English

• 

  我们课题组致力于多组分反应(MCRs)构建杂环化合物^[12～14],并报道了由丙炔酸甲酯和亚胺1a一锅法合成多取代咪唑烷的反应(Scheme 1)^[14]. 在对该反应的后续研究中,发现仲胺可与丙炔酸甲酯顺利发生Michael加成反应得到缺电子烯胺2a (β-胺基丙烯酸甲酯),该烯胺可与亚胺1a在二氯乙烷中被质子酸(无水氯化氢)催化发生反应,产生一种新的物质,对其分离后经过核磁表征,该物质具有四氢嘧啶杂环结构(4a). 通过条件优化,以有机小分子羧酸代替了无水氯化氢,4a产率可达到90%,并可应用于甲醛亚胺底物. 该反应具有胺基作为离去基团的特征,从丙炔酸甲酯、亚胺到四氢嘧啶(4a)的转化中,仲胺的作用类似于小分子催化剂,对反应方向的控制产生关键性的影响.

  众所周知,胺催化在当代有机合成中扮演了很重要的角色. 其与金属和金属盐催化剂相比,避免了重金属对环境的污染. 大量文献表明,胺催化剂催化活性较高,受到众多有机合成工作者的关注^[1～4]. 本文便采用了仲胺介入的方法合成了四氢嘧啶衍生物. 很多四氢嘧啶杂环衍生物具有良好的生物活性或药理作用,据文献报道,具有该骨架的化合物对人类免疫缺陷病毒(HⅣ)和阿尔兹海默病具有一定活性^{[5, 6]}. 江焕峰课题组^[7～9]报道由炔、胺和甲醛三组分在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中一锅法合成四氢嘧啶,但是反应时间过长. 靳通收等^[10]报道了室温无溶剂条件下,以芳醛、β-酮酸酯和尿素合成四氢嘧啶酮衍生物. 胡永洲课题组^[11]报道了芳基异氰酸酯与β-芳胺基苯丙酮合成四氢嘧啶酮衍生物.

  

  图图式1 丙炔酸甲酯与甲醛亚胺发生环合的不同途径

  Figure 图式1. Cyclization of methyl propiolate and imine in different routes

  图选项

  下载全尺寸图像

  下载幻灯片

  1    结果与讨论

  1.1    反应条件的优化

  以亚胺^{[15, 16]} (1a,20.0 mmol)与β-胺基丙烯酸酯2a (10.0 mmol)为反应底物,对反应溶剂、催化剂进行筛选,结果见表 1.

  以上结果说明质子酸对反应具有催化作用,并且对胺基具有成盐作用,有利于其以铵离子形式离去. 但在上述无机酸催化的反应中均产生大量的复杂副产物,产物难以结晶,只能用层析方法进行纯化. 而使用过量甲酸、冰醋酸有机小分子羧酸作为溶剂兼催化剂,取得了令人满意的结果. 2a与1a在醋酸中常温下即可迅速反应,仅需几分钟即可完成,不仅反应时间大大缩短,收率也达到90% (表 1,Entry 16). 使用甲酸具有类似的效果(表 1,Entry 17). 反应的后处理也得到很好的优化: 反应结束后加入适量水,产物即可析出,经简单重结晶即可得到核磁级产物.

  β-胺基丙烯酸酯2a按照文献方法制备^{[17, 18]}: 二氯乙烷作为溶剂,二乙胺与丙炔酸甲酯顺利发生加成反应,得到淡黄色液体2a.

  不使用质子酸,仅乙醇溶剂中有产物生成,但收率很低,仅达到12% (表 1,Entry 1). 其它如DMF、水、二氯乙烷(DCE)、甲苯作为溶剂均无相应产物产生(表 1,Entries 4,7,10和13). 在使用乙醇作为溶剂时,加入等物质的量的硫酸(10.0 mmol),反应室温下即可进行,并可有效提高产物的收率至46% (表 1,Entry 2). 氯化氢对反应有一定促进作用,但显著低于硫酸的催化效果(Table 1,Entry 3). 甲苯、DMF、纯水和二氯乙烷作为溶剂时,硫酸的催化效果普遍优于无水氯化氢(表 1,Entries 5～6,8～9,11～12,13～15). 用无机酸催化该反应最好的结果是DMF作溶剂,硫酸作催化剂,4a收率可达到54%.

