA结合能力, 结合常数达到105 L•mol−1.抗菌活性研究表明, 络合物超分子中配位离子是N3−或者NCS−的抑菌活性远大于配位离子是NCO−的络合物超分子[293].

    亚甲基桥连的双吡唑配体与二价钯盐酸盐形成的络合物超分子128具有广谱抗菌活性, 对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、粘质沙雷菌(Serratia marcescens)、绿脓杆菌和大肠杆菌均有较好的抑制活性, 最小抑制浓度均在40 μg/mL左右[257, 294].

    腙吡唑金属络合物超分子129中, 锰(Ⅱ)和钴(Ⅱ)络合物超分子能够有效抑制枯草芽孢杆菌的生长, 铜(Ⅱ)络合物超分子抑制大肠杆菌活性较好, 而镍(Ⅱ)络合物超分子对以上四种细菌的活性均较弱[295].

    氨基安替比林为非甾体消炎药, 其衍生物4-[N, N-二-(3, 5-二甲基-吡唑-1-甲基)]氨基安替比林(130)作为配体与Co2+离子形成的络合物超分子对嗜麦芽黄单孢菌(Xanthomonas maltophilia)和青紫色素杆菌(Chromo-bacterium violaceum)均有很强的抑制能力, MIC值均在10 μg/mL左右, 活性与参考药物阿米卡星相当.进一步研究发现, 若用Cu2+和Ni2+离子代替Co2+离子得到的络合物超分子活性均减弱2～3倍.作用机制研究结果表明, 这些络合物超分子可以将超螺旋的DNA转变成环状的DNA, 影响DNA正常复制, 从而达到抗菌效果[296].

    氨基安替比林席夫碱131与Ti3+、V3+、Mn3+、Ru3+、MoO3+、MoO22+、等离子形成的络合物超分子对金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌有较好的抑制活性, 其中MoO3+和离子络合物超分子对金黄色葡萄球菌的抑制活性最好, MoO3+和Mn3+离子络合物超分子对枯草芽孢杆菌活性最佳.因此MoO3+络合物超分子可进一步研究并开发成为治疗金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌引起的细菌感染的药物[297].

    吡唑啉衍生物132与β-环糊精形成的包合物抑制金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)和普通变形糖菌的活性优于配体132, 这主要是由于形成包合物后, 132溶解度和生物可利用度增强, 更加容易进入特定的组织细胞发挥杀菌疗效[298].

    吡唑席夫碱配体与Cu2+、Ni2+、Co2+、Pb2+、Zn2+、Fe2+离子形成络合物超分子133对枯草芽孢杆菌均有抑制活性.进一步研究结果显示, 苯环上没有取代基时, 除了铜(Ⅱ)络合物超分子之外, 其它络合物超分子都有抑菌活性, 钴(Ⅱ)络合物超分子的抗菌活性比配体提高30%.苯环上取代基为氯时, 除了锌(Ⅱ)络合物超分子与配体的活性相当之外, 其它络合物超分子的活性均比配体低.而当取代基为硝基时, 铜(Ⅱ)、镍(Ⅱ)和钴(Ⅱ)络合物超分子的抑菌活性强于铅(Ⅱ)、锌(Ⅱ)和铁(Ⅱ)络合物超分子, 同样的, 取代基为甲基时, 铜(Ⅱ)、镍(Ⅱ)和钴(Ⅱ)络合物超分子的抑菌活性较强.比较不同配体络合物超分子抑菌活性时发现, 铜(Ⅱ)、镍(Ⅱ)和钴(Ⅱ)络合物超分子在苯环4-位引入硝基时抑菌活性最强.铅(Ⅱ)和铁(Ⅱ)络合物超分子是在苯环4-位没有取代基时抑菌活性最强.锌(Ⅱ)络合物超分子是在苯环4-位被氯取代时抑菌活性最强[299].这说明强吸电子基以及烷基取代基均有助于增强络合物超分子的抗菌活性, 金属离子的类别也会对络合物超分子的抗菌活性产生影响.

    吡唑化合物134与Cu2+离子形成的络合物超分子对大肠杆菌、枯草芽孢杆菌的抑制活性比配体134显著增强.其中, 134a与Cu2+形成的络合物超分子抑制上述两种菌株的活性优于参考药物阿莫西林(Amoxycillin), 将134a吡唑5-位羟基用氯取代得到的134b络合物超分子抑菌活性依然很强, 但是用噻吩替换甲基得到的134c络合物超分子抑菌活性将显著降低[300].

    三联苯基取代的亚甲基桥连的双吡唑配体形成的络合物超分子135.络合物超分子135c虽然对枯草芽孢杆菌的抑制活性很弱, 但是其对金黄色葡萄球菌生长抑制能力很强, MIC50达到0.58 μg/mL, 活性与氯霉素相当, 并且135a和135c抑制恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)的MIC值分别为0.011和0.042 μg/mL, 活性分别是参考药物氯霉素的16和4倍.但是用溴替换135a中氯得到的络合物超分子135b对上述两种菌株均几乎没有抑制活性.这说明氯配体对络合物超分子的抗菌活性增强有重要意义, 同时络合物超分子135a有潜力开发成为抗细菌感染的药物[301].

    苯基取代的吡唑衍生物136a和136b以及4, 4'-二联吡啶与不同的金属离子(Co2+、Ni2+、Cu2+)羧酸盐形成络合物超分子对枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌均有一定的抑制作用.其中136b镍(Ⅱ)络合物超分子和铜(Ⅱ)络合物超分子的对枯草芽孢杆菌以及136b铜(Ⅱ)络合物超分子对绿脓杆菌的抑制活性非常好, MIC值均为6.25 μg/mL.另外, 136b的三个金属络合物超分子抑制金黄色葡萄球菌的活性很高, MIC值均为12.5 μg/mL.但是配体136a中三个络合物超分子对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌和绿脓杆菌的活性比136b金属络合物超分子低, MIC值均在12.5～25 μg/mL之间.这可能与配体136b中存在氯原子有关[302].

    2.5   三唑类超分子作为抗细菌药物

    近些年来对三唑在医药领域的研究与开发工作众多, 十分活跃, 取得了许多重要的成果.三唑环被广泛用于构筑新药物分子, 呈现出多种生物活性, 特别是抗菌领域, 凸显出较大的开发潜力[303～306].其中将三唑环引入络合物超分子体系中, 以改善药物的理化性质、提高药物的生物活性方面取得了重要进展, 成为抗菌药物开发的热点之一.

