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  图图式1 α-羰基Weinreb酰胺的选择性三氟甲基化反应研究

  Figure 图式1. Selective trifluoromethylation

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  有机分子中引入三氟甲基能有效地改变分子的酸性、偶极矩、脂溶性、膜通透性及其化学和代谢稳定性, 含氟有机化合物在医药、农药和材料等领域及放射性示踪剂、正电子成像技术(PET)方面得到了广泛应用^[1~5].然而自然界中天然三氟甲基化合物非常少见.几十年来, 化学家发展了各种不同的策略向有机分子引入三氟甲基^[6~9].将三氟甲基引入有机分子通常主要有两种方式:一是直接三氟甲基化, 即通过亲电、亲核或自由基三氟甲基化试剂在非氟底物上直接引入三氟甲基; 另一种是含氟有机合成砌块法, 即从含三氟甲基原料出发通过官能团的转换和碳-碳键的形成合成含三氟甲基有机分子.

  N-甲基-N-甲氧基酰胺(Weinreb酰胺)^[10]自1981年被Nahm和Weinreb两位科学家发现后, 经过几十年的发展, 作为酰基化试剂^[11~15]已被广泛应用于有机合成中^[16-18].此类酰胺具有独特的化学性质, 与金属有机试剂诸如有机镁和有机锂试剂反应时产物为酮.与金属氢化物反应时得到醛.即使金属试剂和金属氢化物过量也不会生成醇类化合物. Wienreb酰胺还可参与Wittig反应^[19]和Birch还原反应^[20]等.鉴于以上优点, Weinreb酰胺作为有机合成反应中间体被广泛应用于有机合成中, 特别是在复杂的天然产物和药物的合成中.由于此类酰胺的特殊化学性质, 我们实验小组^[21~23]在Weinreb酰胺的制备及应用上也做了很多的工作.为了进一步探索Weinreb酰胺的性质, 扩大它在有机合成中的应用, 我们利用三氟甲基三甲基硅烷(TMSCF₃)作为氟化试剂, 探索了TMSCF₃和α-羰基Weinreb酰胺的反应, 发现α-羰基Weinreb酰胺可以发生选择性的羰基加成反应, 得到了α-三氟甲基-α-羟基Weinreb酰胺类化合物, 并考察了α-三氟甲基-α-羟基Weinreb酰胺作为三氟甲基合成砌块在有机合成中的应用(Scheme 1).

  1    结果与讨论

  1.1    反应条件优化

  此外, 反应温度对化合物4a的产率有明显的影响.升高反应温度, 1a很快就检测不到了, 但是反应体系变得很复杂, 无法分离得到目标产物4a.降低反应温度, 化合物4a的产率有所提高, 但是反应时间延长了(表 1, Entries 17~19).

  最后, 我们考察了反应的物料比对反应产率的影响.由表 1可以看出, 随着2的物质的量比增大, 化合物4a的产率逐渐升高.当1a和2的物质的量比变为1:2时, 化合物4a的产率可达到88%, 继续增大2的量, 化合物4a的产率反而有所下降(表 1, Entries 1, 20~22).

  我们首先考察了添加剂对反应产率的影响.由表 1(表 1, Entry 9).当使用添加剂(n-Bu)₄NF•3H₂O (TBAF)的时候4a产率最高可以达到88% (表 1, Entry 1).使用CsF时, 反应太快, 不易操控且反应体系比较复杂, 以80%的收率得到了目标产物4a (表 1, Entry 3).当加入NEt₃•3HF时, 薄层色谱(TLC)检测到有目标产物4a的生成, 但是量非常的少(表 1, Entry 2).

  根据文献报道^{[7, 24~26]}, 我们以α-羰基Weinreb酰胺1a、TMSCF₃ (2)反应为例, 对反应的添加剂、溶剂和温度等条件进行了优化, 结果列于表 1.