  表1 环合反应条件的优化 Table1. Condition optimization of the cyclization

  表选项

  导出Excel

  下载全尺寸表图像

  Entry	Catalyst	Condition	Yielda/%
  1	—	CH3CH2OH,Reflux,5 h	12
  2	H2SO4b	CH3CH2OH,25 ℃,3 h	46
  3	HClc	CH3CH2OH,25 ℃,3 h	20
  4	—	DMF,Reflux,5 h	0
  5	H2SO4b	DMF,25 ℃,3 h	54
  6	HClc	DMF,25 ℃,3 h	35
  7	—	H2O,reflux,5 h	0
  8	H2SO4b	H2O,reflux,5 h	12
  9	HClc	H2O,reflux,5 h	5
  10	—	DCE,reflux,5 h	0
  11	H2SO4b	DCE,25 ℃,3 h	25
  12	HClc	DCE,25 ℃,3 h	10
  13	—	Toluene,reflux,5 h	0
  14	H2SO4b	Toluene,25 ℃,3 h	30
  15	HClc	Toluene,25 ℃,3 h	11
  16	CH3COOHd	CH3COOH,25 ℃,5 min	90
  17	HCOOHd	HCOOH,25 ℃,5 min	87
  a The separated yield; b 1.0 equiv.; c 1.0 equiv.; d excessive amounts.

  表1 环合反应条件的优化
  Table1. Condition optimization of the cyclization

  1.2    几种仲胺参与反应的情况

  对几种仲胺参与的反应进行了研究: 以几种易得的仲胺先与丙炔酸甲酯作用得到相应的β-胺基丙烯酸甲酯,再以其与亚胺1a在醋酸存在的条件下进行环合反应,4a收率情况如Scheme 2所示. 其中二甲胺的效果与二乙胺的效果相当,其它杂环仲胺参与的反应收率有所降低.

  

  图图式2 其它仲胺参与反应的结果

  Figure 图式2. The results of several secondary amines-participated reactions

  图选项

  下载全尺寸图像

  下载幻灯片

  1.3    亚胺底物的拓展

  在优化的反应条件下,对甲醛亚胺的结构进行了拓展. 无论脂肪胺-甲醛亚胺(表 2,Entries 1～6)还是芳香胺-甲醛亚胺(表 2,Entries 7～12),反应均获得良好的收率. 但N-亚甲基-2-吡啶胺、N-亚甲基-4-氯苯胺以及N-亚甲基-3-三氟甲基苯胺按上述方法与2a作用均不能得到目标产物,该结果似乎表明带有吸电子基团的芳香胺与甲醛形成的亚胺不适于此反应. 脂肪醛、芳香醛和糠醛与苯胺缩合形成的亚胺也不适用于该反应. 当使用脂肪醛-芳香胺亚胺参加反应时,由于亚胺在反应条件下的稳定性差,发生分解,未能得到目标产物. 芳香醛和糠醛与苯胺形成的亚胺在该反应条件下不能发生环合反应.

  表2 四氢嘧啶衍生物的合成 Table2. Synthesis of tetrahydropyrimidines

  表选项

  导出Excel

  下载全尺寸表图像

  表2 四氢嘧啶衍生物的合成
  Table2. Synthesis of tetrahydropyrimidines

  1.4    反应机理

  根据实验结果,该反应具有酸催化反应机理,其可能的历程如Scheme 3所示. 首先1a的质子化得到5,5中碳正电性得到提高. 2a在氮原子的给电子效应的驱动下,对5进行加成反应得到中间体6. 该步骤中质子酸对1a的质子化是非常重要的,因为2a中即使存在仲胺基团的推电子作用,酯的吸电子效应使其给出π电子的能力也是有限的. 6对另一分子的亚胺进行亲核加成,得到中间体7,7发生分子内亲核加成得到8,继而迅速发生消去反应,得到产物4a,同时释放出二乙铵盐. 苯胺-芳香醛亚胺参与环合反应,不能获得目标产物,其原因可能是因为芳香醛亚胺碳正电性不够,并且位阻大而不能接受2的加成. 带有吸电子基团的芳香胺形成的芳香胺-甲醛亚胺参与反应未发现有任何产物产生,我们推测可能因为吸电子基团存在不易被醋酸质子化,所以反应不能引发.