    巯基在生物体内维持蛋白质二级结构中有重要作用[307], 巯基三唑衍生物和Cu2+离子形成的络合物超分子137抑制大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的生长活性好于参考药物制霉菌素(Nystaline).但是将中心Cu2+离子换成Zn2+离子, 抑菌活性将显著降低[308].

    锌络合物超分子138a对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌有较好的抑制能力, MIC值均在10 μg/mL左右, 抑制活性比参考药物环丙沙星好. 138a对大肠杆菌和绿脓杆菌的抑制活性很不理想, 构效关系研究结果显示, 将吡唑环上3-位引入甲基得到的络合物超分子138b, 抑制大肠杆菌的活性与环丙沙星相当, 对绿脓杆菌的活性也有所改善.因此, 138a和138b在经过进一步的研究之后有潜力成为一种新型的抗细菌药物[309].

    三唑是重要的药效基团[310～313]、1, 10-邻二氮菲是使用较为广泛的有机配体、Cu2+离子可以通过氧化切割DNA, 由他们形成的络合物超分子139a抗菌谱广、抗菌能力强, 对绿脓杆菌、大肠杆菌的活性与参考药物四环素相当, 并且对弥散多源菌(Pantoea dispersa)和枯草芽孢杆菌的抑制能力是四环素的两倍.构效关系研究表明, 将中心离子换成Zn2+离子形成的络合物超分子139b对上述四种细菌的抑制能力较139a有所降低, 但活性仍要强于四环素.这对进一步研发三唑类抗细菌药物有重要意义[314].

    铁是人体最重要的微量元素之一, 三唑铁(Ⅲ)络合物超分子140a～140d具有广谱抗菌活性, 对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、沙雷氏菌(Serratia marcescens)、绿脓杆菌、大肠杆菌有较高的抑制活性, MIC值均在2～4 μg/mL之间.苯环上没有取代基的140a和邻位氯取代的140b抑菌能力相当, 活性是参考药物诺氟沙星和培氟沙星的1～2倍, 若在苯环对位引入氯或者引入硝基得到的140c和140d抑菌活性减弱, 因此, 向此类络合物超分子苯环上引入亲脂性基团有进一步的研究价值[315].

    呋喃取代的三唑席夫碱141a以及141b分别与醋酸锌形成的超分子有较强的广谱抗菌活性, 能够有效杀死金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌等菌株, 尤其对枯草芽孢杆菌的活性比参考药物环丙沙星好.构效分析研究结果显示, 虽然141b比141a的脂溶性大, 但是141b的抑菌活性稍弱于141a.将锌离子替换成二价铜、钴、镍活性得到的络合物超分子活性均显著降低[316].

    三唑并噻唑烷酮及其衍生物具有广泛的生物活性如抗细菌、抗组胺、抗结核等.但是其在极性溶剂中的溶解度很小, 这限制了三唑并噻唑烷酮的开发和利用.三唑并噻唑烷酮化合物142分别与β-环糊精形成有机包合络合物超分子142a-β-环糊精、142b-β-环糊精和142c-β-环糊精后, 溶解度增强、生物利用效率提高, 对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌等菌株的抑制活性升高, 进一步研究发现, 随着芳基对位上取代基的吸电子能力越强, 包合物的抑菌能力亦增强[317].

    席夫碱将吡咯和三唑桥连起来的配体含有多个潜在的配位点, 其与Zn2+离子形成的络合物超分子143对革兰阴性菌尤其是索氏志贺菌(Shigella sonnei)生长有较好的抑制能力, 与参考药物氨苄西林抑菌活性相当, 但是对革兰阴性菌活性较弱, 对配体进行结构修饰, 用噻吩或者苯酚替换吡咯得到的络合物超分子抗菌活性普遍降低, 而用Co2+、Ni2+、Cu2+等离子替代中心离子得到的络合物超分子抑菌能力也有不同程度的降低[318].

    含有N、O、S等杂原子供体配体的Si络合物超分子由于其在医药、农药、环境和生物上的应用, 吸引了很多人的研究兴趣.巯基噻唑席夫碱硅络合物超分子144和145对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、大肠杆菌和绿脓杆菌抑菌活性与参考药物环丙沙星相当.尤其是抗金黄色葡萄球菌的MIC值最低, 分别为28和32 μg/mL[319].

    三唑与钒形成的金属超分子146a～146c对伤寒杆菌抑菌活性非常好, 最小抑制浓度均在2～4 μg/mL之间.虽然146a对大肠杆菌和绿脓杆菌均没有杀灭活性.但是用氯替换甲基得到的络合物超分子146b对绿脓杆菌抑制活性非常高, MIC值为0.39 μg/mL, 若用硝基替换146a噻吩上甲基得到的络合物超分子146c抑制大肠杆菌的MIC值为0.15 μg/mL, 这说明吸电子基的引入有利于增强络合物超分子的抗菌活性[320].

    呋喃取代的巯基三唑席夫碱铜(Ⅱ)络合物超分子147a对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、大肠杆菌和绿脓杆菌有较高的抑制活性, 尤其是对绿脓杆菌, 抑制能力优于参考药物环丙沙星.但是在三唑环上引入烷基链得到的络合物超分子147b除对大肠杆菌还有一定活性外, 对其它几种细菌几乎没有活性, 这说明只有合适脂溶性取代基才有利于络合物超分子抗菌活性的发挥[321].

    呋喃取代的三唑席夫碱作为配体与Ni2+离子形成的络合物超分子148有广谱抗菌活性, 能够有效杀死大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌等菌株, 尤其在给药浓度为1 mg/mL时, 络合物超分子对绿脓杆菌的活性最好, 抑菌圈达到23 mm.构效关系研究发现, 将呋喃环上甲基替换成氯或硝基, 络合物超分子的抗菌活性降低, 这说明给电子的取代基有利于增强络合物超分子的抗菌活性[322].

    氨基三唑衍生物与四价钒形成的络合物超分子149虽然对大肠杆菌和和绿脓杆菌没有活性, 但是能够有效杀死金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌, 最小抑制浓度分别为0.3和1.8 μg/mL.络合物超分子150抗菌谱较广, 对大肠杆菌、绿脓杆菌和枯草芽孢杆菌都有抑制作用, 尤其是150b抑菌活性更强, 对上述三种细菌的MIC值均小于1 μg/mL, 非常值得做进一步的体内研究[323].