  表1 反应条件筛选和优化^a Table1. Optimization of the reaction conditions

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  Entry	n(1a):n(2)	Additive	Solvent	Temp./℃	Time/h	Isolated yield/%
  1	1:2	(n-Bu)4NF•3H2O	THF	0	0.5	88
  2	1:2	NEt3•3HF	THF	0	12	Trace
  3	1:2	CsF	THF	0	0.1	80
  4	1:2	KF	THF	0	12	0b
  5	1:2	NEt3	THF	0	12	0c
  6	1:2	(i-Pr)2NH	THF	0	12	0c
  7	1:2	(CH3)2CHNH2	THF	0	12	0c
  8	1:2	PPh3	THF	0	12	0c
  9	1:2	-	THF	0	12	0c
  10	1:2	(n-Bu)4NF•3H2O	n-Hexane	0	5	85
  11	1:2	(n-Bu)4NF•3H2O	CH2Cl2	0	3	78
  12	1:2	(n-Bu)4NF•3H2O	Et2O	0	1	80
  13	1:2	(n-Bu)4NF•3H2O	1, 4-Dioxane	0	2	76
  14	1:2	(n-Bu)4NF•3H2O	CH3COCH3	0	1	80
  15	1:2	(n-Bu)4NF•3H2O	CH3CN	0	1	84
  16	1:2	(n-Bu)4NF•3H2O	DMF	0	5	78
  17	1:2	(n-Bu)4NF•3H2O	THF	r.t.	0.5	0b
  18	1:2	(n-Bu)4NF•3H2O	THF	-20	48	89
  19	1:2	(n-Bu)4NF•3H2O	THF	-40	100	89
  20	1:1	(n-Bu)4NF•3H2O	THF	0	48	43
  21	1:1.5	(n-Bu)4NF•3H2O	THF	0	18	60
  22	1:3	(n-Bu)4NF•3H2O	THF	0	0.25	86
  a反应条件: 1a (0.25 mmol), 2 (0.25~0.75 mmol), 添加剂(0.025 mmol), TLC检测至1a反应完全后, 加入水(2 mL)和THF (2 mL)的混合溶液, 再加入TBAF (0.25 mmol)在50 ℃条件下加热2 h; b反应体系复杂, 无法分离得到主产物; c回收得到反应原料.

  表1 反应条件筛选和优化^a
  Table1. Optimization of the reaction conditions

  溶剂对反应的产率有显著的影响.由表 1中(表 1, Entries 10~16)的数据可以看出, 四氢呋喃作为溶剂时, 反应产率最高.在正己烷、二氯甲烷、乙醚、1, 4-二氧六环、丙酮或乙腈中, 反应都能发生, 但产率较四氢呋喃中低.

  综上所述, 确定生成化合物4a的最优反应条件为: 1a (0.25 mmol), 2 (0.5 mmol)和四丁基氟化铵(TBAF, 0.025 mmol)在冰水浴下反应, TLC检测至1a反应完全后, 加入水(2 mL)和四氢呋喃(THF) (2 mL)的混合溶液, 再加入TBAF (0.25 mmol)在50 ℃条件下加热2 h.在最佳反应条件下, 我们对Weinreb酰胺进行了底物拓展, 以探讨该方法对底物的适应性.

  1.2    α-羰基Weinreb酰胺的选择性三氟甲基化反应研究

  表2 α-羰基Weinreb酰胺的选择性三氟甲基化反应^a Table2. Selective trifluoromethylation of α-oxo-Weinreb amides

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  Entry	R	Product	Time/h	Isolated yield/%
  1	C6H5	4a	0.5	88
  2	4-CH3C6H4	4b	0.5	85
  3	4-CH3OC6H4	4c	2	88
  4	4-(CH3)2NC6H4	4d	2	89
  5	4-CF3C6H4	4e	2	92
  6	4-NO2C6H4	4f	5	0
  7	4-CNC6H4	4g	48	0
  8	4-ClC6H4	4h	0.5	93
  9	3-BrC6H4	4i	0.5	86
  10	2-IC6H4	4j	48	0
  11	3, 5-(tert-C4H9)2C6H3	4k	2	84
  12	2, 4, 6-(CH3)3C6H2	4l	48	0
  13	1-Naphthalenyl	4m	1	80
  14	2-Naphthalenyl	4n	1	85
  15	9-Anthracenyl	4o	48	0
  16	3-Thienyl	4p	1	86
  17	Benzyl	4q	1	0
  18	n-Butyl	4r	2	70
  19	Ethyl	4s	2	64
  20	Cyclohexyl	4t	1.5	75
  a反应条件: 1 (0.25 mmol), 2 (0.5 mmol)和TBAF (0.025 mmol)在冰水浴下 反应, TLC检测至1反应完全后, 加入水(2 mL)和THF (2 mL)的混合溶液, 再加入TBAF (0.25 mmol)在50 ℃条件下加热2 h.