  

  图图式3 亚胺与β-胺基丙烯酸甲酯的环合反应历程

  Figure 图式3. The propbable mechanism of the cyclization between imines and β-aminoacrylate

  图选项

  下载全尺寸图像

  下载幻灯片

  2    结论

  本文以丙炔酸甲酯为起始原料,由小分子仲胺介入,先形成β-胺基丙烯酸酯,再与两分子亚胺在质子酸催化下发生环合,铵离子离去,合成了高收率的四氢嘧啶衍生物. 环合反应时间快,收率高,且后处理简单. 如Scheme 1所示,丙炔酸酯与两分子亚胺的三组分反应,在氯化亚铜催化下可得到咪唑烷衍生物. 而由于仲胺的介入,则获得了结构迥异的四氢嘧啶杂环衍生物,这正说明多组分反应往往具有可调控性. 改变反应条件、催化剂等因素是控制其反应历程从而获得结构多样性产物的关键.

  3    实验部分

  3.1    仪器与试剂

  ¹H NMR和¹³C NMR用Bruker 400 MHz型核磁共振仪(CDCl₃为溶剂,TMS为内标); 熔点用X-4精密显微熔点测定仪测定(熔点未校正); 元素分析使用的仪器为EuroVector EA3000. 所用的药品和试剂均为市售的分析纯或化学纯,所有亚胺合成均参照文献^{[15, 16]},所有β-胺基丙烯酸甲酯合成均参照文献^{[17, 18]}.

  3.2    实验方法

  3.2.1    β-二乙胺基丙烯酸甲酯(2a)的制备

  在装有电动搅拌的100 mL四口烧瓶中加入1,2-二氯乙烷(30 mL)、丙炔酸甲酯(0.1 mol). 用滴液漏斗缓慢滴加二乙胺(3a,0.1 mol),控制反应温度0～5 ℃. 滴加完毕后,常温搅拌30 min,TLC跟踪至原料完全反应为β-胺基丙烯酸酯(2a). 旋转蒸发脱去反应溶剂,得到淡黄色液体2a,产率97%.

  3.2.2    四氢嘧啶衍生物的制备

  1,3-二(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸甲酯(4b): 白色固体,产率95%. m.p. 127～129 ℃; ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 7.75 (s,1H),6.99～6.84 (m,6H),6.80～6.74 (m,2H),4.90 (s,2H),4.17 (s,2H),3.79 (s,3H),3.74 (s,3H),3.71 (s,3H); ¹³C NMR (101 MHz,CDCl₃) δ: 167.5,156.4,154.5,142.7,141.4,138.0,120.3,120.0,114.9,114.5,97.9,66.5,55.5,55.5,50.9,47.9. Anal. calcd for C₂₀H₂₂N₂O₄: C 67.78,H 6.26,N 7.90; found C 67.83,H 6.21,N 7.91.

  磁力搅拌下,向装有醋酸(15 mL)的50 mL四口烧瓶中加入亚胺1a (20.0 mmol)和2a (10.0 mmol),常温搅拌5 min. 反应结束后加入70 mL水,过滤,滤饼用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂重结晶,烘干,得到四氢嘧啶衍生物4a,产率90%. 此纯化方法适用于产物4a～4f的制备.

  1,3-二异丙基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸甲酯(4l): 黄色液体,产率89%. ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 7.47 (s,1H),3.95 (s,2H),3.66 (s,3H),3.50 (s,2H),3.46～3.32 (m,1H),2.90～2.83 (m,1H),1.23 (s,3H),1.22 (s,3H),1.15 (s,3H),1.13 (s,3H); ¹³C NMR (101 MHz,CDCl₃) δ: 167.6,142.7,93.2,62.0,53.7,50.3,50.2,45.1,21.1,20.1. Anal. calcd for C₁₂H₂₂N₂O₂: C 63.68,H 9.80,N 12.38; found C 63.68,H 9.81,N 12.37.

  辅助材料(Supporting Information) 化合物4a～4i的核磁共振氢谱和碳谱. 这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载

  1,3-二苄基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸甲酯(4h): 黄色固体,产率88%. m.p. 82～84 ℃; ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 7.62 (s,1H),7.33～7.30 (m,3H),7.29～7.24 (m,2H),7.23～7.17 (m,5H),4.20 (s,2H),3.81 (s,2H),3.67 (s,3H),3.57 (s,2H),3.53 (s,2H); ¹³C NMR (101 MHz,CDCl₃) δ: 168.1,144.9,138.3,136.7,128.9,128.3,128.0,127.7,127.2,93.0,65.4,57.7,57.2,50.6,47.9. Anal. calcd for C₂₀H₂₂N₂O₂: C 74.51,H 6.88,N 8.69; found C 74.52,H 6.89,N 8.70.