    吡啶取代的三唑配体含有多个可供配位的氮原子, 其与Cu2+离子形成的络合物超分子151对在给药浓度为250 μg/mL时, 对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑制率分别为70%和65%, 由于螯合作用, 络合物超分子的抗菌活性明显强于配体[324].含氮的化合物因表现出众多的生物活性而备受关注, 其中三唑在抗微生物方面表现卓著而被广泛研究[325～328].氯苯取代的席夫碱三唑配体与醋酸镍(Ⅱ)按照2:1配比生成络合物超分子152, 该络合物超分子对枯草芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌均有抑制活性, MIC值分别为32和64 μg/mL, 活性均优于配体, 但是152对大肠杆菌和绿脓杆菌没有抑制活性[329].

    噻吩取代的三唑席夫碱与VO2+离子形成的络合物超分子153a和153b对绿脓杆菌和福氏志贺菌(Shigella flexneri)几乎没有抑制活性, 但是这两个络合物超分子对伤寒杆菌、金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌有较强的活性, MIC值均小于1 μg/mL, 构效关系研究结果发现, 有强吸电子基的硝基的153b活性大于氯取代的153a.作用机制研究显示, 氯和硝基带有负电, 容易与生物大分子通过氢键发生相互作用, 产生抗微生物作用[330].

    香豆素是一类重要的苯并吡喃酮类结构的杂环化合物, 在医药领域具有广泛的潜在应用[331].研究发现, 氯霉素与香豆素苯并三唑154联用具有更好的抗细菌活性, 联用后用药剂量较香豆素苯并三唑或氯霉素单独使用时显著减少, 抗菌能力比氯霉素单独使用大大提高, FIC指数均小于等于0.5, 呈现出良好的协同抑菌作用.进一步研究发现, 联用后药物对伤寒杆菌、痢疾杆菌(Shigella dysenteriae)、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌的抑制能力显著强于154 (MIC≥256 μg/mL).此外, 最值得关注的是联合用药后具有显著的抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌活性, 活性是氯霉素的8倍.由此可见, 香豆素苯并三唑的添加在氯霉素抗细菌活性中发挥了重要的作用, 它们的添加不仅提高了氯霉素的抗细菌活性, 还拓宽了其抗细菌谱.从理论上分析, 可能是由于香豆素苯并三唑分子含有许多杂原子易与细菌体内大分子化合物形成包合络合物超分子体系使得与氯霉素抗菌作用靶点不同, 产生抗菌协同作用, 增强了抗菌作用, 减少了用药剂量, 提高了抗菌能力[332].

    2.6   四唑类超分子作为抗细菌药物

    抗细菌药物为人类的健康生存与发展做出了重大的贡献, 然而随之产生的细菌耐药性问题已经发展到了非常严重的地步.四唑化合物具有广泛的生物活性, 在抗细菌领域具有重要的应用价值[198], 如头孢唑啉(Cefazolin)、头孢尼西(Cefonicid)、头孢替坦(Cefotetan)、头孢雷特(Ceforanide)等抗细菌药在临床上广泛使用.近年来, 四唑类络合物超分子在抗细菌领域的研究工作也较为活跃, 呈现出巨大的研发潜力.

    具有四唑席夫碱结构的铜(Ⅱ)金属超分子155具有广谱抑菌活性, 能够有效抑制绿脓杆菌、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌和的金黄色葡萄球菌的生长.作用机制研究结果表明, 络合物超分子可能是切割DNA产生抗菌活性, 但配体不具备这样的性质[333].化合物156中四唑基团氮原子与银离子络合形成的新型金属杂多聚合物可以抑制大肠杆菌的生长, 此聚合物的溶解度非常低, 有潜力成为固体抗菌剂[334].

    巯基四唑铋(V)络合物超分子157有很强的广谱抑菌活性, 对齿垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis)和金黄色葡萄球菌的MIC值均为1 μg/mL, 并且其能够克服多种细菌耐药性, 对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠道球菌(Enterococcus) MIC值均为2.5 μg/mL, 有进一步研究的价值.构效关系研究发现, 将巯基四唑配体换成巯基三唑, 形成的络合物超分子则对耐药性细菌的生长抑制能力会进一步提高[335].

    3   唑类超分子作为抗真菌药物

    真菌感染是常见的多发症, 是近年来引起免疫力低下的患者病症加重的重要原因之一.目前所广泛使用的咪康唑(Miconazole)、氟康唑、伊曲康唑(Itraconazole)等唑类药物都表现出优良的抗真菌活性, 但是随着药物的大量使用造成的耐药菌株的发生以及器官移植所造成的深部真菌感染等愈来愈严重, 给人类健康带来了严重威胁[336～338].因此, 开发更加安全高效的抗真菌药物愈加重要.络合物超分子因其具有良好的水溶性、生物利用度等优点在医药领域被广泛研究, 显示出独特的医药价值.近年来, 唑类杂环络合物超分子作为抗真菌药物的研究工作越来越多.

    药物载体如苝、环糊精等因其独特的优点成为非常重要的研究领域[339, 340]. β-环糊精空腔大小适中, 包合能力强, 在人体内能被吸收、分解, 对人体安全无毒, 与小分子药物制成环糊精包合络合物超分子后, 能显著改善药物的稳定性、溶解度等, 为解决部分药物制剂中的难题提供了有效方法.酮康唑158是一种咪唑类广谱抗真菌试剂, 但水溶性较差, 导致生物利用度较低, 药效难以发挥.研究发现利用酮康唑与β-环糊精形成包合络合物超分子后, 该络合物超分子的溶解度显著地提高, 比商业栓剂溶解性更好, 其抗真菌活性相对于酮康唑明显提高[341].

    三唑类化合物作为抗真菌药物是其在医药领域研究最深入、取得成果最多的领域之一, 显示巨大的发展潜力[342～344].伊曲康唑(159)是一种三唑类抗真菌药物.它在生理pH下, 水溶度很低.类似的, 为了提高这种低溶解度药物的溶解度和溶出速率, 将伊曲康唑与β-环糊精相结合形成络合物超分子后, 制成的制剂在pH为6～8之间时, 伊曲康唑从片剂中的释放速率增加, 药物释放符合一级动力学, 且口服给药时对口腔不会产生刺激, 有非常重要的应用前景[345, 346].