  表2 α-羰基Weinreb酰胺的选择性三氟甲基化反应^a
  Table2. Selective trifluoromethylation of α-oxo-Weinreb amides

  在上述最佳反应条件下, 我们分别探索了不同取代基的α-羰基Weinreb酰胺与TMSCF₃的选择性的羰基加成反应, 得到了一系列α-三氟甲基-α-羟基Weinreb酰胺类化合物, 实验结果见表 2.

  合成了一系列α-三氟甲基-α-羟基Weinreb酰胺类化合物之后, 我们又以3a为底物, 考察了α-三氟甲基Weinreb酰胺与金属有机试剂(甲基碘化镁和LiAlH₄)的反应, 发现α-三氟甲基-α-羟基Weinreb酰胺类化合物可顺利地以较好的产率转化为相应的α-三氟甲基羰基化合物5和6 (Scheme 2).

  

  图图式2 α-三氟甲基Weinreb酰胺与金属有机试剂的反应

  Figure 图式2. Reaction of α-trifluoromethyl Weinreb amide and organometallic reagents

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  由表 2可见, 底物α-芳基-α-羰基Weinreb酰胺苯环上取代基的电子效应对反应产率有一定的影响, 发现苯环上不管连有缺电子基团还是富电子基团, 都可以以好的产率得到相应的产物, 但是对位连有缺电子基团的底物反应产率高于对位连有富电子基团的底物(表 2, Entries 2~5, 8).当苯环对位连有硝基和腈基时反应体系变得很复杂, 无法分离得到目标产物.底物α-芳基-α-羰基Weinreb酰胺苯环上取代基的空间效应对反应产率有明显的影响, 取代基位阻较大时, 底物的反应活性明显下降甚至使反应不发生(表 2, Entries 10, 12和15).当R¹为1-萘基、2-萘基或是2-噻吩基时, 延长反应时间, 以较好的产率得到目标产物(表 2, Entries 13, 14和16).当底物为脂肪族α-羰基Weinreb酰胺的时候, 不管R为直链还是环状取代基, 反应也能平稳发生, 但反应产率降低了(表 2, Entries 18~20).当R为苄基时, 没有检测到目标产物.

  2    结论

  我们探索了TBAF促进下, 以THF溶剂, 在冰浴条件下, α-羰基Weinreb酰胺和TMSCF₃的三氟甲基反应, 得到了一系列α-三氟甲基-α-羟基Weinreb酰胺, 实现了α-羰基Weinreb酰胺的α-羰基选择性三氟甲基化反应; 通过α-三氟甲基-α-羟基Weinreb酰胺与格氏试剂和氢化锂铝的反应, 实现了α-三氟甲基-α-羟基Weinreb酰胺的官能团转化反应.

  3    实验部分

  3.1    仪器与试剂

  石油醚、乙酸乙酯为重蒸的工业级试剂, 其中石油醚的沸程控制在60~90 ℃.液相柱层析硅胶是国产200~300目硅胶.其余试剂均为国产分析纯级.四氢呋喃:无水无氧处理后使用.

  核磁共振谱用Varian Mercury 400 plus或Agilent DD₂ 600型核磁共振仪测定, 以氘代氯仿作为溶剂, 三甲基硅烷为内标; 高分辨质谱用Bruker APEX Ⅱ傅里叶变换离子回旋共振质谱仪测定, ESI源; 熔点测定用显微熔点测定仪测定, 温度未校正.