  1,3-二乙基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸甲酯(4j): 黄色液体,产率84%. ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 7.40 (s,1H),3.92 (s,2H),3.64 (s,3H),3.44 (s,2H),3.17 (q,J=7.2 Hz,2H),2.55 (q,J=7.2 Hz,2H),1.18 (t,J=7.2 Hz,3H),1.14 (t,J=7.2 Hz,3H); ¹³C NMR (101 MHz,CDCl₃) δ: 167.7,144.0,91.8,65.8,50.2,48.0,47.2,46.8,14.2,13.0. Anal. calcd for C₁₀H₁₈N₂O₂: C 60.58,H 9.15,N 14.13; found C 60.70,H 9.16,N 14.13.

  1,3-二环己基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸甲酯(4i): 黄色液体,产率87%. ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 7.48 (s,1H),4.04 (s,2H),3.64 (s,3H),3.55 (s,2H),2.95～2.85 (m,1H),2.50～2.40 (m,1H),1.99～1.88 (m,2H),1.88～1.72 (m,5H),1.72～1.66 (m,3H),1.51～1.45 (m,2H),1.45～1.35 (m,5H),1.35～1.06 (m,3H); ¹³C NMR (101 MHz,CDCl₃) δ: 167.7,143.3,92.6,62.4,62.1,58.3,50.2,44.9,31.8,30.5,25.9,25.6,25.4,25.2. Anal. calcd for C₁₈H₃₀N₂O₂: C 70.55,H 9.87,N 9.14; found C 70.52,H 9.87,N 9.16.

  脂肪胺-甲醛亚胺制备的四氢嘧啶衍生物4g～4l为液体,其纯化方法: 加入100 mL水,用乙酸乙酯萃取(20 mL×2),减压下浓缩溶剂. 所得残余物用制备薄层硅胶板纯化分离[V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:10]得到最终产物.

  1,3-二(4-甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸甲酯(4c): 白色固体,产率93%. m.p. 90～92 ℃; ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 7.80 (s,1H),7.15 (d,J=8.3 Hz,2H),7.01 (d,J=8.4 Hz,2H),6.90 (d,J=8.3 Hz,2H),6.84 (d,J=8.4 Hz,2H),4.97 (s,2H),4.22 (s,2H),3.71 (s,3H),2.32 (s,3H),2.24 (s,3H); ¹³C NMR (101 MHz,CDCl₃) δ: 167.4,146.5,141.9,140.7,133.4,130.6,130.2,129.8,118.1,118.0,98.8,65.0,50.9,47.7,20.7,20.5. Anal. calcd for C₂₀H₂₂N₂O₂: C 74.51,H 6.88,N 8.69; found C 74.48,H 6.89,N 8.68.

  1,3-二(3-叔丁基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸甲酯(4f): 黄色固体,产率87%. m.p. 97～99 ℃; ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 7.73 (s,1H),7.15～7.13 (m,2H),7.02～6.92 (m,2H),6.89～6.87 (m,2H),6.82～6.63 (m,2H),4.92 (s,2H),4.19 (s,2H),3.58 (s,3H),1.20 (s,9H),1.02 (s,9H); ¹³C NMR (101 MHz,CDCl₃) δ: 167.4,153.2,152.3,148.8,144.2,140.6,129.4,128.9,121.0,118.3,115.6,115.3,115.1,114.9,99.8,64.6,50.9,48.5,34.9,34.7,31.4,31.3. Anal. calcd for C₂₆H₃₄N₂O₂: C 76.81,H 8.43,N 6.89; found C 76.83,H 8.46,N 6.87.

  1,3-二正丁基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸甲酯(4g): 黄色液体,产率87%. ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 7.38 (s,1H),3.90 (s,2H),3.65 (s,3H),3.46 (s,2H),3.11～3.08 (m,2H),2.51～2.45 (m,2H),1.56～1.45 (m,4H),1.41～1.24 (m,4H),0.95 (t,J=8.8 Hz,3H),0.92 (t,J=8.5 Hz,3H); ¹³C NMR (101 MHz,CDCl₃) δ: 167.9,144.7,91.5,66.6,53.6,52.6,50.3,47.7,31.1,30.0,20.5,19.7,13.9,13.6. Anal. calcd for C₁₄H₂₆N₂O₂: C 66.10,H 10.30,N 11.01; found C 66.08,H 10.28,N 11.04.