    氟康唑(160)是一种广谱、肝脏毒性小、易于口服给药、生物利用度高的三唑类抗真菌药物, 对治疗深部真菌感染尤其是白色念珠菌以及新型隐球菌(Cryptococ-cus neoformans)有显著的疗效, 被世卫组织指定为真菌感染的首选药物[347].然而, 长期使用氟康唑导致耐药菌株不断出现, 而且氟康唑对非白色念珠菌等菌株治疗效果不很理想, 使得开发新型抗真菌药物或修饰现有药物迫在眉睫.通过络合物超分子的非共价相互作用, 利用氟康唑与其他活性分子产生协同增效作用是解决耐药性问题的可行办法.氟康唑与苯并咪唑衍生物161联合用药, 不但对白色念珠菌抑制效果很好, 对黄曲霉菌(Asperigillus flavus)、假丝酵母菌(Candida mycoderma)也有非常强的抑制能力, FIC指数均小于0.5, 活性非常好, 非常值得进一步临床试验[348].

    研究发现, 氟康唑与Cu2+离子形成的络合物超分子162对抗白色念珠菌的活性远优于氟康唑, 并且该络合物超分子对耐氟康唑的白色念珠菌也有抑制能力.这显示将一些现有药物与某些金属离子形成络合物超分子后, 能够明显提高其抗菌活性, 有望克服一些现有临床药物产生的耐药性问题[349].

    奥美拉唑(163)是一种质子泵抑制剂, 临床上常用于治疗消化性溃疡, 本身没有抗真菌活性.利用奥美拉唑与二价过渡金属离子(Cd2+、Cr2+、Cu2+、Mn2+和Co2+)、三价稀有金属离子(Gd3+、Th3+和Ce3+)形成的络合物超分子具有抗真菌活性, 能够有效抑制黑曲霉菌的生长.进一步研究发现, 稀有金属络合物超分子的抗真菌活性小于过渡金属络合物超分子, 其中镉(Ⅱ)络合物超分子的抗真菌活性最好, 有进一步研究的价值[350].

    双吡啶修饰的三唑类化合物与Ni2+离子形成的络合物超分子164对黑曲霉菌、黄曲霉菌和白色念珠菌抑制能力很强, 活性与参考药物氟康唑相当.对164结构进行修饰, 在其三唑环上引入吡啶得到的二价铁络合物超分子165同样对以上三种真菌有较强的活性.进一步研究发现, 164的抗真菌活性比165强, 并且两个络合物超分子的活性都明显高于对应的配体[351].

    巯基三唑席夫碱和Ni2+离子形成的络合物超分子166具有高效广谱的抗真菌活性, 对黄曲霉菌、糠秕孢子菌(Malassezia furfur)、白色念珠菌有较强的抑制效果, 在给药量为0.02 g时, 络合物超分子对白色念珠菌的抑菌圈为48 mm, 抑菌效果非常之好, 但将中心离子用Co2+离子替换得到的络合物超分子对糠批抱子菌和白色念珠菌几乎没有抑制效果.这说明166有潜力开发成为治疗真菌感染的药物, 值得进一步研究[352].

    苯基取代的三唑作为螯合配体与Zn2+离子形成络合物超分子167对黑曲霉菌和尖孢镰刀菌的抗菌活性与氟康唑相当.构效关系研究结果表明, 苯环4-位硝基取代的络合物超分子抗真菌活性高于氯取代的络合物超分子, 并且没有取代基抗真菌活性进一步降低, 这说明苯环上强吸电子基有利于增强络合物超分子的抗真菌活性.双分子杂环二唑与Zn2+离子形成的金属络合物超分子168a～168f对黑曲霉菌和尖孢镰孢菌均有较强的抑制活性.构效关系研究结果显示, 噻二唑络合物超分子168a～168c的抗真菌活性普遍好于噁二唑取代的络合物超分子168d～168f.进一步研究发现, 唑环上的取代基类别和位置对络合物超分子的抗真菌活性均有一定影响, 在两类络合物超分子中, 2-Cl取代的络合物超分子抗真菌活性均最优, 这可能是由于2-位取代基可与唑环产生相互作用, 不同的是, 噻二唑中4-Cl取代的络合物超分子抗真菌活性最弱, 而在噁二唑络合物超分子中4-NO2取代的络合物超分子抗真菌活性最小, 这为进一步设计开发噻二唑抗真菌药物提供了借鉴意义[353].

    巯基三唑席夫碱与Cu2+离子形成络合物超分子169, 该络合物超分子对黑曲霉菌抑制能力非常强, 在给药浓度为100 μg/mL, 抑菌圈达到26 mm.值得注意的是, 纯配体对黄曲霉菌几乎没有活性, 进一步研究发现, 将中心离子换成Ni2+、Co2+、Mn2+、Zn2+离子络合物超分子的抑菌活性均显著降低.这说明是Cu2+和巯基三唑共同作用的结果, 非常值得进一步研究[354].

    萘酚衍生的三唑席夫碱与二价铜离子形成的络合物超分子170a抗黄曲霉菌的活性与参考药物两性霉素B (Amphotericin B)相当, 对白色念珠菌的抑制能力更高, 活性是两性霉素B的1.6倍.进一步研究发现, 用硝酸根取代170a氯配位原子得到的络合物超分子170b抗真菌活性显著降低.萘酚三唑席夫碱配体与二价钴、镍按照2:3投料得到络合物超分子170c和170d.这两个络合物超分子对黄曲霉菌的抑制能力很强, 活性均是两性霉素B的2倍.另外, 170d能够抑制白色念珠菌的生长, 但是170c对白色念珠菌几乎没有抑制活性[355].

    四价钒离子参与络合的三唑醚络合物超分子171能够抑制黑曲霉菌和甘蔗红腐病病原菌(Colletotrichum falcatum)的生长.构效关系研究结果显示, 苯环上取代基的类别对络合物超分子的抗真菌活性有显著影响, 抗真菌活性顺序为Cl＞NO2＞CH3.其中氯取代的络合物超分子171a抗上述真菌的活性与氟康唑相当, 而甲基取代的络合物超分子171c抗真菌活性只有氟康唑的70%.另外, 若将4-位甲基换到2-位, 络合物超分子抗真菌活性增强[356].