  3.2    实验方法

  3.2.4    化合物7a, 7c和7h的合成

  (E)-N'-[2-(4-氯苯基)-2-羟基-3, 3, 3-三氟丙基]苯甲酰腙(7h):无色液体, 产率80%. ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 10.50 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.54~7.48 (m, 3H), 7.39 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.28 (s, 1H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 165.2, 145.5, 135.3, 133.5, 132.8, 131.8, 128.9, 128.8, 127.8, 127.4, 123.9 (q, J=285.0 Hz), 75.8 (q, J=31.5 Hz); ¹⁹F NMR (564 MHz, CDCl₃) δ: -77.70; HRMS calcd for C₁₆H₁₂ClF₃N₂O₂Na [M+Na]⁺ 379.0432, found 379.0428.

  在25 mL圆底烧瓶中加入4a (0.150 g, 0.57 mmol)和2 mL干燥的四氢呋喃后, 冷却至-40 ℃搅拌10 min, 加入LiAlH₄ (0.033 g, 0.85 mmol)反应40 min. TLC监测反应完全后, 加入4 mL碳酸氢钠的饱和溶液淬灭反应, 乙酸乙酯萃取(5 mL×3), 有机相用无水硫酸镁干燥, 减压蒸去溶剂, 得到的粗产物.将粗产物加入25 mL圆底烧瓶中, 用3 mL无水乙醇溶解, 加入苯甲酰肼(0.116 g, 0.85 mmol)反应1 h. TLC监测反应完全后, 加入4 mL碳酸氢钠的饱和溶液淬灭反应, 乙酸乙酯萃取(5 mL×3), 有机相用无水硫酸镁干燥, 真空减压蒸去溶剂, 进行柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=4:1]分离, 以82%的产率得(E)-N'-(2-苯基-2-羟基-3, 3, 3-三氟丙基)苯甲酰腙(7a), 白色固体, 产率82%. m.p. 70~71 ℃. ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 10.94 (br, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.48~7.48 (m, 1H), 7.35~7.33 (m, 5H), 5.15 (s, 1H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 165.3, 146.2, 135.0, 132.7, 132.0, 129.0, 128.8, 128.6, 127.4, 126.3, 124.1 (q, J=285.0 Hz), 76.0 (q, J=30.0 Hz); ¹⁹F NMR (564 MHz, CDCl₃) δ: -77.56; HRMS calcd for C₁₆H₁₃F₃N₂O₂Na [M+Na]⁺ 345.0821, found 345.0817.

  (E)-N'-[2-(4-甲氧基苯基)-2-羟基-3, 3, 3-三氟丙基]苯甲酰腙(7c):无色液体, 产率90%. ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 10.80 (br, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.48~4.46 (m, 3H), 7.35 (t, J=7.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.21 (s, 1H), 3.75 (s, 3H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 165.2, 160.0, 146.3, 132.6, 132.0, 128.8, 127.7, 127.4, 126.9, 124.2 (q, J=285.0 Hz), 114.0, 75.8 (q, J=31.5 Hz), 55.2; ¹⁹F NMR (564 MHz, CDCl₃) δ: -77.81; HRMS calcd for C₁₇H₁₅F₃N₂O₃Na [M+Na]⁺ 375.0927, found 375.0925.

  辅助材料(Supporting Information)  合成产物的核磁共振氢谱、碳谱、氟谱和高分辨质谱.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

  化合物7c, 7h制备方法同7a.

  3.2.2    化合物4的合成

  N-甲基-N-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-羟基-3, 3, 3-三氟丙酰胺(4c):白色固体, 产率88%. m.p. 82~83 ℃; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J=9.0 Hz, 2H), 4.99 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.92 (s, 3H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 167.3, 160.2, 127.7, 127.0, 123.1 (q, J=285.0 Hz), 113.9, 79.4 (q, J=28.5 Hz), 60.3, 55.3, 29.6; ¹⁹F NMR (564 MHz, CDCl₃) δ: -75.37; HRMS calcd for C₁₂H₁₄F₃NO₄Na [M+Na]⁺ 316.0767, found 316.0764.