  1,3-二(3,5-二甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸甲酯(4e): 黄色固体,产率80%. m.p. 107～109 ℃; ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 7.81 (s,1H),6.74 (s,1H),6.63 (s,2H),6.55～6.53 (m,3H),4.94 (s,2H),4.20 (s,2H),3.72 (s,3H),2.31 (s,6H),2.20 (s,6H); ¹³C NMR (101 MHz,CDCl₃) δ: 167.4,148.9,144.3,140.8,139.4,138.7,125.5,122.9,115.9,115.8,99.3,64.6,50.9,47.6,21.6,21.5. Anal. calcd for C₂₂H₂₆N₂O₂: C 75.40,H 7.48,N 7.99; found C 75.39,H 7.46,N 8.00.

  1,3-二(3-甲基苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸甲酯(4d): 白色固体,产率85%. m.p. 83～85 ℃; ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 7.80 (s,1H),7.32～7.15 (m,1H),7.09～6.88 (m,2H),6.84～6.63 (m,5H),4.97 (s,2H),4.22 (s,2H),3.71 (s,3H),2.32 (s,3H),2.24 (s,3H); ¹³C NMR (101 MHz,CDCl₃) δ: 167.4,148.8,144.2,140.6,139.7,139.0,129.5,129.1,124.5,122.0,118.9,118.6,114.9,114.8,99.5,64.5,51.0,47.6,21.7,21.6. Anal. calcd for C₂₀H₂₂N₂O₂: C 74.51,H 6.88,N 8.69; found C 74.49,H 6.87,N 8.70.

  1,3-二苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸甲酯(4a): 白色固体,产率90%. m.p. 120～122 ℃; ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 7.84 (s,1H),7.38～7.34 (m,2H),7.25～7.19 (m,2H),7.12～7.09 (m,1H),7.07～7.01 (m,2H),6.96～6.86 (m,3H),5.04 (s,2H),4.26 (s,2H),3.73 (s,3H); ¹³C NMR (101 MHz,CDCl₃) δ: 167.3,148.8,144.1,140.5,129.7,129.3,123.7,121.1,117.9,117.8,99.6,77.4,77.1,76.8,64.5,51.0,47.5. Anal. calcd for C₁₈H₁₈N₂O₂: C 73.45,H 6.16,N 9.52; found C 73.47,H 6.14,N 9.50.

  1,3-二丙基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸甲酯(4k): 黄色液体,产率75%. ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 7.13 (s,1H),3.64 (s,2H),3.37 (s,3H),3.17 (s,2H),2.80 (t,J=7.1 Hz,2H),2.20 (t,J=7.2 Hz,2H),1.33～1.23 (m,4H),0.66 (t,J=7.1 Hz,3H),0.65 (t,J=7.2 Hz,3H); ¹³C NMR (101 MHz,CDCl₃) δ: 167.6,144.5,91.3,66.5,55.3,54.6,49.9,47.4,22.1,20.9,11.5,10.8. Anal. calcd for C₁₂H₂₂N₂O₂: C 63.68,H 9.80,N 12.38; found C 63.68,H 9.81,N 12.36.

• 1. [1]

     Catherine, A.; Scott, J. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12394. doi: 10.1021/ja0377798

  2. [2]

     Varinder, K.; Chrystel, L.; Franck S. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 7596.

  3. [3]

     Morris, M.; Michael, M.; Bernd, S.; Rainer, M. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 7258 doi: 10.1021/ja071926a

  4. [4]

     Kerstin, R.; Rainer, M. Org. Lett. 2011, 13, 1878.

  5. [5]

     De Lucca, G.; Liang, J.; De Lucca, I. J. Med. Chem. 1999, 42, 135. doi: 10.1021/jm9803626

  6. [6]

     Dunbar, P.; Durant, G.; Rho, T.; Ojo, B.; Huzl, J.; Smith, A.; Sbeih, S.; Ngur, D.; Periyasamy, S.; Hoss, W.; Messer, W. J. Med. Chem. 1994, 37, 2774. doi: 10.1021/jm00043a016

  7. [7]

     Cao, H.; Wang, X.; Jiang, H.; Zhu, Q.; Zhang, M.; Liu, H. Chem. Eur. J. 2008, 14, 11623. doi: 10.1002/chem.200801471

  8. [8]

     Zhang, M.; Jiang, H.; Liu, H.; Zhu, Q. Org. Lett. 2007, 9, 4111.