    双咪唑银络合物超分子172有很强的抗真菌活性, 其对白色念珠菌的MIC80值在7.6 mmol/L左右, 活性远优于参考药物咪康唑.构效关系研究结果显示, 在端基咪唑环N-1位或者4-位引入甲基后, 络合物超分子的抗白色念珠菌活性将各减弱7倍和1倍[357].蒽羧酸与两分子咪唑衍生物形成的银络合物超分子173对白色念珠菌具有良好的抑制活性, 进一步研究发现, 咪唑环上没有取代基时络合物超分子的抗真菌活性显著提高, 而如果在咪唑环上引入吸电子基团时抗真菌活性降低, 这说明取代基会影响络合物超分子的抗真菌活性的发挥[358, 359].

    双氨基噻唑衍生的络合物超分子174a具有广谱抗真菌活性, 对白色念珠菌、新型隐球菌、黄曲霉菌和热带金孢子菌(Chrysosporium tropicum)的活性与氟康唑相当, MIC值均为6.25 μg/mL.构效关系研究发现, 与噻唑相连苯环上溴取代基替换成给电子基甲氧基形成的络合物超分子174b只对黄曲霉菌有抑制活性, 并且其抑制能力也显著降低, 活性只有参考药物氟康唑的25%, 这说明吸电子基有利于增强此类络合物超分子的抗真菌活性[360].

    N-芳基吡唑衍生物与Ni2+形成的络合物超分子175a对黑曲霉菌没有抑制活性, 但其对白色念珠菌的抑制效果非常好, 与两性霉素B相当, MIC值为84 μg/mL.对其结构进一步修饰, 在苯基对位引入活性基团氟原子后得到络合物超分子175b, 该络合物超分子的抗真菌活性并没有升高, 这可能是由于空间位阻效应使得氟原子的药效活性难以发挥.如果将中心离子替换成Cu2+或者Cr3+离子, 得到的络合物超分子对白色念珠菌均几乎没有抑制活性[361].

    三嗪双吡唑三齿配体与CoCl2形成的络合物超分子176具有广谱抗真菌活性, 能够有效抑制白色念珠菌、新型隐球菌、黑曲霉菌和草酸青霉菌(Penicillium oxalicum)的生长, 其中对白色念珠菌的抑制能力最强, 在给药浓度为10-3 mol/L时, 抑菌圈为21 mm, 活性优于参考药物酮康唑[362].

    苯并咪唑席夫碱与二价铜离子形成的络合物超分子177在给药量为50 μg/mL时, 对黑曲霉菌的抑菌圈为19.5 mm, 稍弱于制霉菌素, 而抗白色念珠菌时则与制霉菌素相当.进一步研究发现, 将中心金属离子换成二价镍或者一价银后, 络合物超分子抗真菌活性会明显降低, 构效关系表明将氰基换成酯基后, 络合物超分子的抗真菌活性也会减弱[363].

    氨基噁唑衍生物与Cu2+离子形成络合物超分子178.该络合物超分子中的氮原子并没有参与配位, 而是氧原子与铜离子进行配位.构效关系研究结果显示, 苯基取代的噁唑配体抗真菌活性比形成的络合物超分子好, 而且随着浓度的降低, 络合物超分子的抗真菌活性也随之降低.可能的原因之一就是原本具有生物活性的官能团或者原子在参与络合后, 导致络合物超分子的活性受到抑制[364].

    4   唑类超分子作为抗寄生虫药物

    寄生虫病分布广泛, 遍布世界各地, 是一种常见病, 对尤其热带和亚热带地区的社会和经济造成严重损害.到目前为止还没有疫苗用来预防原虫引起的寄生虫疾病, 当前使用的一线药物两性霉素B、地米替福星(Miltefosine)以及Sb(V)的有机盐等, 除了价格昂贵和给药困难之外, 治疗过程中常常伴随几种副作用的产生, 并且耐药虫也在不断出现[365～367].因此开发新结构抗原虫药物成为具有重要意义的迫切课题.含唑片段的化合物具有潜在的生物活性, 被广泛用来构筑新型药物分子[368～371].其中, 唑类杂环超分子因具有安全高效、给药方便等优点而成为抗原虫药的研究热点.

    利什曼病是由利什曼原虫导致的潜在的致命寄生虫病.磷酸甘油酸变位酶(Phosphoglycerate mutase, PGAM)在葡萄糖酵解以及异质化中至关重要.有报道表明利什曼原虫高度依赖葡萄糖异质化来维持生命活动.因此, 开发抑制PGAM活性的药物为治疗利什曼病提供了新的希望.在10 μg/mL下, 用咪唑羧酸衍生物与三价钒形成的络合物超分子179可以抑制PGAM的活性, 用其处理利什曼原虫24 h后, 25%的原虫生长得到抑制[372].巯基噻唑与Bi3+离子形成的络合物超分子180对利什曼原虫有很好的抑制活性, IC50值为4.04 μg/mL, 进一步研究发现, 将其中一个巯基三唑替换成苯基, 络合物超分子的抗虫活性显著提高, 非常值得进行临床实验[373].

    三氟甲基苯并咪唑181是一种抗原虫药, 能够有效杀死鞭毛虫(Giardia intestinalis)、痢疾阿米巴虫(Enta-moeba histolytica)、阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)和利什曼原虫(Leishmania mexicana)等原虫, 但其水溶度很低, 这限制了其在临床上的应用.增加药物的水溶性、稳定性和生物可利用度的有效方法就是与环糊精形成络合物超分子.研究发现, 化合物181与甲基-β-环糊精(Mβ-CD)形成的181-Mβ-CD包合物抗利什曼原虫的IC50值为1.9 μg/mL, 杀虫效果远优于参考药物两性霉素B(IC50=6.5 μg/mL)和锑酸葡胺(Glucantime) (IC50=18.4 μg/mL).且在100 mg/mL浓度时, 181-Mβ-CD (82%)对美洲锥虫抑制远优于参考药物硝呋莫司(Nifurtimox)和苄哒唑(Benznidazole)(抑制率＜50%).体外细胞毒性研究发现181-Mβ-CD在浓度超过500 mg/mL才会出现溶血反应.这些表明181-Mβ-CD有望开发成为抗病原虫药物的潜力[374, 375].