  N-甲基-N-甲氧基-2-(1-萘基)-2-羟基-3, 3, 3-三氟丙酰胺(4m):白色固体, 产率80%. m.p. 109~110 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ: 8.04 (s, 1H), 7.89~7.85 (m, 3H), 7.53~7.48 (m, 3H), 5.36 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 167.2, 133.3, 132.8, 132.4, 128.4, 128.3, 127.6, 127.1, 126.7, 126.1, 123.6, 123.3 (q, J=284.0 Hz), 79.9 (q, J=28.5 Hz), 60.2, 29.7; ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃)δ: -72.77; HRMS calcd for C₁₅H₁₄F₃NO₃Na [M+Na]⁺ 336.0818, found 336.0826.

  N-甲基-N-甲氧基-2-三氟甲基-2-羟基丁酰胺(4s):淡黄色液体, 产率64%. ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 4.97 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 1.23 (s, 2H), 0.86 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 167.7, 125.7 (q, J=283.5 Hz), 79.2 (q, J=28.5 Hz), 60.9, 29.6, 24.6, 7.0; ¹⁹F NMR (564 MHz, CDCl₃) δ: -77.01; HRMS calcd for C₇H₁₂F₃NO₃Na [M+Na]⁺ 238.0661, found 238.0667.

  N-甲基-N-甲氧基-2-(4-三氟甲基苯基)-2-羟基-3, 3, 3-三氟丙酰胺(4e):白色固体, 产率88%. m.p. 110~111 ℃; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 7.69 (s, 4H), 5.19 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.92 (s, 3H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 166.4, 139.2, 131.4 (q, J=31.5 Hz), 127.1, 125.4 (q, J=3.7 Hz), 123.7 (q, J=270.0 Hz), 123.0 (q, J=285.0 Hz), 79.2 (q, J=28.5 Hz), 60.1, 33.6; ¹⁹F NMR (564 MHz, CDCl₃) δ: -62.90, -74.66; HRMS calcd for C₁₂H₁₁F₆NO₃Na [M+Na]⁺ 354.0536, found 354.0533.

  N-甲基-N-甲氧基-2-环己基-2-羟基-3, 3, 3-三氟丙酰胺(4t):淡黄色液体, 产率75%. ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 4.94 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.34~2.29 (m, 1H), 1.83~1.74 (m, 3H), 1.65~1.62 (m, 1H), 1.45~1.36 (m, 1H), 1.24~1.20 (m, 5H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 168.8, 123.8 (q, J=286.5 Hz), 81.9 (q, J=28.5 Hz), 60.8, 39.1, 34.1, 29.7, 26.3, 25.9, 25.8, 25.7; ¹⁹F NMR (564 MHz, CDCl₃)δ: -70.19; HRMS calcd for C₁₁H₁₈F₃NO₃Na [M+Na]⁺ 292.1131, found 292.1137.

  N-甲基-N-甲氧基-2-(3-噻吩基)-2-羟基-3, 3, 3-三氟丙酰胺(4p):白色固体, 产率86%. m.p. 99~100 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ: 7.36 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.03 (t, J=8.4 Hz, 1H), 5.49 (br, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.16 (s, 3H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 165.8, 138.4, 127.1, 127.0, 126.5, 122.8 (q, J=283.0 Hz), 77.7 (q, J=30.0 Hz), 60.5, 29.7; ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃)δ: -80.64; HRMS calcd for C₉H₁₀SF₃NO₃Na [M+Na]⁺292.0226, found 292.0230.

  N-甲基-N-甲氧基-2-(N, N-二甲胺基苯基)-2-羟基-3, 3, 3-三氟丙酰胺(4d):白色固体, 产率89%. m.p. 112~113 ℃; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ: 7.37 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.71 (d, J=9.0 Hz, 2H), 4.89 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.96 (s, 9H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 167.6, 150.8, 127.2, 123.4 (q, J=283.5 Hz), 121.9, 111.8, 79.6 (q, J=27.0 Hz), 60.4, 40.2, 39.9; ¹⁹F NMR (564 MHz, CDCl₃) δ: -75.52; HRMS calcd for C₁₃H₁₈F₃N₂O₃ [M+H]⁺ 307.1264, found 307.1260.