  9. [9]

     Zhu, Q.; Jiang, H.; Li, J.; Zhang, M.; Wang, X. Tetrahedron 2009, 65, 4604.

  10. [10]

      Jin, T.; Zhao, Y.; Liu, L.; Li, T. Chin. J. Org. Chem.2006, 26, 975 (in Chinese). (靳通收, 赵莹, 刘利宾, 李同双, 有机化学, 2006, 26, 975.) http://sioc-journal.cn/Jwk_yjhx/CN/abstract/abstract335297.shtml

  11. [11]

      Xue, N.; Chen, Y.; Lv, X.; Hu, Y. Chin. J. Org. Chem. 2008, 28, 325 (in Chinese). (薛娜, 陈也伟, 吕秀阳, 胡永洲, 有机化学, 2008, 28, 325.) http://sioc-journal.cn/Jwk_yjhx/CN/abstract/abstract331214.shtml

  12. [12]

      Li, Y.; Shi, J.; Wu, Z.; Wang, X.; Wu, X.; Gu, J.; Bu, H.; Ma, H. Tetrahedron 2014, 70, 2472.

  13. [13]

      Li, Y.; Wu, Z.; Shi, J.; Pan, Y.; Bu, H.; Ma, H.; Gu, J.; Huang, H.; Wang, Y.; Wu, L. Tetrahedron 2014, 70, 8971.

  14. [14]

      Li, Y.; Wu, Z.; Shi, J.; Bu, H.; Gu, J.; Pan, Y. Tetrahedron 2014, 70, 3134.

  15. [15]

      Sartori, G.; Bigi, F.; Maggi, R. Eur. J. Org. Chem. 2007, 72, 1315. doi: 10.1021/jo062215i

  16. [16]

      Malkov, A.; Vrankova, K.; Stoncius, S. J. Org. Chem. 2009, 74, 5839. doi: 10.1021/jo900561h

  17. [17]

      Jiang, Y.; Zhong, Y.; Lourdusamy, E.; Park, C. Chem. Commun. 2012, 48, 3133.

  18. [18]

      Drev, M.; Groselj, U.; Mevec, S.; Pusavec, E.; Strekelj, J.; Golobic, A.; Dahmann, G.; Stanovnik, B.; Svete, J. Tetrahedron 2014, 70, 8267.

• 

  图式1  丙炔酸甲酯与甲醛亚胺发生环合的不同途径

  Scheme 1  Cyclization of methyl propiolate and imine in different routes

  下载: 全尺寸图片 幻灯片
  

  图式2  其它仲胺参与反应的结果

  Scheme 2  The results of several secondary amines-participated reactions

  下载: 全尺寸图片 幻灯片
  

  图式3  亚胺与β-胺基丙烯酸甲酯的环合反应历程

  Scheme 3  The propbable mechanism of the cyclization between imines and β-aminoacrylate

  下载: 全尺寸图片 幻灯片

  表 1  环合反应条件的优化

  Table 1.  Condition optimization of the cyclization

  Entry	Catalyst	Condition	Yielda/%
  1	—	CH3CH2OH,Reflux,5 h	12
  2	H2SO4b	CH3CH2OH,25 ℃,3 h	46
  3	HClc	CH3CH2OH,25 ℃,3 h	20
  4	—	DMF,Reflux,5 h	0
  5	H2SO4b	DMF,25 ℃,3 h	54
  6	HClc	DMF,25 ℃,3 h	35
  7	—	H2O,reflux,5 h	0
  8	H2SO4b	H2O,reflux,5 h	12
  9	HClc	H2O,reflux,5 h	5
  10	—	DCE,reflux,5 h	0
  11	H2SO4b	DCE,25 ℃,3 h	25
  12	HClc	DCE,25 ℃,3 h	10
  13	—	Toluene,reflux,5 h	0
  14	H2SO4b	Toluene,25 ℃,3 h	30
  15	HClc	Toluene,25 ℃,3 h	11
  16	CH3COOHd	CH3COOH,25 ℃,5 min	90
  17	HCOOHd	HCOOH,25 ℃,5 min	87
  a The separated yield; b 1.0 equiv.; c 1.0 equiv.; d excessive amounts.

  下载: 导出CSV

  表 2  四氢嘧啶衍生物的合成

  Table 2.  Synthesis of tetrahydropyrimidines

  下载: 导出CSV
•