    甲硝唑是重要的抗原虫和抗细菌药[376], 对阿米巴结肠炎和滴虫病疗效非常好.但是, 甲硝唑味苦, 年轻患者难以接受.利用苯甲酸酯化甲硝唑的羟基得到的苯甲酰甲硝唑182无异味但是水溶度很低.苯甲酰甲硝唑182与β-环糊精按照1:1比列形成包合物可以明显增加溶解度(溶解度从5.22×10-4 mol/L增加到5.05×10-3 mol/L).因此β-环糊精可以作为苯甲酰甲硝唑药物增溶剂, 改善口服生物利用度[377].

    旋毛虫病是人最容易感染的寄生虫病, 主要是通过摄取生的或者未煮熟的含有幼虫的肉类食物导致人患病.阿苯达唑(Albendazole, ABZ)和甲苯达唑(Meben-dazole, MBZ)被广泛用于治疗寄生虫病, 如旋毛虫病(Trichinellosis)、细粒棘球条虫病(Echinococcis)和脑囊虫病(Neurocysticercosis), 但是其治疗效果存在缺点, 如水溶度低、生物利用度小、给药剂量大和治疗周期长.三氟甲基苯并咪唑类似物183与阿苯达唑有类似的抗寄生虫活性, 且结构中不存在生物氧化的阿苯达唑中的酯键, 因此不会出现首过效应.但183也存在水溶度小的问题, 这限制了药物配方和给药的灵活性.为了克服这些缺点, 增加水溶性成为一个重要目标.分别将183和阿苯达唑与环糊精(CD)结合形成包合物后则能够有效解决这一问题.在众多环糊精中, 2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)效果最好, 研究结果显示183-HPβ-CD以及ABZ-HPβ-CD包合物水溶度能够明显增加, 其抗幼年和成年旋毛线虫的活性均分别高于相应的183和ABZ, 进一步研究发现183-HPβ-CD的抗成虫活性显著高于ABZ-HPβ-CD, 而抗幼虫活性则是ABZ-HPβ-CD较优[378].

    甲酰基取代的吡唑啉与Cu2+离子形成的络合物超分子184a～184d抗阿米巴原虫的IC50值在0.390～0.508 mmol/L之间, 其中184c的IC50值为0.390 mmol/L, 活性最高, 将其R1和R2两个取代基位置交换得到络合物超分子184d的抗虫活性有所降低, IC50值为0.422 mmol/L, 这主要是由于氯连在了吡唑啉上不同的苯环上导致的. 184a和184b抗虫活性相当, IC50值均为0.5 mmol/L, 说明阴离子类别对络合物超分子的抗虫活性影响较小.另外, 这些络合物超分子的活性是相应咪唑醛配体的8倍, 这可能是因为水溶度增强所导致的结果, 说明形成超分子对驱虫活性的发挥非常重要[379].

    蛔虫和蚯蚓的生理结构类似, 因此可以利用杀虫活性分子处理蚯蚓来研究该络合物超分子对蛔虫的杀虫效果.三唑衍生物与Mn2+离子以2:1生成的络合物超分子185对蚯蚓的杀虫效果良好, 进一步研究发现若将中心离子替换成Zn2+或Fe2+离子后, 络合物超分子抗蚯蚓活性明显降低, 且三唑环上的烷基链长度对185的杀虫活性有影响, 活性顺序为C3H7＞H＞CH3＞C2H5, 这说明只有合适长度烷基取代基才有利于络合物超分子发挥抗虫活性[380].

    脂肪胺取代的吡唑配体分别与PtCl2和PdCl2形成的络合物超分子186a～186c和187a～187c对恶性疟原虫(Plasmodium falciparum) 3D7有抑制作用.构效关系研究发现, 吡唑环上取代基对络合物超分子抗恶性疟原虫3D7的活性有影响, 吡唑环上有苯基取代的络合物超分子活性比甲基取代的抗疟疾活性高, 如186b＞186a以及187b＞187a.这说明芳香取代基有利于络合物超分子抗疟疾活性的发挥.金属离子的种类对恶性疟原虫活性也有显著影响.铂(Ⅱ)络合物超分子186a和186b抗恶性疟原虫3D7的IC50值均在13～18 μg/mL之间.而钯(Ⅱ)络合物超分子187a和187b的抗恶性疟原虫3D7的活性较弱, IC50值均在100 μg/mL以上, 这可能是由于钯(Ⅱ)络合物超分子不稳定容易水解所致.但是在络合物超分子186c和187c中, 结果与前面有显著不同, 铂(Ⅱ)络合物超分子186c抗恶性疟原虫3D7的IC50值超过100 μg/mL, 但是钯(Ⅱ)络合物超分子187c抗恶性疟原虫3D7的IC50值为10 μg/mL, 活性是上述络合物超分子最好的. 186c和187c是由两个氮原子配位以及苯环-钯s键形成, 这样的成键方式有利于形成刚性结构的平面络合物超分子, 更有利于络合物超分子与DNA发生相互作用.但187c活性比186c高, 这主要是由于Pt—Cl键太稳定, 水解太缓慢, 导致186c活性变弱.这为开发设计唑类金属抗疟疾络合物超分子有重要意义[381].

    5   唑类超分子作为抗糖尿病药物

    随着人们生活水平不断提高, 糖尿病的发病率越来越高, 糖尿病患者越趋于低龄化, 这引起了全世界的极大关注, 众多相关工作致力于降血糖药物的研发, 如甲苯磺丁脲(Tolbutamide)、二甲双胍(Metformin)、罗格列酮(Rosiglitazone)等在临床均有广泛的应用[382～384].研究表明, 唑类杂环络合物超分子生物利用度高、药物相互作用小, 在减少胰岛素抵抗以及增强胰岛素分泌方面具有重要作用, 为开发新型高效抗糖尿病药物开辟了新方向.

    钒是生理上不可缺少的元素, 且易于和N、S形成稳定的络合物超分子.三唑氧钒(Ⅳ)络合物超分子和其取代的衍生物已被证明是有效的杀菌剂、杀虫剂, 而且在过去的15年里, 有许多抗糖尿病的钒化合物也被报道[385, 386].三唑类化合物与钒形成的络合物超分子具有许多的生物药物特性, 含1, 2, 4-三唑基团的大环络合物超分子188具有抗II型糖尿病效果.研究显示患链脲霉素诱导性糖尿病大鼠在未给药的条件下其体重在一月之内迅速下降.当给患病大鼠服用络合物超分子188 (5 mg/kg)后, 其体重在0～30 d内的下降幅度在正常范围内.这可能是由于钒络合物超分子增强了机体对葡萄糖代谢供能, 增加了患病小鼠体重.因此活性分子188有望成为潜在的抗II型糖尿病药[387].