  N-甲基-N-甲氧基-2-(4-甲苯基)-2-羟基-3, 3, 3-三氟丙酰胺(4b):白色固体, 产率85%. m.p. 103~104 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.43 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.96 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.89 (s. 3H), 2.37 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 167.2, 139.1, 131.9, 129.0, 126.2, 123.1 (q, J=280.0 Hz), 79.5 (q, J=28.0 Hz), 60.1, 33.5, 29.6, 21.0; ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃)δ: -75.49; HRMS calcd for C₁₂H₁₅F₃NO₃ [M+H]⁺ 278.0999, found 278.1006.

  N-甲基-N-甲氧基-2-(3, 5-二叔丁基苯基)-2-羟基-3, 3, 3-三氟丙酰胺(4k):白色固体, 产率84%. m.p. 130~131 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ: 7.42 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.31 (s, 18H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 167.1, 151.5, 134.3, 123.0 (q, J=283.0 Hz), 122.7, 120.7, 80.9 (q, J=28.0 Hz), 59.6, 34.8, 33.3, 31.2, 29.7; ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃)δ: -75.14; HRMS calcd for C₁₉H₂₈F₃NO₃Na [M+Na]⁺ 398.1913, found 398.1920.

  在25 mL的圆底烧瓶中加入α-羰基Weinreb酰胺1a (0.0483 g, 0.25 mmol)和1 mL THF后, 冰浴下搅拌致瓶内温度到达0 ℃后, 加入三氟甲基三甲基硅烷(0.0711 g, 0.5 mmol)搅拌5 min后加入TBAF (0.008 g, 0.025 mmol).继续在冰水浴下反应, TLC检测α-羰基Weinreb酰胺反应完全后, 向反应混合物中加入水(2 mL)和THF (2 mL)的混合溶液, 再加入TBAF (0.079 g, 0.25 mmol).在50 ℃条件下加热2 h后, 用乙酸乙酯萃取(3 mL×3), 收集有机相, 用无水硫酸镁干燥, 减压蒸去溶剂, 进行柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯):V(二氯甲烷)=10:1:1]分离得N-甲基-N-甲氧基-2-苯基-2-羟基-3, 3, 3-三氟丙酰胺(4a), 白色固体, 产率88%. m.p. 88~89 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.56 (d, J=5.8 Hz, 2H), 7.45~7.40 (m, 3H), 5.02 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.84 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 167.1, 135.1, 129.2, 128.5, 126.4, 123.2, (q, J=283.0 Hz), 79.6 (q, J=28.0 Hz), 60.0, 33.5; ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: -75.39; HRMS calcd for C₁₁H₁₃F₃NO₃ [M+H]⁺ 264.0842, found 264.0846.

  化合物4b~4t制备方法同4a.

  N-甲基-N-甲氧基-2-(2-萘基)-2-羟基-3, 3, 3-三氟丙酰胺(4n):白色固体, 产率85%. m.p. 114~115 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ: 8.08 (s, 1H), 7.91~7.89 (m, 3H), 7.62 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.55~7.53 (m, 2H), 5.15 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.75 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 167.1, 133.3, 132.7, 132.4, 128.4, 128.3, 127.6, 127.1, 126.7, 126.0, 123.6, 123.3 (q, J=283.0 Hz), 79.8 (q, J=28.0 Hz), 60.2, 33.6; ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: -75.03; HRMS calcd for C₁₅H₁₄F₃NO₃Na [M+Na]⁺336.0818, found 336.0824.

  N-甲基-N-甲氧基-2-(4-氯苯基)-2-羟基-3, 3, 3-三氟丙酰胺(4h):白色固体, 产率93%. m.p. 90~91 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.09 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.95 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 166.9, 135.6, 134.0, 129.0, 128.2, 123.2 (q, J=284.0 Hz), 79.5 (q, J=28.0 Hz), 60.5, 33.9; ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃)δ: -75.33; HRMS calcd for C₁₁H₁₁ClF₃NO₃Na [M+Na]⁺ 320.0272, found 320.0279.

  N-甲基-N-甲氧基-2-三氟甲基-2-羟基己酰胺(4r):淡黄色液体, 产率70%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ: 5.01 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.27~2.20 (m, 1H), 1.86~1.80 (m, 1H), 1.52~1.42 (m, 1H), 1.34 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.09~1.00 (m, 1H), 0.90 (t, J=7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 167.9, 123.8 (q, J=283.5 Hz), 78.6 (q, J=28.5 Hz), 60.9, 34.0, 31.1, 24.8, 22.5, 13.7; ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃)δ: -77.20; HRMS calcd for C₉H₁₇F₃NO₃ [M+H]⁺ 244.1155, found 244.1158.

  N-甲基-N-甲氧基-2-(3-溴苯基)-2-羟基-3, 3, 3-三氟丙酰胺(4i):白色固体, 产率86%. m.p. 120~121 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ: 7.73 (s, H), 7.56~7.49 (m, 2H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.94 (s, 3H); ¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃) δ: 166.5, 137.4, 132.3, 130.0, 129.6, 128.5, 125.3, 122.9 (q, J=276.0 Hz), 79.0 (q, J=28.5 Hz), 60.3, 33.8; ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃)δ: -75.11; HRMS calcd for C₁₁H₁₁BrF₃NO₃Na [M+Na]⁺ 363.9767, found 363.9776.

  3.2.3    化合物5a的合成

  在25 mL的圆底烧瓶中加入Mg (0.018 g, 0.75 mmol), 通入氩气, 加入2 mL THF, 逐滴加入碘甲烷(0.086 g, 0.6 mmol).搅拌0.5 h后加入3a (0.1 g, 0.3 mmol). TLC检测3a完全反应后, 加入10%盐酸5 mL淬灭反应.用乙酸乙酯萃取(5 mL×3), 收集有机相, 用无水硫酸镁干燥, 减压蒸去溶剂, 进行柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯):V(二氯甲烷)=18:1:1]分离得3-苯基-3-三甲基硅氧基-4, 4, 4-三氟-2-丁酮(5a), 淡黄色液体, 产率78%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.50 (s, 2H), 7.37~7.36 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 0.06 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 168.3, 135.7, 129.2, 128.4, 127.1, 123.6 (q, J=286.5 Hz), 81.6 (q, J=28.5 Hz), 26.3, 1.23; ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ: -75.65; HRMS calcd for C₁₃H₁₇F₃O₂SiNa [M+Na]⁺ 290.0950, found 290.0825.

  3.2.1    化合物1的合成

  化合物1根据文献[27]合成.取50 mL的圆底烧瓶, 加入草酰氯(0.253 g, 2 mmol)溶于5 mL二氯甲烷中, 加入N-甲基-N-甲氧基羟胺盐酸盐(0.488 g, 5 mmol), 冰浴搅拌10 min, 逐渐滴入三乙胺(0.607 g, 6 mmol), 搅拌10 min后, 自然升温到室温. TLC检测反应完成后, 用质量分数为10%的盐酸(5 mL)淬灭反应, 反应混合液用二氯甲烷萃取(10 mL×3).收集有机相, 有机相用无水硫酸镁干燥, 减压蒸去溶剂, 剩余物柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=4:1]分离得双Weinreb酰胺.

  称取Mg (0.12 g, 5 mmol)加入50 mL的圆底烧瓶中, 氩气置换反应瓶中空气后, 加入2 mL THF, 然后逐滴加入几滴溴苯.加热引发反应后, 停止加热, 缓慢加入溴苯(0.78 g, 5 mmol).反应2 h后, 加入双Weinreb酰胺. TLC检测反应结束后, 用质量分数为10%的盐酸(5 mL)淬灭反应.反应混合液用乙酸乙酯萃取(5 mL×3), 收集有机相, 用无水硫酸镁干燥, 减压蒸去溶剂, 剩余物进行柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯):V(二氯甲烷)=8:1:1]分离得产物1a.其它α-羰基Weinreb酰胺也是按照此方法来合成.