    锌在许多蛋白质和酶的生理活性中扮演重要的角色, 如能够增强胰岛素的体外活性.许多研究结果显示患有糖尿病的人会出现锌缺乏状况.锌离子与3-羧基-吡唑形成的络合物超分子189在显示出潜在的体外抗糖尿病活性.链脲霉素诱导性糖尿病大鼠在患病后体重减轻, 食物摄取量增加, 血糖量增高, 但是在服用络合物超分子189(口服给药15 mg Zn/kg) 3个星期后, 小鼠体重有所增加, 而且摄取水和食物的量减少, 血糖量降低.另外用络合物超分子189处理人类胚胎肾细胞HEK293, 在给药浓度达到200 mmol/L时, 24 h后, 细胞的存活率仍然超过95%, 这说明络合物超分子189对正常细胞几乎没有细胞毒性, 非常有希望为缓解糖尿病患者病痛作出贡献[388].

    另外, 已有研究工作显示抑制磷酸酶可以阻止胰岛素受体底物脱磷酸作用, 从而保持信号的正常传递和促进细胞对葡萄糖的摄取.钒参与络合的三唑衍生物190能够通过抑制络氨酸蛋白磷酸酶(PTPs)的合成, 从而达到抗糖尿病的效果[389].

    6   唑类超分子作为降血压药物

    高血压是最常见的心血管疾病之一, 同时也是诱发冠心病心肾功能衰竭的最主要因素.用于治疗高血压的药物对于药物的释放速率具有较高的要求, 有的需要迅速释药、有的需要持续释药降低给药次数, 唑类络合物超分子以及包合物可很好地满足上述要求, 为开发合成治疗高血压的药物提供新的选择[390, 391].

    1, 2, 4-三唑类化合物是一类优良的利尿剂, 在抗高血压方面有着重要的作用.稠合的三唑配体与Zn2+离子形成的金属络合物超分子191具有降血压的作用, 用191处理果糖诱导的糖尿病小鼠, 当给药3 mg/kg时, 络合物超分子191可以有效降低小鼠的血压, 比参考药物盐酸肼屈嗪(Hydralazine hydrochloride)的效果好, 当给药量达到10 mg/kg时, 降血压效果进一步加强, 因此191有很强的给药浓度依赖性[392].

    血管紧张素Ⅱ (AⅡ)会造成血管收缩, 血压增高, 导致高血压.目前, 可口服的用于治疗高血压、动脉粥状硬化损伤、糖尿病主要是沙坦类药物, 沙坦能够与AⅡ受体的亚型AT1受体结合.降血压药物替米沙坦(192) (Telmisartan, Tlm)药效作用是由于其能够与血管紧张素II受体发生强烈的结合作用.研究显示替米沙坦与金属离子形成配合物后, 其作用机制未发生变化.当二价铜离子与替米沙坦192形成络合物超分子[Cu8Tlm16]• 24H2O后, 其抗高血压效果增强[393].

    抗高血压药物氯沙坦(193) (Losartan potassium, Los)为四唑衍生物, 能够与羟丙基-β-环糊精(HPβCD)形成水溶度很大的包合物, Los和HP-β-CD之间有一个短程的相互作用.对形成的包合物的抗高血压活性进行评估, 结果表明其口服效果很好, 且抗高血压控制效率良好, 作用时间从6 h提高到30 h, 拮抗时间和程度都有所加强[394].

    7   唑类超分子作为消炎药物

    炎症是机体对各种炎性刺激引起的组织损害而产生的一种基本病理过程, 主要表现为红肿、疼痛等.早期广泛使用的治疗炎症的药物是糖皮质激素类消炎药, 并取得了令人瞩目的效果.但该类消炎药长期使用会产生依赖性, 且易引起肾上腺皮质功能衰退等副作用.随着保泰松(Phenylbutazone)、吲哚美辛(Indomethacin)和布诺芬(Ibuprofen)等药物的出现, 非甾体消炎药引起了人们的广泛关注, 其中有大量的工作致力于唑类络合物超分子消炎药的研究[395, 396].

    超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase, SOD)是一种重要的氧自由基清除剂, 主要用于炎症患者的治疗, 是一种新型的抗炎制剂.但因其合成成本高、分子量大和稳定性低等缺点而难以广泛应用.许多工作已经证实含有羧酸酯配体的非甾体抗炎药物与Cu2+离子形成的金属络合物超分子具有SOD的活性.非甾体消炎药布诺芬分别与咪唑、咖啡因形成了铜(Ⅱ)络合物超分子194和195能够抑制氧自由基的转化, IC50值分别为0.70和0.24 μg/mL, 活性比参考药物布诺芬钙盐好, 与天然SOD (IC50=0.70 μg/mL)相当或更低[397].

    有机锡席夫碱络合物超分子具有广泛的生物活性, 在抗癌、抗微生物、驱虫、消炎等方面得到很大发展.咪唑配体196 (L)与锡(Ⅳ)形成的络合物超分子Ph3Sn(H2L)能很好的起到消炎的作用, 在给药量为20 mg/kg时, Ph3Sn(H2L)消炎效果达到了参考药物保泰松的80%, 毒性试验证明络合物超分子的半数致死量LD50值大于400 mg/kg.进一步研究发现, 苯基取代的比烷基取代的络合物超分子消炎活性高, 而且三个烃基取代的比双烃基取代络合物超分子消炎活性高[398].

    舒多昔康是临床上广泛使用的非甾体消炎药, 能够选择性抑制环氧合酶COX-2的活性.舒多昔康铜络合物超分子197的消炎活性比舒多昔康有所提高, 这个结果与其之前报道的非甾体消炎药与Cu2+、Zn2+、Cd2+和Pt2+离子络合后形成更加安全的非甾体消炎药的结果一致, 这说明唑类络合物超分子在抗炎领域发挥重要作用[399].