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  图式1  α-羰基Weinreb酰胺的选择性三氟甲基化反应研究

  Scheme 1  Selective trifluoromethylation

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  图式2  α-三氟甲基Weinreb酰胺与金属有机试剂的反应

  Scheme 2  Reaction of α-trifluoromethyl Weinreb amide and organometallic reagents

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  表 1  反应条件筛选和优化^a

  Table 1.  Optimization of the reaction conditions

  Entry	n(1a):n(2)	Additive	Solvent	Temp./℃	Time/h	Isolated yield/%
  1	1:2	(n-Bu)4NF•3H2O	THF	0	0.5	88
  2	1:2	NEt3•3HF	THF	0	12	Trace
  3	1:2	CsF	THF	0	0.1	80
  4	1:2	KF	THF	0	12	0b
  5	1:2	NEt3	THF	0	12	0c
  6	1:2	(i-Pr)2NH	THF	0	12	0c
  7	1:2	(CH3)2CHNH2	THF	0	12	0c
  8	1:2	PPh3	THF	0	12	0c
  9	1:2	-	THF	0	12	0c
  10	1:2	(n-Bu)4NF•3H2O	n-Hexane	0	5	85
  11	1:2	(n-Bu)4NF•3H2O	CH2Cl2	0	3	78
  12	1:2	(n-Bu)4NF•3H2O	Et2O	0	1	80
  13	1:2	(n-Bu)4NF•3H2O	1, 4-Dioxane	0	2	76
  14	1:2	(n-Bu)4NF•3H2O	CH3COCH3	0	1	80
  15	1:2	(n-Bu)4NF•3H2O	CH3CN	0	1	84
  16	1:2	(n-Bu)4NF•3H2O	DMF	0	5	78
  17	1:2	(n-Bu)4NF•3H2O	THF	r.t.	0.5	0b
  18	1:2	(n-Bu)4NF•3H2O	THF	-20	48	89
  19	1:2	(n-Bu)4NF•3H2O	THF	-40	100	89
  20	1:1	(n-Bu)4NF•3H2O	THF	0	48	43
  21	1:1.5	(n-Bu)4NF•3H2O	THF	0	18	60
  22	1:3	(n-Bu)4NF•3H2O	THF	0	0.25	86
  a反应条件: 1a (0.25 mmol), 2 (0.25~0.75 mmol), 添加剂(0.025 mmol), TLC检测至1a反应完全后, 加入水(2 mL)和THF (2 mL)的混合溶液, 再加入TBAF (0.25 mmol)在50 ℃条件下加热2 h; b反应体系复杂, 无法分离得到主产物; c回收得到反应原料.

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  表 2  α-羰基Weinreb酰胺的选择性三氟甲基化反应^a

  Table 2.  Selective trifluoromethylation of α-oxo-Weinreb amides

  Entry	R	Product	Time/h	Isolated yield/%
  1	C6H5	4a	0.5	88
  2	4-CH3C6H4	4b	0.5	85
  3	4-CH3OC6H4	4c	2	88
  4	4-(CH3)2NC6H4	4d	2	89
  5	4-CF3C6H4	4e	2	92
  6	4-NO2C6H4	4f	5	0
  7	4-CNC6H4	4g	48	0
  8	4-ClC6H4	4h	0.5	93
  9	3-BrC6H4	4i	0.5	86
  10	2-IC6H4	4j	48	0
  11	3, 5-(tert-C4H9)2C6H3	4k	2	84
  12	2, 4, 6-(CH3)3C6H2	4l	48	0
  13	1-Naphthalenyl	4m	1	80
  14	2-Naphthalenyl	4n	1	85
  15	9-Anthracenyl	4o	48	0
  16	3-Thienyl	4p	1	86
  17	Benzyl	4q	1	0
  18	n-Butyl	4r	2	70
  19	Ethyl	4s	2	64
  20	Cyclohexyl	4t	1.5	75
  a反应条件: 1 (0.25 mmol), 2 (0.5 mmol)和TBAF (0.025 mmol)在冰水浴下 反应, TLC检测至1反应完全后, 加入水(2 mL)和THF (2 mL)的混合溶液, 再加入TBAF (0.25 mmol)在50 ℃条件下加热2 h.

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