    8   其它唑类超分子药物

    由于HIV感染, 多重耐药性(MDR)和广谱耐药性(XDR)结核杆菌的爆发.肺结核患者数目每年都在以惊人的数目增长, 肺结核仍然是一种严重威胁人类健康的疾病.它主要是由结核杆菌和其它分支杆菌引起, 并且通过呼吸道传播.当前化学治疗的复杂性和毒性都使得研发新型高效的抗结核药物很迫切.在过去的十五年里, 二价钯化合物在治疗抗癌、抗微生物方面取得了重大进展.早在1943年就有报道称钯化合物可以施行体内给药来治疗肺结核.膦作为配体的络合物超分子有较高的抗结核杆菌活性.叠氮基和钯离子结合能够产生协同抑制效果.吡唑、三苯基膦以及叠氮负离子在钯盐中形成的金属络合物超分子198a～198c对结核杆菌的活性大大优于对应的配体.其中198a对结核杆菌的MIC值为8 μg/mL, 活性是198b和198c的2.5～3倍, 这说明吡唑环上取代基会降低钯络合物超分子的抗结核杆菌的活性[400].

    老年痴呆症(Alzheimer’s disease, AD)是一类普通的神经系统疾病.这种疾病与不溶性β淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ40, Aβ42)的沉积、氧化性损伤和乙酰胆碱含量降低有关.到目前为止, 临床上使用的药物并不能根治老年痴呆症, 只是维持乙酰胆碱和谷氨酸盐通道的功能限制老年痴呆症的副作用.近期研究发现, 作用不溶性β淀粉样蛋白的组氨酸可以显著减少β淀粉样蛋白的神经毒性, 因此抗不溶性β淀粉样蛋白沉积是当前开发治疗AD药物的主要目标[401].有几个铂络合物成功地进行了此类研究, 并且发现钌与咪唑结合毒性比铂大(钌化合物的毒性平均比铂小), 用噻唑替换咪唑与RuCl2形成的络合物超分子199也可以通过与β淀粉样蛋白形成加合物, 清除β淀粉样蛋白达到治疗老年痴呆症[402].

    西洛他唑(Cilostazol, 200)是一种很好的磷酸二酯酶抑制剂, 能够有效抑制血小板聚集.临床上, 美国食品药品监督管理局(FDA)指定其作为治疗慢性动脉闭塞优良药物之一.但是西洛他唑是典型的II类生物药剂, 水溶度很低、药代动力学性质易变, 而且老年患者直接吞咽西洛他唑会导致药效降低, 这限制了其在临床上的疗效.研究发现, 西洛他唑与β-环糊精形成的包合物在水中溶解度随浓度呈直线上升, 而且形成的包合物也可作口腔崩解片使用, 在1 min之内就有70%的分解, 可很好地解决老年患者的使用问题[403].

    9   结论与展望

    综上所述, 唑类化合物与无机物或有机物形成的络合物超分子在抗癌、抗细菌、抗真菌、抗寄生虫、抗糖尿病、降血压、消炎等多个医药领域得到广泛的研究, 特别是唑类化合物与无机化合物如贵金属、过度金属类等的研究异常活跃, 且已取得了许多杰出成果, 显示出唑类超分子作为药物具有广阔的应用前景和巨大的开发价值.随着无机化学、有机化学、药物化学、生物化学、生命科学等相关学科和现代计算机技术的快速发展, 唑类络合物超分子在医药领域必将得到更加全面而深入的研究, 未来的发展趋势和热点研究领域可能包括以下几个方面:

    唑类化合物与无机化合物形成的无机超分子药物开发将是研究的热点.唑环的芳香性及富电子和氮原子具有强的金属配位能力, 易与多种金属多方式络合, 产生结构多样的金属络合物超分子; 金属络合物超分子如铂类已有众多抗癌药物用于临床, 这也将激励更多努力致力于唑类金属络合物超分子的研发; 相对于唑类化合物与其它有机化合物形成的有机络合物超分子, 唑类无机超分子络合物的制备简单而容易, 且络合物一般更稳定, 成本更低.此外, 该类无机超分子药物可望具有多作用靶点, 可克服耐药性.因此开发唑类无机络合物超分子可能的医药应用仍将成为近期研究热点.

    唑类无机超分子配体的设计与合成将成为重要方向.引入配位能力强、毒性低的功能基, 设计开发成药性高的唑类配体是唑类无机超分子开发的重要工作.与无机离子能以多种方式配位、能产生奇特超分子结构的配位, 尤其具有独特作用机制的多靶点配体将更受关注, 因为这类唑类配体特别有利于解决耐药性.

    唑类临床药物的超分子药物开发将成为重点.现有临床唑类药物低/高的水溶性、不良气味、毒副作用等限制了其有效的临床使用.研究其与水溶性分子如环糊精/疏水性分子如环番(Cyclophanes)等形成超分子药物, 从而改善其溶解度、解决其不良气味、降低毒副作用, 提高其有效临床应用将是开发的重点.该类超分子药物开发成药性强, 成功可能性大.

    唑类临床药物的超分子载体开发将成为活跃领域.开发能与现有临床唑类药物形成超分子的载体如各类大环化合物如环糊精、环番、环肽(Cyclopeptides)、冠醚(Crown ethers)、杯芳烃(Calixarenes)、柱芳烃(Pillararenes)、卟啉(Porphyrins)、葫芦脲(Cucurbiturils)、酞菁(Phthalocyanines)等、高分子载体如多糖、聚乙二醇以及一些奇特结构分子如苝类载体, 研究其与唑类药物的超分子作用, 将引起广泛兴趣.特别是低毒性的载体如环糊精、多糖类、环肽等更易于成药性, 将更受关注.

    唑类超分子药物的构效关系研究将日益活跃.探讨唑类超分子的结构与水溶性、脂溶性、生物活性间关系, 有利于开发强活性、低毒性、成药性高的超分子, 相关研究将日益重视.

    唑类超分子药物的作用机制研究将备受关注.探讨唑类超分子药物的作用机制、药物联用、药物相互作用, 对于开发新作用机制药物克服耐药性具有重要作用.

    总之, 随着唑类超分子药物相关研究的深入, 溶解度好、副作用小、选择性高的唑类超分子药物必将得到广泛开发和应用, 为人类可持续健康发展作出巨大贡献.

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  • 收稿日期:  2015-09-05
  • 修回日期:  2015-10-04
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
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    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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